Dott. Saverio Muscoli

Placca vascolare infiammatoria:
gli strumenti terapeutici disponibili
bastano a disinnescarla
Dott. Saverio Muscoli
Cattedra di Cardiologia
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
Direttore Prof. Francesco Romeo
The IVUS technique
Lipid Core
Necrotic Core
Multiple High Resolution Displays
Mechanical stent deformation: 3D OCT
reconstruction
Unresolved paradoxes in the management of CAD
Limitations of FFR

FFR derived from pressure in aorta and just distal to the stenosis
reflects the combined effects of both the stenosis and diffuse
disease proximal to the stenosis

Pressure just proximal and distal to the stenosis is not affected by
diffuse disease
Aterosclerosi:
una patologia Infiammatoria
Chi
causa l’infiammazione?
In risposta a cosa si verifica l’infiammazione?
“… le lesioni aterosclerotiche rappresentano una
serie di specifiche risposte cellulari e molecolari le
quali
possono
essere in
descritte,
come una
What
is the “injury”
“response-to-injury”?
patologia infiammatoria”
INTER-HEART: Risk of Acute MI Associated With Risk Factors
in the Overall Population
Risk factor
Odds ratio adjusted for
age, sex, and smoking
(99% CI)
Odds ratio adjusted for all
(99% CI)
ApoB/ApoA-1 (fifth
quintile compared with
first)
3.87 (3.39-4.42)
3.25 (2.81-3.76)
Current smoking
2.95 (2.72-3.20)
2.87 (2.58-3.19)
Diabetes
3.08 (2.77-3.42)
2.37 (2.07-2.71)
Hypertension
2.48 (2.30-2.68)
1.91 (1.74-2.10)
Abdominal obesity
2.22 (2.03-2.42)
1.62 (1.45-1.80)
Psychosocial
2.51 (2.15-2.93)
2.67 (2.21-3.22)
Vegetable and fruits daily
0.70 (0.64-0.77)
0.70 (0.62-0.79)
Exercise
0.72 (0.65-0.79)
0.86 (0.76-0.97)
Alcohol intake
0.79 (0.73-0.86)
0.91 (0.82-1.02)
All combined
129.2 (90.2-185.0)
129.2 (90.2-185.0)
Yusuf S. European Society of Cardiology Congress 2004; August 28-September 1, 2004
 Ox-LDL sono delle
presenti
durante tutte
le fasi dell’aterosclerosi
↑l’espressione
molecole
di adesione.
↑la
macrofagica.
 proliferazione
Ox-LDL inibiscono
l’espressione di cNOS (constitutive endothelial
↑la formazione
collagene
dai fibroblasti.
enzyme nitric di
oxide
synthetase).
↑la
e laater.
migrazione
delle smc. delle ox-LDL
 proliferazione
Le LDL delle placche
hanno le caratteristiche
↑l’attivazione piatrinica.
 Gli Antiossidanti riducono l’aterosclerosi nel modelli animali
↑MMPs con alterazione del cappuccio fibroso.
LOX-1 è una glicoproteina di membrana appartenente alla
famiglia delle lectine di tipo C; individuato inizialmente nelle
cellule endoteliali dei vasi aortici bovini con la funzione di
legare, internalizzare e degradare le ox LDL. In un secondo
tempo, è stato identificato anche nei macrofagi, nelle cellule
muscolari lisce, nelle piastrine nei fibroblasti
Upregulation of LOX-1 by Ox-LDL
Upregulation of AT1R by Ox-LDL
Li and Mehta, Circulation, 2000
Mehta and Li; BBRC 1998
Upregulation of LOX-1 by Ang II
Upregulation of AT1R by Ox-LDL Role of NF-kB
*
Li and Mehta, Circ Res, 1999.
Li and Mehta, Circulation, 2000
(*CAPE: caffeic acid phenethyl ester)
Ox-LDL and Expression of
Adhesion Molecules
Circulation Research, 2007
L0X-1
(Oxidized Low density Lipoprotein Receptor-1)
LOX-1 not only internalizes modified lipid, but also has been shown to cause:
 Endothelial disfunction
 Expression of adesion molecules
 Interaction with AGE
 Cross-talk with AT1R
 Apoptosis
 Restenosis
ROS are important mediator of inflammation
Inflammatory stimuli
NO
Receptor
Inactivation
O2
-
Lipid Peroxidation
Cytoplasm
Adhesion
Molecules
ONOO-
Neurotransmitter and
Hormon Inactivation
Enzyme
Inactivation
Redox sensitive transcription factors
Cytotoxicity
Protein nitration
Cytokine Genes
DNA Damage
Can Inflammation in itself initiate the
atherosclerotic process?
Per anni nei laboratori si è provato a riprodurre
l’aterosclerosi nel modello animale in seguito a stimoli
come la sepsi, mechanical injury, la cauterizzazione o
danno endoteliale.
In assenza di ipercolesterolemia, questi tentativi hanno
fallito nel riprodurre l’aterosclerosi umana
Daniel Steinberg; Nature Medicine 2002
L’
di monociti,
macrofagi
Leincubazione
ox LDL sono
assorbite
molto
erapidamente
smc con LDL, anche
a concentrazioni
e
avidamente
dai
molto
altetramite
non aumenta
in maniera
macrofagi
gli SR, causando
un
sostanziale
il loro
contenuto e la
di
massivo accumulo
di colesterolo
colesterolo.
formazione delle foam cells.
Queste cellule si proteggono contro i
sovraccarichi
con un downregulating
Uno dei più importanti
cambiamenti
dell’
LDLR dai monociti ai macrofagi è
fenotipici
un aumento dell’ espressione dei
LDL
esserechemodificata
per
recettorideve
scavenger,
rappresentano
indurre
cellule
la capacitàla deiformazione
macrofagi di dicaptare
le
schiumose
forme modificate di LDL.
Daniel Steinberg; Nature Medicine; 2002
Le interazioni dei monociti con l’endotelio attivato sono
eventi cruciali nella formazione dell’aterosclerosi
nell’intima.
Bobryshev; Micron 2006
“Leukocyte Activation”
“Attachment, rolling and migration” dei leucociti attraverso
l’endotelio verso l’intima
Bobryshev; Micron 2006
“Macrophage Activation”
Nelle fasi precoci
dell’aterosclerosi, i
monociti migrano nello
strato subendoteliale
dell'intima dove si
differenziano in macrofagi
o in cellule dendritiche
Bobryshev; Micron 2006
DCs are highly potent professional antigenpresenting cells responsible for:
CAPTURING- PROCESSING- PRESENTING
antigen to T cells and thus, priming primary and
secondary immune responses
{
Myeloid DCs
Langerhans cells of the skin CD1c
CD11c
Interstitial DCs
CD33
Stroma of the peripheral tissues
Primary role in T cell activation
Plasmacytoid
DCs
{
TLR7
TLR8
TLR9
Activated by viral RNA, DNA and nucleotides
from necrotic cells, which present abundantly in
plague, with the effect of producing large amounts
of type 1 interferon (IFN)
pDCs are involved in T cell tolerance of autoantigens by silencing T cells
Dendritic Cell
Metamorphosis
Precursors
Immature
Mature
DCs can be metaphorically described as “wanderers” which,
during their life, change anatomical and tissue localizations,
interacting during their migration with various other cell
types.
Laboratory Investigation (2010)
Dalle prime fasi dell’ aterosclerosi, l'intima rappresenta una sede di accumulo di oxLDL e
DCs.
L’attività delle DCs è influenzata dalla presenza delle oxLDL.
DCs sono in grado di assorbire le LDL in vitro.
Gli AGEs (Advanced glycosylation end) promuovono l’aterosclerosi stimolando la
maturazione delle DCs in vitro.
L’ interazione T cells/ DCs produce una serie di citochine che determinano la
polarizzazione delle T naive in Th1, Th2, Treg (T regulatory cells ) o in Th17.
In contrasto con i macrofagi, la maggioranza delle DCs nelle lesioni aterosclerotiche
non si trasformano in foam cells.
Combination of ABC immunoperoxidase reaction (brown reaction product) and Fast Red substrate kit (rose
reaction product) to detect different types of DC in atherosclerotic plaque
Le cellule T sono linfociti specializzati che
possono mediare risposte immunitarie
antigene-specifiche
Esistono diversi sottotipi di T cells nella placca, ognuno con una funzione
diversa che influenza il destino di una lesione : Lo sviluppo di un fenotipo di
placca instabile rispetto ad uno stabile
Attivazione delle T cells: le risposte…
Hansson GK et al,
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis.2006
Emerging Role of IL-17 in Atherosclerosis
CONCLUSIONS:
Low serum levels of IL-17 are associated with a higher risk of major cardiovascular
events in Caucasian patients with acute MI
Eur Heart J. 2013 Feb
La formazione della placca è stata in passato concepita come
dipendente dall’ipercolesterolemia da sola o in segutio ad un
“response to injury”.
Successivamente si è ipotizzato che la cascata infiammatoria fosse
alla base di tutto.
Una visione più realistica pensa all’aterosclerosi nè come una
patologia prettamente infiammatoria nè legata solamente ad un
disordine lipidico: ma ad ENTRAMBI
Daniel Steinberg; Nature Medicine 2002
L’aterosclerosi è una patologia che coinvolge sia l’ipercolesterolemia che
l’infiammazione.
Probabilmente l’inizio di tutto è un elevato livello di LDL.
 Le più recenti ipotesi affermano che ox LDL sia l’ “injury” che provoca la
disfunzione endoteliale, l’aumento delle molecole d’adesione ed il “reclutamento”
dei macrofagi.
A ciò segue un ampio spettro di risposte infiammatorie ed immunitarie molto
complesse influenzate a diversi livelli ed in diversi momenti dalla Ox-LDL.
Numerosi fattori fisiologici probabilmente
favoriscono la rottura di una placca vulnerabile :
Epigenetic
«Nano-Cardiology»
Cardiac Stem Cells