Il processo infiammatorio
cronico nell’aterosclerosi
Recenti evidenze e prospettive
terapeutiche
L’ipotesi che nell’aterosclerosi vi sia una componente
infiammatoria cronica può essere avvalorata dai
seguenti risultati:
• ↑ dei livelli di proteine dell’infiammazione
• stato infiammatorio cronico in soggetti con obesità
viscerale
• l’infiammazione subclinica della parete vasale nei
soggetti fumatori
• ritrovamento nelle placche ateromatose di cellule
dell’infiammazione (monociti/macrofagi e T-linfociti)
e di citochine, molecole d’adesione, fattori di
crescita, tipici dell’infiammazione cronica
I marker dell’infiammazione nei soggetti con
aterosclerosi
•
•
•
•
IL-6
sICAM-1
Proteina serica A dell’amiloide
C-Reactive Protein
Costituiscono un’ importante linea di ricerca perché, da un lato, sono una
conferma indiretta del fatto che nell’aterosclerosi c’è un’importante
componente infiammatoria cronica, dall’altro avvalorano la possibilità di usare i
farmaci anti-infiammatori come nuovo approccio al trattamento e alla
prevenzione delle malattie cardiovascolari
C-reactive protein
• Proteina di fase acuta sintetizzata dal fegato
• È presente nel siero ad una concentrazione < 1mg/mL e può aumentare
fino a 100-500 volte durante un’infiammazione acuta
• Lunga emivita senza variazioni circadiane osservabili
• Facilmente dosabile con un saggio standardizzato ad alta sensibilità
IL-6
IL-1β
CRP
altre proteine di fase acuta
• 28,263 donne partecipanti allo studio
• Obiettivo: stabilire il valore prognostico per futuri eventi cardiovascolari di ciascuna delle
seguenti misurazioni → hs-CRP, proteina serica A dell’amiloide, IL-6, sICAM-1, colesterolo
totale, LDL, HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, apoA-I, apoB-100, Lp(a),
omocisteina
• Risultati:
hs-CRP è il marker con il più importante valore
prognostico per il rischio di eventi cardiovascolari
l’aggiunta del dosaggio di CRP alle misure di
screening (oggi basate solo sulla misurazione dei livelli
dei lipidi) fornisce un metodo migliore per identificare
le persone a rischio per eventi cardiovascolari, possibili
candidati per interventi di prevenzione farmacologica
(statine)
CRP: solo un marker dell’infiammazione?
CRP ha numerosi effetti diretti che possono incidere sulla
progressione del danno cardiovascolare:
•
•
•
•
Legame e attivazione della cascata del complemento
↓ eNOS e destabilizzazione di eNOS RNA
Induzione del rilascio di ET-1, IL-6, MCP-1
Induzione dell’espressione di molecole di adesione e di fattore tissutale da
parte delle cellule endoteliali
• ↑ uptake di LDL da parte dei macrofagi e recruitment dei monociti
• ↑ espressione di AT1-R da parte delle cellule muscolari lisce
• Recenti studi dimostrano che la CRP,opsonizzando le LDL, medierebbe
l’uptake di LDL da parte dei macrofagi senza bisogno di modificazioni
biochimiche delle stesse LDL e potrebbe costituire il trigger per la
deposizione di LDL e l’insorgenza dell’aterosclerosi
Lo stato infiammatorio sistemico nei pazienti con
obesità viscerale (central obesity)
Gli adipociti:
1.
Rilasciano in circolo
FFA, che
contribuiscono a
modificare il
fenotipo di LDL-C
2.
Producono IL-6
3.
Secernono ormoni:
LEPTINA,
RESISTINA e
ADIPONECTINA
P. Mathieu et al. Vasc Health Risk Manag 2006
EFFETTI SU:
Cellule endoteliali
LEPTINA
RESISTINA
↑ molecole adesione
↑ produzione di MCP-1, ET-1 e altre
citochine pro-infiammatorie
Cellule muscolari lisce
↑ migrazione, proliferazione ed ipertrofia
Macrofagi e sistema
immunitario
attivazione dei
macrofagi e
produzione di
citochine
(IFNγ, IL-6 e
TNFα); switch
Th-1
L. F. Van Gaal, I. L.
Mertens and C. E. De
Block - Nature 2006
produzione di citochine
pro-infiammatorie
ed espressione di
CD-36 da parte dei
macrofagi → foam
cells
ADIPONECTINA
↓ molecole di adesione (inibizione
della via nF-кB)
↓ stress ossidativo
↓ proliferazione
↓ formazione di foam cells;
ruolo controverso riguardo la
produzione di citochine da
parte dei macrofagi;
switch Th-2 nei Ly
Aumento del rischio cardiovascolare in
soggetti fumatori
Evidenze epidemiologiche hanno confermato che il fumo di sigaretta
è un fattore di morbidità e mortalità CERTO per patologie
cardiovascolari. I meccanismi patogenetici di tale relazione sono
ancora in parte sconosciuti
Nell’apparato cardiocircolatorio
il target è costituito
dall’ENDOTELIO:
Le componenti particolate e i
radicali liberi presenti nel fumo
di sigaretta determinano
disfunzione endoteliale
J. A. Ambrose et al.
J Am Coll Cardiol 2004
Stato infiammatorio
cronico, subclinico, di
bassa intensità
PROGRESSIONE VERSO
L’ATEROGENESI
Fumo e aterosclerosi : meccanismi molecolari
TARGET
Effetto
MOTILITA’
VASALE
Diminuzione dell’attività vasadilatatoria mediata dalle cellule endoteliali.
MECCANISMO: riduzione dell’espressione e dell’attività della NOS
RISULTATO: alterazioni emodinamiche predisponenti
AGENTI
ANTIOSSIDANTI
Diminuzione della disponibilità plasmatica di agenti antiossidanti
MECCANISMO: aumentato turnover causa stress ossidativo
RISULTATO: predisposizione a ossidazione delle LDL-c
CELLULE
ENDOTELIALI
MONOCITI
LINFOCITI
PIASTRINE
Alterazioni morfologiche e funzionali : disfunzione endoteliale.
MECCANISMO: sconosciuto. Più probabile: stress ossidativo
RISULTATO: alterazione della produzione di ROS, molecole di adesione,
diminuzione sintesi di fattori anticoagulanti e aumento sintesi fattori protrombotici
Aumento del recruitment monocitario e del rilascio dei mediatori
infiammatori.
MECCANISMO: stimolazione diretta del pathway NFkB
RISULTATO: incremento della conta leucocitaria, aumento dell’espressione di
integrine di superficie e della sintesi e rilascio di citochine
Instaurazione di un livello stabile di IPERAGGREGABILITA’
MECCANISMO: diminuzione sintesi di NO endogeno
RISULTATO: aumento dello stato protrombotico
Il ruolo dell’infiammazione nell’aterosclerosi è ulteriormente
confermato dalla presenza di cellule dell’infiammazione
e di citochine proinfiammatorie nel contesto della placca
Le cellule endoteliali nella placca ateromatosa
Vanno incontro a importanti modificazioni fenotipiche sotto lo
stimolo di fattori emodinamici, nonché delle componenti
delle oxLDL:
1. Alterazione della secrezione di NO (concetto di disfunzione
endoteliale come rottura dell’equilibrio tra produzione di
vasodilatatori e produzione di vasocostrittori) causata
dall’alterazione dello shear stress fisiologico
2. Sintesi di molecole di adesione, soprattutto VCAM-1
3. Sintesi di colony stimulating factors → proliferazione e
attivazione dei monociti-macrofagi
4.
Sintesi di fattori di crescita (bFGF e PDGF) → proliferazione
delle cellule muscolari lisce e ispessimento dell’intima
Promuovendo il cross-talk tra le cellule dell’ateroma, sono gli elementi di attivazione
e di mantenimento del contesto infiammatorio cronico
Ross New England Journal of Medicine 1999
M Mahmoudi et al Histopathology 2007
I macrofagi nella placca ateromatosa
•
•
•
•
sintesi di MCP-1 (proteina chemiotattica per i monociti)
uptake di ox-LDL → formazione di foam cells
secrezione di IL-1beta, IL-6, TNF per amplificare la risposta
infiammatoria locale
attivazione della risposta immunitaria (APCs)
Libby Nature 2002
Quehenberger J Lipid Res 2005
A macrophage foam cell contained fat droplets (green) that are
surrounded by CEH (red) showing how this enzyme associates
with fat and releases cholesterol to be picked up by HDL. The
nucleus of the cell is stained blue
Le cellule muscolari lisce nella placca ateromatosa
chemoattrazione,
migrazione delle cellule
muscolari lisce e
ispessimento dell’intima
sintesi di PDGF (fattore
di crescita derivato dalle
piastrine)
sintesi di bFGF →
proliferazione delle cellule
muscolari lisce, espressione
dei recettori scavenger e
formazione delle foam
cells
ANALOGIE
• Presenza di un core necrotico
• Formazione della capsula fibrosa
• Componente cellulare
DIFFERENZE
• Agente lesivo
• Presenza di lipidi
Prospettive terapeutiche
• L’effetto anti-infiammatorio delle statine
• L’aspirina e i FANS
• Il ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del
recettore per l’AT II
• Gli agonisti dei PPAR-γ
Effetto pleiotropico delle statine: ruolo antinfiammatorio diretto
Dalla loro scoperta (1970), gli inibitori
della HMGCoA reduttasi (statine)
sono stati utilizzati esclusivamente per
ridurre i livelli ematici di colesterolo
OGGI:
Il duplice effetto (antinfiammatorio e
ipocolesterolemico) pone le statine al primo
posto nella prevenzione di patologie
cardiovascolari, con dimostrata componente
infiammatoria, tra cui l’ATEROSCLEROSI
I due effetti sono indipendenti
Le statine hanno dimostrato avere effetti antinfiammatori sulle tre cellule principali dell’ateroma:
• Cellule endoteliali : riduzione del grado di disfunzione endoteliale
• Cellule immunitarie : riduzione del recruitment e del rilascio di mediatori infiammatori
• Cellule muscolari lisce: riduzione di migrazione e proliferazione
Inoltre si sta dimostrando una funzione antitrombotica diretta a livello piastrinico
M. Jain and P. Ridker; Nature 2005
Effetti antiaterogenici dell’aspirina nel topo
knock out per l’ LDL R
Topi knock out per il recettore delle LDL, alimentati con dieta iperlipidica, divisi in 2
gruppi : gruppo PLACEBO e gruppo sotto terapia con aspirina a basso dosaggio.
RISULTATI : ↓↓ marker plasmatici dell’infiammazione;
↓ NFĸB in aorta;
↑ collagene (23%) ↑ SMC (77%) ↓ macrofagi (57%)
(P<0.05)
Aumento della stabilità contro una diminuzione dell’area.
Cyrus T, Funk D e al. , Circulation 2002
L’AT II nell’aterosclerosi
AT II (recettore tipo 1)
↑ espressione di NF-κB
Effetti pro-infiammatori
su leucociti, SMCs e
cellule endoteliali
AT II, AT1 receptor e ACE
sono presenti a livelli elevati
nelle placche ateromatose,
soprattutto nei macrofagi
Schieffer at al. Circulation 2000
Ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del
recettore dell’AT II
P Dandona et al J Hum Hypertens 2007
Agonisti di PPAR-γ (TZDs)
Effetti sugli adipociti: TZDs riducono l’espressione di TNF-α e aumentano
l’espressione di adiponectina in individui obesi e diabetici (Yu et al 2002)
• Effetti sui macrofagi (coinvolgimento diretto nell’aterogenesi)
Mathieu at al. Vascular Health and Risk Management 2006
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Prospettive future : un vaccino ateroprotettivo?
La conferma di un componente infiammatoria nell’aterogenesi ha dato avvio alla
prospettiva di elaborare un vaccino costituito da anticorpi diretti verso:
epitopo ox LDL e Hsp 60
proteine endogene con ruolo proaterogenico : CEPT e TNF
Nei soggetti sani con ateromi
subclinici sono presenti alti titoli di
IgM anti ox LDL.
La risposta immunitaria è
insufficiente
OBIETTIVO : incremento della
risposta immunitaria
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