• ATEROSCLEROSI

• ATEROSCLEROSI
Athere
pappa
Sclerosis indurimento
•
Morfologicamente o in termini dei processi biologici coinvolti nella genesi e progressione
L’aterosclerosi
• colpisce soprattutto le grosse arterie elastiche
muscolari (aorta, carotidi, coronarie e cerebrali)
• assente nei capillari nelle vene e nei vasi linfatici
e
Patogenesi
Ipotesi della reazione al danno
• Considera l’aterosclerosi come una
risposta infiammatoria cronica della parete
arteriosa scatenata da un danno a carico
dell’endotelio.
• La progressione della lesione è sostenuta
dalle continue interazioni tra lipoproteine
modificate, macrofagi, linfociti T e i normali
costituenti cellulari della parete arteriosa.
ATEROSCLEROSI
• Ispessimento dell’intima dovuto ad accumulo di
materiale amorfo costituito da lipidi di derivazione
plasmatica; le strie lipidiche sono le prime evidenze della
lesione.
• I costituenti di una placca aterosclerotica sono:
– Elementi cellulari cellule muscolari lisce, macrofagi e altri
leucociti,
– Matrice extracellulare: collagene, fibre elastiche, proteoglicani
– Depositi intra- (cellule schiumose) ed extra-cellulari di lipi
ATEROSCLEROSI
• EVOLUZIONE:
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Danno epiteliale cronico
Accumulo di lipoproteine, LDL
Modificazione delle lipoproteine
Migrazione di macrofagi e linfociti T
Migrazione di cellule muscolari lisce nell’intima
Formazione della placca fibrolipidica
Demolizione della placca
Danno al cappuccio di rivestimento
Formazione del trombo
Figure 11-1 The vascular wall. A, Graphic representation of the cross section of a small muscular artery (e.g., renal or coronary artery). B, Photomicrograph of histologic
section containing a portion of an artery (A) and adjacent vein (V). Elastic membranes are stained black (internal elastic membrane of artery highlighted by arrow).
Because it is exposed to higher pressures, the artery has a thicker wall that maintains an open, round lumen, even when blood is absent. Moreover, the elastin of the
artery is more organized than in the corresponding vein. In contrast, the vein has a larger, but collapsed, lumen, and the elastin in its wall is diffusely distributed. (B,
Courtesy of Mark Flomenbaum, M.D., Ph.D., Office of the Chief Medical Examiner, New York City.)
Downloaded from: StudentConsult (on 21 April 2010 03:13 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 11-1 The vascular wall.
A, Graphic representation of the cross section of a small muscular artery (e.g., renal or coronary artery). B, Photomicrograph
of histologic section containing a portion of an artery (A) and adjacent vein (V). Elastic membranes are stained black
(internal elastic membrane of artery highlighted by arrow). Because it is exposed to higher pressures, the artery has a
thicker wall that maintains an open, round lumen, even when blood is absent. Moreover, the elastin of the artery is more
organized than in the corresponding vein. In contrast, the vein has a larger, but collapsed, lumen, and the elastin in its wall
is diffusely distributed. (B, Courtesy of Mark Flomenbaum, M.D., Ph.D., Office of the Chief Medical Examiner, New York
City.)
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Endothelial cell response to environmental stimuli:
causes (activators) and consequences (induced genes).
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Schematic diagram of the mechanism of intimal thickening, emphasizing smooth muscle
cell migration to, and proliferation and extracellular matrix elaboration in, the intima.
(Modified and redrawn from Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical
Correlations and Basic Principles. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1989, p. 254.)
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Schematic summary of the natural history, morphologic features, main pathogenetic events, and
clinical complications of atherosclerosis in the coronary arteries.
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© 2005 Elsevier
Accumulo eccessivo di lipoporoteine a bassa densità (LDL)
Migrazione dei monociti e linfociti
Placche lipidiche
Placca calcificata
Ulcerazione dell’endotelio espone collagene
con formazione di un trombo di fibrinafibrina-piastrine il trombo
trombo
Estimated 10-year risk of coronary artery disease according to various combinations of risk factor levels,
expressed as the probability of an event in 10 years.
HDL-C, high density lipoprotein cholesterol (From Kannel WB, et al: An update on coronary risk factors. Med Clin North Am
79:951, 1995.)
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© 2005 Elsevier
ATEROSCLEROSI
• MECCANISMO MOLECOLARE:
– 1. ossidazione delle LDL e APOLIPOPROTEINE
(lecitina convertita in iso-lecitina chemiotattica per i macrofagi)
– 2. perossidazione dei lipidi e la formazione di aldeidi (alchenali)
– 3. aldeidi modificano l’apolipoproteina B100
– 4. l’apolipoproteina B100 modificata viene riconosciuta dai
recettori scavanger dei macrofagi
Modificazione degli epitopi, rottura della tolleranza e
formazione di anticorpi contro LDL modiicate
ATEROSCLEROSI
• LA PROVA DEL MECCANISMO:
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–
–
–
A. Gli antiossidanti prevengono la formazione di strie
B. Le LDL estratte dagli animali e uomini sono ossidate
C. Sono presenti Anticorpi verso gli epitopi di Ox-LDL
D. Dati epidemiologici dimostrano una correlazione inversa tra
patologia e consumo di antiossidanti come vitamina C e βcarotene
– E. Anti-infiammatori riducono la fromazione delle placche
IPERLIPDEMIA
• LDL: veicolo per il trasporto del colesterolo
ai tessuti periferici.
• HDL: mobilizzano il colesterolo dagli
ateromi in via di formazione o esistenti edi
trasportarlo al fegato perché possa essere
escreto con la bile.
IPERCOLESTEROLEMIA
Aggregazione
Ossidazione
Glicazione
acetilazione
LDL
Incorporazione in
immunocomplessi
Ox- LDL
y
y y
Espressione
LDL-R e
Scavanger-R
Adesività
a endotelio
e muscolo liscio
Foam cells
Binding
LDL/LDL-R
TNF-alfa, IL-1, M-CSF
y
IPERLIPIDEMIA e IPERTENSIONE: angiotensina-II, anione superossido, citochine infiammatorie IL-6 e
MCP-1 (cellule muscolari) VCAM (endotelio)
INFEZIONI: attivazione generale (presenza di clamidia nelle placche, CRP correla con prognosi sfavorevole)
DIABETE: Reazione del glucosio con proteine: GLICAZIONE
OBESITA’: alterazione equilibrio VLDL/HDL e quindi del potenziale aterogenico attivazione del tessuto
adiposo e sintesi di TNF-a e IL-6 HDL trasportano antiossidanti
Iperlipidemia familiare di tipo II
Aumento della concentrazione plasmatica di LDL dovuta all’assenza o alla ridotta funzione dell’LDL
receptor responsabili del catabolismo delle LDL. L’eccesso di LDL si lega agli SCAVENGER
RECEPTOR presenti sui monociti che attivati in macrofagi diventeranno FOAM cells and……
Iperlipidemia familiare combinata
Eccessiva secrezione della proteina di trasporto apoproteina B che porta ad eccessiva produzione di
LDL e VLDL
Fattori di rischio
Non modificabili
Modificabili
Età
Sesso
Predisposizione ereditaria
Iperlipidemia
Diabete
Ipertensione
Fumo
Omocisteina
IPERTENSIONE
vasocostrizione
Angiotensina II
Crescita cellule muscolare
Ca++ intracellulare
Contrazione
Sintesi proteica
Ipertrofia
Effetto proinfiammatorio
Radicali liberi/Superox
NO2
Adesività dei leucociti
Resistenza periferica
ATEROSCLEROSI
TEORIA CORRENTE E RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE
• Ox-LDL inducono espressione molecole di adesione,
chemochine, citochine infiammatorie dai macrofagi e
cellule endoteliali.
Danno funzionale e/o
strutturale dell’endotelio
Fattore di rischio
(es. ipercolesterolemia,
ipertensione arteriosa,
stress emodinamico ..)
Diffusione di LDL
nell’intima
captazione
LDLox
Formazione di
“cellule schiumose”
Migrazione di monociti
nell’intima e loro
trasformazione in
macrofagi
Adesione delle
piastrine
Liberazione di
Richiamo di linfociti T e cellule citochine e
mio-intimali
chemochine
Secrezione di
collagene etc..
Formazione della
capsula fibrosa
Endoteliociti, c. mio-intimali si
“infarciscono” di LDLox
Detriti cellulari, cristalli ed
esteri di colesterolo
Costituiscono l’ATEROMA