Diapositiva 1 - e

Malattia che colpisce prevalentemente le grandi arterie
elastiche e muscolo elastiche
Può portare a infarto del miocardio, ictus, aneurisma , arteriopatie periferiche,
ischemia renale, emorragia
Contribuisce quindi a circa metà dei decessi nei paesi sviluppati
E’ caratterizzata da lesioni intimali :Ateroma
Lesione infiammatoria cronica a carico dell’intima
caratterizzata dalla formazione
dell’ateroma
Grosse arterie elastiche:
Aorta
Carotidi
Arterie muscolari
Capillari, Vene, Linfatici
(Indurimento delle arterie)
Malattia delle arterie di grosso e
medio calibro, comincia nell’intima
Calcificazione della media delle
grosse arterie (sclerosi)
Ispessimento e indurimento dei
piccoli vasi
Ialina
Responsabile di:
Infarto del miocardio e Ictus
Coronary (AS) ------------>Ischemic Heart Disease
Cerebral Vessels (AS) ----->Brain Infarct (Stroke)
Aorta (major vessels) (AS)--->Rupture, Ischemia, Necrosis
La parete dei vasi è
infarcita di materiale
extracellulare
Iperplastica
Le cellule muscolari
delle arteriole vanno
incontro a iperplasia
Elevata nei Paesi industrializzati,
meno elevata in America meridionale, Asia e Africa
bassa in Giappone, sta aumentando
E’ un processo che inizia già intorno ai 10-14 anni
Diventa una malattia diffusa tra 40-60 anni
Progressione della lesione aterosclerotica: Stria lipidica
Ateroma
Fattori genetici e ambientali
Predisposizione ereditaria su base poligenica
Stile di vita
Fattori fischio cardiocircolatorio:
Ipertensione ≥ 140/90mmHg
Ipercolesterolemia, bassi livelli di HDL
Diabete
Ipertensione
Obesità
Età: uomini 45aa, donne 55aa
Fattori emergenti:
Lipoproteina a
Omocisteina
Fattori trombofilici
Fattori proinfiammatori
Aumentati livelli di glucosio
Le placche si sviluppano
prevalentemente
A livello di biforcazioni
Turbolenze di flusso
Il flusso laminare regolare è protettivo
Induce l’espressione di geni (antiossidanti: SOD)
con funzione protettiva
Inibisce la produzione di molecole di adesione
Induce la produzione di eNOS a scapito di iNOS
Le lesioni avvengono prevalentemente
in alcuni distretti
Ischemia transitoria e ictus
Infarto del miocardio
Un aneurisma è una dilatazione patologica
di un segmento di un vaso sanguigno
claudicatio intermittens e
gangrena mettono a rischio la
funzione degli arti
Stenosi: restringimento
Un aneurisma: dilatazione patologica
di un segmento di un vaso sanguigno
Aumento localizzato delle lipoproteine in alcune regioni dell’intima
Aumentata permeabilità dell’endotelio alle lipoproteine?
OPPURE
Aumentata affinità delle lipoproteine a costituenti della MEC?
Lipoproteine si accumulano nello spazio extracellulare
dell’intima delle arterie spesso associato
alle molecole di proteoglicani della matrice
Elevata concentrazione di LDL plasmatico
favorisce il fenomeno
Le particelle di LdL, soprattutto quelle legate nell’intima
possono subire delle modificazioni importanti
nell’aterogenesi
Ossidazione delle lipoproteine
L’ossidazione del colesterolo-LDL
è indotta dalaa liberazione di ac ipocloroso
prodotto da:
macrofagi, cellule endoteliali e cellule muscolari.
Anche l’apoproteina può essere ossidata
Richiamo di leucociti
Risposta infiammatoria locale
Glicazione non enzimatica delle LDL
nei diabetici
LDL ossidate non sono riconosciute dai propri recettori
ma dai recettori scavenger dei macrofagi
inoltre
aumentano l’espressione di molecole di adesione
(ICAM-1 e VCAM)
e la produzione di chemochine (MCP-monociti)
Risposte comparabili all’infiammazione
richiamo e accumulo di monociti e linfociti
Macrofagi e cellule muscolari
PMN
Linfociti
Cosa può contrastare la stria lipidica?
Un flusso laminare regolare
Un’ aumentata produzione di cNO
ESTRAVASIONE
Le cellule endoteliali attivate da stimoli diversi, anche oxLDL esprimono molecole di adesione per i monociti
I monociti/macrofagi penetrano nel sottoendotelio e fagocitano xLDL
CELLULE SCHIUMOSE
Liberano fattori di crescita per le cellule muscolari lisce
Monociti e linfociti interagendo con le molecole di adesione
continuano a penetrare nell’intima
Continuano a
fagocitare OxLDL
trasformandosi in
cellule schiumose
I macrofagi
producono:
PDGF, TGFβ e FGF
IL-1, TNF
e
reclutano cell. musccolari lisce
I linfociti Th 1
Producono INFγ
Inducono l’espressione di altre molecole di adesione per i leucociti
Nell’intima i monociti diventano macrofagi
L’internalizzazione di oxLDL non avviene attraverso
i recettori per LDL
ma
attraverso il recettore scavenger
Le cellule con questo recettore rimuovono LDL
Alcune cellule possono morire per apoptosi: core necrotico
Macrofagi associati alla parete vasale producono citochine e fattori di crescita,
Questi mediano altri fenomeni che complicano la lesione
Le cellule muscolare lisce sono indotte a proliferare e produrre proteine della matrice
I linf T possono inibire questo fenomeno
PLACCA ATEROSCLEROTICA
L’ateroma
è la lesione caratteristica dell’aterosclerosi
è un ispessimento dell’intima delle arterie
dovuto principalmente ad accumulo di materiale
lipidico ed
a proliferazione del tessuto connettivo
Disfunzione dell’endotelio
Disordine lipidico
Risposta infiammatoria
1
Prodotti lipidici, fattori emodinamici, prodotti batterici, complemento,
prodotti di glicazione, prodotti di combustione, citochine,omocisteina
Cellula endoteliale: attivazione di geni
Compromissione della attività endocrino-paracrina
Si manifesta con:
Citochine
Fattori di crescita
Radicali liberi
Espressione di molecole di
adesione alla superficie cellulare
Alterazioni della permeabilità
alle proteine plasmatiche
Turbe delle proprietà emostatiche
Alterato controllo del tono vasale
cNOS e iNOS
2
•
•
•
•
Le LDL penetrano attraverso
l’endotelio danneggiato e richiamano i
monociti circolanti
I monociti si trasformano in
macrofagi che producono radicali
dell’ossigeno che
ossidano le LDL:
LDL
oxLDL
Interazione delle oxLDL con il
recettore scavenger dei macrofagi
Cellula schiumosa
Assorbimento
intestinale
HDL:35-40 mg/100 ml nell'uomo ed a 45-50 mg/100 ml nella donna,
LDL: valori inferiori a 130 mg/100 ml (od, ancor meglio, a 100 mg/100 ml).
Ipercolesterolemia è prevalentemente in rapporto all’aumento delle LDL;
Esiste una stretta relazione tra i valori di colesterolo nel sangue e i valori di colesterolo
Una concentrazione di colesterolo che non supera i 200 mg/100 ml (5,18mmol/L)
è associata a basso rischio cardiovascolare
Una concentrazione compresa tra 200 e 239 mg/dl viene considerata borderline
un aumento di 1mg/dl implica un aumento dell’1% del rischio di malattia cardiovascolare
Un aumento del colesterolo da 200 a 240 mg/100 ml
significa un aumento del rischio di malattia del 40%
Un aumento può essere dovuto a cause genetiche,
elevata introduzione di grassi saturi e colesterolo con la dieta,
obesità, menopausa ed età.
E’ rappresentato dal rapporto colesterolo totale/HDL
Trasporto inverso del colesterolo
Aumenta NO
Effetto antinfiammatorio
Valori indice di rischio per un soggetto sano:
• Uomo: < di 5
• Donna: ≤ a 4,5
Trigliceridi < 150 mg/dl
Ridotta clearance di chilomicroni
Ipertrigleciridemia
Ipoαlipoproteinemia
Sono associati con patologia
aortocoronarica
Lipoproteina Lp(a)
è una variazione genetica del plasma LDL
ha omologia con il plasminogeno
un alto livello di Lp (a) corrisponde
un fattore di rischio importante per l'aterosclerosi.
Il macrofago è una cellula multifunzionale
In determinate condizioni è indotto a secernere:
Citochine
infiammatorie
attivazione delle cellule endoteliali
(espressione di molecole adesive,
produzione di segnali chemiotattici)
Reclutamento di monociti/macrofagi e
Linfociti T
Fattori
di crescita
proliferazione e
migrazione delle cellule
muscolari lisce
sintesi di proteine della
matrice
CAPSULA FIBROSA
MPO promuove la perossidazione delle LDL
oxLDL
Nell’endotelio le oxLDL vengono fagocitate
dai macrofagi attraverso i recettori scavenger
Inoltre
MPO catalizza le modificazioni delle ApoA1
Riduce la capacità delle HDL di promuovere
l’efflusso del colesterolo
attraverso la ABCA-1
Evoluzione di una lesione aterosclerotica e possibili target terapeutici
Rimodellamento:
Asintomatico fino al 40%
Rottura: Trombo
Risposta fibroproliferativa
Espansione trombo: occlusione
Lesione cronica: angina, clauducatio intermittens
Lesione acuta: infarto del miocardio, ictus
Nessuna manifestazione clinica di lesioni diagnosticate post mortem
• Dimensioni relativamente
piccole
• Alto contenuto lipidico
• Numerosi macrofagi
secernenti metalloproteasi
(MMP) e citochine
infiammatorie
• Elevate concentrazioni di
fattore tissutale
• Basso contenuto in cellule
muscolari lisce
HDL
contengono due
molecole di ApoA-I
ApoA-1
Bersaglio selettivo
Enzima presente
nei macrofagi
nella lesione
aterosclerotica
Ox HDL
disfunzionale
Strategie terapeutiche
• Statine : inibiscono HMG-riduttosi, abbassano il colesterolo
• Derivati dell’acido fibrico: attivani il catabolismo epatico degli
ac. grassi
• Colestiramina: resine che legano gli ac biliari, quindi diminuscono
l’assorbimento di grassi
• Stabilizzazione della placca: goal terapeutico