Farmaci psicoattivi in gravidanza e in allattamento

Allattamento materno e farmaci: un binomio
possibile
La consulenza per esposizione
ai farmaci in allattamento:
interruzione o
prosecuzione del
Allattamento
e farmaci:
trattamento?
farmacocinetica
Jorgos Eleftheriou
Centro Antiveleni di Bergamo
Servizio di Informazione sull’uso di farmaci in gravidanza e allattamento
PRINCIPIO CARDINE IN TOSSICOLOGIA
«Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit.
Dosis sola facit, ut venenum non fit»
DOSE
quantità di sostanza esogena assorbita nell’organismo in uno determinato
periodo di tempo
farmaci e allattamento
Fonti di informazione
Manuali:
Banche dati:
• Briggs G et al Drugs in Pregnancy and Lactation
• Schaefer C et al Drugs during pregnancy and lactation
• Micromedex
Siti web istituzionali; bollettini indipendenti...
• Lactmed (http://toxnet.nlm.nih.gov/)
• Motherisk (www.motherisk.org)
• American Academy of Pediatrics (www.aap.org)
• OTIS www.otispregnancy.org/
• www.farmacovigilanza.org
Articoli scientifici …
… e altro ancora
farmaci e allattamento
Fonti di informazione
L’ 80% dei foglietti informativi, utili per i dati
di farmacocinetica, riporta
la controindicazione all’uso
in gravidanza e allattamento,
anche quando la sicurezza di impiego del
farmaco è documentata
Famigliari e amici che spesso dicono di non
usare farmaci
Doctor Google
TIS
Centri di Informazione teratologica
(Teratology Information Services - TIS)
Delibera Direzione Generale HPG23 del 10/09/2015
Nell’anno 2014 sono state erogate
25.961 consulenze
Allattamento 68%
Farmaci 97%
ISS
Allattamento 42%
CAV
anno 2012
Milano
Gravidanza 32%
Lega
del
Latte
Altro 3%
Altro 3%
Gravidanza 58%
Centro Antiveleni Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo
anno 2012
Farmaci 97%
farmaci e allattamento
Età, Giorni Post-partum, Malattie...
Caratteristiche fisico-chimiche,escrezione nel
latte
Dose, Frequenza, Durata
Età, n. poppate, malattie
Condizionano la quantità di farmaco
escreta nel latte
 concentrazione nel plasma materno
 peso molecolare
 solubilità lipidica
 legame proteine plasmatiche della madre
 biodisponibilità orale
 madre
 neonato
 emivita plasmatica
 madre
 neonato
condizionano la quantità di farmaco escreta nel latte
 emivita plasmatica

madre

neonato
 Intervallo di tempo necessario affinchè la concentrazione del farmaco nel plasma si
riduca del 50%. Si assume che il tempo necessario perché il farmaco sia
completamente eliminato dall’organismo corrisponda a 5 volte l’emivita
 Pongono problemi farmaci a lunga emivita o con metabiliti attivi
es:
diazepam
t 1/2 = 20 - 80 ore
desmetildiazepam t 1/2 = 40 - 100 ore
 Emivita del farmaco nel lattante può essere diversa da quella dell’adulto, con rischio
di accumulo nel plasma del lattante
es: oxazepam
adulto
t 1/2 = 12 ore
neonato t 1/2 = 22 ore
Quasi tutti i farmaci vengono escreti nel latte materno,
ma questo non significa che esistano dei rischi per il lattante
e che sia necessario controindicare o sospendere l’allattamento
La quantità di farmaco escreta nel latte
viene condizionata da:
 concentrazione nel plasma materno
 peso molecolare
 solubilità lipidica
 legame proteine plasmatiche della madre
 biodisponibilità orale
 madre
 neonato
 emivita plasmatica
 madre
 neonato
Un farmaco è di scelta in
allattamento
quando presenta:
 bassa concentrazione plasmatica
 alto legame proteico
 forma non ionizzata
 scarsa liposolubilità
 PM > 500 dalton
Indicatori dell’escrezione dei farmaci nel latte materno
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
Stima della dose (pro Kg) che il lattante assume attraverso il latte;
si ottiene moltiplicando la concentrazione misurata nel latte materno
per il volume di latte assunto dal lattante in 24 ore (stimato 0,15 L/Kg di peso)
conc nel latte (mg/ml) X 0,15 L/kg X 60 kg
% dose materna = ------------------------------------------------ X 100
dose materna giornaliera (mg)
Indicatori dell’escrezione dei farmaci nel latte materno
Rapporto latte / plasma
Rapporto tra le concentrazioni del farmaco misurate nel latte materno e nel
plasma
< 1  tende a passare nel latte in basse quantità
> 1  tende ad accumularsi nel latte
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
si stima che una dose relativa assunta dal lattante
< 10%
< 1%
compatibile con allattamento
escrezione trascurabile
per alcuni farmaci sono possibili comunque effetti indesiderati anche con dose relativa compatibile
… qualche esempio
PREDNISONE
Maria B., 32 anni, affetta da sclerosi multipla riacutizzata 2
mesi dopo il parto, trattata con prednisone 1g, chiede cosa
fare con l’allattamento?
Prednisone
CASRN 53-03-2
Drug Levels and Effects:
Limited information indicates that maternal doses of prednisone up to 20 mg produce low levels in milk and
would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. With high maternal doses, the use of
prednisolone instead of prednisone and avoiding breastfeeding for 3 to 4 hours after a dose should decrease
the dose received by the infant.
Maternal Levels. After oral prednisone, peak milk levels of total prednisone plus prednisolone were 28.3
mcg/L after a 10 mg oral dose in one woman;[1] 102 mcg/L after a 20 mg dose in a second;[2] and 627 mcg/L
after a 120 mg dose in another....[1][2][3]
In six lactating women, prednisone doses of 10-80 mg/day resulted in milk concentrations ranging from 5%25% of maternal serum levels….
… qualche esempio
PREDNISONE
 ..627 mcg/L after a 120 mg dose....
 5225 ng/ml after a 1000 mg dose

 milk concentration from 5%-25% of maternal serum levels….
 milk concentration 1306 ng/ml

 1306 ng/ml x 150 ml/kg x 6kg = 1175625 ng = 1.1 mg

 dose terapeutica orale per esacerbazioni di asma nei bambini:
2 mg/Kg per 5 giorni (Greenberg et al., 2008)

 4.7% (% dose materna)
compatibile
Latte/plasma materno
% dose materna ingerita
Diazepam
0,1 - 7,7
3,2 - 12
Lorazepam
0,1 - 0,3
0,4 - 5,3
Flunitrazepam
0,7
0,2
Prazepam
0,1
1,5
< 0,1
0,3
Benzodiazepine
Lormetazepam
Antidepressivi
Sertalina
0,1 - 5,2
< 0,1 - 3,6
Paroxetina
0,1 - 5,5
Fluoxetina
Citalopram
0,1 - 3,3
0,1 - 6,1
0,9 - 9,4
0,8 - 16,3
1 - 10,9
Venlafaxina
1,6 - 5,2
3,5 - 9,2
Neurolettici
Aloperidolo
0,6 - 8,1
0,2 - 9,6
Clozapina
2,8 - 4,3
1 - 1,1
Perfenazina
Zuclopentixolo
0,7 - 1,1
0,1 - 0,7
0,1 - 0,2
< 0,1 - 0,5
Olanzapina
0,2 - 0,8
0,3 - 1,6
(A. Clavenna - Istituto Mario Negri - Milano)
aciclovir
Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4 volte/die, si è osservata la presenza di
Aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli
esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l’uso di ZOVIRAX
durante l’allattamento.
Talavir ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
Allattamento: il principale metabolita del valaciclovir è l'aciclovir, il quale viene escreto nel latte materno. L'aciclovir è
stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da 0,6 a 4,1 volte le sue corrispondenti
concentrazioni plasmatiche. A seguito di somministrazione di 200 mg di aciclovir 5 volte al giorno, la media delle
concentrazioni plasmatiche al picco (Css max) allo stato stazionario è stata valutata in 3,1 M (0,7 g/ml). Questi livelli
esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/Kg/die. L'emivita di aciclovir nel latte materno
è di circa 2,8 ore, simile a quella del plasma. Si deve quindi usare cautela se TALAVIR deve essere somministrato
a donne che allattano al seno, anche se l'aciclovir viene utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex
neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via endovenosa
(A. Clavenna - Istituto Mario negri - Milano)
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
ad esempio ...
Aciclovir
Dose assoluta assunta dal lattante
concentrazione misurata nel latte materno per il volume di latte assunto
1,45 mg/L X 0,15 L/kg =
0,22 mg/kg
% dose materna assunta dal lattante
conc nel latte (mg/kg) X 0,15 L/kg X 60
% dose materna = -----------------------------------------------dose materna giornaliera (mg)
0,22 mg/kg X 60
% dose materna = ---------------------1000 mg
X 100 = 1,3%
X 100
Non è vero che …
… se va bene in gravidanza,
va bene anche in allattamento
ad esempio …
diazepam
compatibile con la gravidanza
controindicato in allattamento per:
lungo t ½
t ½ maggiore nel neonato
accumulo, sedazione
(astinenza al divezzamento)
in allattamento preferire
 lorazepam
 oxazepam
 midazolam
breve t ½
Non è vero che …
… se va bene in gravidanza,
va bene anche in allattamento
ad esempio …
FANS
Tutti controindicati in gravidanza - terzo trimestre
sono compatibili in allattamento
ibuprofene
flurbiprofene
ketorolac
escrezione trascurabile
diclofenac
breve emivita
Rischi per il lattante
SI
Lithium
hypotonia, respiratory distress syndrome,
cyanosis, lethargy (Kozam C, 2005)
Lamotrigine
somnolence (Nordmo et al., 2009)
Carbamazepine
cholestatic hepatitis (Frey et al.,2002)
NO
Lithium
…serum Li in nursing infants are low
and weel tolerated (Viguera et al., 2007)
Lamotrigine
…64 infants with no adverse reactions
(Ohman et al., 1999; Newport et al., 2009)
Carbamazepine
…treatment with carbamazepine is
considered compatible (Hägg & Spigset, 2000)
Rischi per il lattante
SI
Phenobarbital
letargia (Pote et al., 2004)
NO
Phenobarbital
…if phenobarbital is required by the mother,
it is not necessarily a reason to discontinue
breastfeeding (LactMed)
Methadone
Methadone
transiet prolungation of the QTc in the first
..the benefits of breastfeeding largely outweigh
2d of life (Parikh et al., 2009)
any theoretical minimal risks (Glatstein, 2008)
Codeine
Codeine
morte neonatale (Koren et al., 2006)
..short-term maternal use is usually safe
… i genotipi CYP2D6 e UGT2B7 accelerano
la conversione in metabolita attivo e quindi
determinano tossicità (Madadi et al., 2009)
(Hedrickson & McKeown, 2011)
•…is
it reasonable to accept that a single tragic
but very rare event should change practice? (Halder
et al., 2015)
Rischi per il lattante
Pharmacogenetics of morphine
poisoning in a breastfed neonate.
Koren et al., Lancet 2006; 368: 704.
Codeine and breastfeeding.
Bateman et al., Lancet 2008; 372: 625.
Did the drug cause death?
Codeine and breastfeeding
Ferner RE., Lancet 2008; 372: 606-608
Is maternal opioid use hazardous
to breast-fed infants?
Hendrickson et al., Clinical Toxicology 2012; 50: 1-14
Codeine and breast-feeding
mothers
Halder et al., International Journal of Obstetric
Anesthesia, 2015; 24:5-7
DIHYDROCODEINE AND BREAST FEEDING: A CASE REPORT
Eleftheriou G1, Butera R1, Davanzo F2, Farina ML1
1Poison
Control Center and Teratology Information Service of Bergamo,
Hospital Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italy.
2Poison Control Center of Milan, Niguarda Cà Granda Hospital, Milan, Italy.
Codeina e paracodina
.. if the baby shows signs of increased
sleepiness (more than usual), difficulty
breastfeeding, breathing difficulties, or
limpness, a physician should be
contacted immediately.
Eleftheriou G, Butera R, Davanzo F, Farina ML.
Dihydrocodeine and breast feeding: A case report. Birth
Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014;100:540. Abstract.
DOI: doi:10.1002/bdra.23258
Farmaci e allattamento
TAKE MESSAGE
è probabile che un certo numero di madri
possa avere necessità di una terapia farmacologica
durante il periodo dell’allattamento

è pertanto di grande importanza conoscere
i benefici
dell’allattamento al seno
i possibili effetti dei farmaci
sul lattante
farmaci e allattamento
TAKE MESSAGE
Scarsità di informazioni attendibili
scelta tra curarsi o allattare
sospensione o interruzione precoce
dell’allattamento
Quasi tutti i farmaci
vengono escreti nel latte materno,
ma questo non comporta necessariamente
un rischio per il lattante
i benefici
dell’allattamento al seno
i possibili effetti dei farmaci
sul lattante
Benefici dell’allattamento al seno
TAKE MESSAGE
Keywords
… provided they have
accurate information,
and the support of their family and
the health care system.
farmaci e allattamento