CN 3/2013

Pubblicazioni Scientifiche Internazionali – Journals
Il vaccino
per la cura della celiachia,
realtà o utopia?
In corso due studi per dimostrarne
la non tossicità.
Passo successivo, la sua efficacia
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Carmen Gianfrani
Istituto di Scienze dell'Alimentazione
del CNR di Avellino
& Laboratorio Europeo per lo Studio
delle Malattie Indotte da Alimenti
Università Federico II di Napoli
noto a tutti che l'obiettivo di una terapia farmacologica è quello di bloccare, o prevenire, la cascata di eventi
patogenetici, siano essi dovuti ad un agente infettivo, a un'alterazione metabolica, o
una risposta infiammatoria a determinati
alimenti, come nella Celiachia, e soprattutto che sia efficace nella grande maggioranza delle persone colpite.
Nel caso dell'intolleranza al glutine,
una terapia efficace deve neutralizzare la
complessa rete di reazioni infiammatorie
che si sviluppano prevalentemente a carico della mucosa intestinale, contestual-
È
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mente al consumo dei cereali tossici. Va
detto che il sistema immunitario intestinale
svolge un ruolo cruciale nel proteggere
l'intero organismo da svariati agenti potenzialmente pericolosi che introduciamo quotidianamente con l'alimentazione. Nel caso specifico della Celiachia, la cura deve
essere assolutamente mirata e diretta a
prevenire l'attivazione della sola componente del sistema immune che riconosce il
glutine in modo anomalo, e lasciando inalterate tutte le altre funzioni protettive cui è
deputato.
Fatta questa premessa, negli ultimi due
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decenni sono stati fatti passi da gigante
nella comprensione della complessa cascata di eventi infiammatori scatenati dal
glutine, e possiamo ben dire che sono stati
messi insieme i vari pezzi di un complesso
mosaico. Si è capito che il glutine è una
proteina poco digerita dagli enzimi intestinali, che si conoscono le vie attraverso cui
i grossi frammenti del glutine, non digeriti,
attraversano la mucosa intestinale; ed infine sono note le sequenze dei peptidi del
glutine che attivano i linfociti T responsabili
del danno, più o meno esteso, dei villi intestinali. Tutto questo ha permesso ai ricercatori di poter formulare e sperimentare
dei trattamenti farmacologici (le varie pillole) con lo scopo di neutralizzare la tossicità
del glutine. Da qui la pillola per digerire il
glutine (le glutenasi o prolilendopeptidasi),
per bloccarne il trasporto attraverso la mucosa (la pillola anti-zonulina), o il vaccino
terapeutico, tutti farmaci in corso di sperimentazione clinica su volontari celiaci.
Nei due numeri precedenti di questa rivista sono stati discussi i risultati delle pillole: prima dei pasti (Larazotide) e durante il
pasto (pillola capace di frammentare completamente il glutine).
In questo articolo mi soffermerò sulla
sperimentazione del vaccino desensibilizzante Nexvax2. Del razionale scientifico alla base (il proof of concept, per utilizzare
una terminologia in uso tra gli addetti ai lavori) ho avuto modo di parlare in dettaglio
in un precedente articolo (CN 3/2010).
Pubblicazioni Scientifiche Internazionali – Journals
In breve, si tratta di un farmaco immunomodulante disegnato per indurre tolleranza rendendo inoffensivi i soli linfociti T proinfiammatori attivati dal glutine, attraverso
uno stato di inattività cellulare. La tecnologia alla base del Nexvax2, frutto del lavoro
dell'equipe diretta dal Dott. Robert Anderson e sviluppato dalla Immunsan'T (una
Biotech Company statunitense con sede a
Boston) è una molecola composta da tre
grossi peptidi sintetici che racchiudono cinque tra i frammenti del glutine responsabili
dell'attivazione dei linfociti T nella grande
maggioranza dei soggetti celiaci adulti
HLA DQ2 positivi.
Questi tre grossi peptidi (Figura 1) sono
stati uniti tra loro in modo da formare un
“combopeptide” che disciolto in una soluzione fisiologica viene iniettato sotto cute.
Ed è questa particolare via di somministrazione a rappresentare la potenzialità del
trattamento. Studi preclinici in topi transgenici, a cui è stato inserito il complesso
HLA-DQ2, associato alla suscettibilità genetica per la Celiachia, hanno dimostrato
che la somministrazione per via sottocutanea di Nexvax2 ha come effetto la soppressione della risposta infiammatoria al
glutine (Figura 2).
Un'interessante conclusione dello studio pre-clinico è che la sostanza che media l'immunoregolazione in seguito alla
somministrazione del vaccino è la Interleuchina(IL)-10, una citochina con spiccata
attività anti-infiammatoria, prodotta dalle
cellule T regolatorie, che noi sappiamo essere attive, e notevolmente aumentate,
nella mucosa del celiaco, come meccanismo di compensazione della intensa infiammazione della mucosa intestinale causata dal glutine.Superati positivamente i
test preclinici di tossicità e farmacocinetica su topi, i ricercatori del team del Dott.
Anderson hanno sperimentato il vaccino
su soggetti celiaci volontari in remissione,
per la valutazione della tollerabilità e della
tossicità del farmaco.
Nello specifico, il disegno dello studio clinico condotto in Australia (di fase1b), ha
sottoposto cinque coorti di volontari adulti
ad iniezioni sottocutanee con dosi scalari
del farmaco (9, 30, 60 o 90 microgrammi
ad iniezione). In particolare, ogni partecipante ha avuto un'iniezione di Nexvax2 (o
di placebo) per 3 settimane (al giorno 1, 8
e 15), ed è stato costantemente monitorato per due mesi per il manifestarsi dei sintomi clinici tipici della celiachia (gastrointestinali), e per la presenza di una reattività
immunomediata al farmaco. I risultati dello
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Terapia farmacologica basata sulla somministrazione
dei peptidi del glutine immunotossici
DQ2.5-glia-α
1, -α
2
DQ2.5-glia-ω
1, ω
2
DQ2.5-hor3
Nexvax2
Peptidi del glutine immunodominanti
Figura 1
Il Vaccino desensibilizzante:
via di somministrazione e meccanismo di azione
CD4+T cell
α
β
TCR
CD4
infiammazione
HLA-DQ2
or - DQ8
APC
Nexvax2
Lume intestinale
Linfocita T
CD4+T cell
CD4
α
β
TCR
tolleranza
HLA-DQ2
or - DQ8
APC
Cute
Nexvax2
Linfocita T
Figura 2 - Se somministrato per via orale, il Nexvax2 (combinazione di diversi peptidi del
glutine immunotossici) attraversa la parete intestinale ed attiva i linfociti T responsabili della
lesione dei villi intestinali (pannello in alto). Se la somministrazione di Nexvax2 avviene invece
per via intradermica (attraverso iniezioni sottocutanea del principio attivo) si induce l'anergia
delle cellule T intestinali. In seguito a questo stato di latenza della risposta immunitaria, il glutine
non viene riconosciuto più come agente lesivo dal sistema immunitario.
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studio non hanno evidenziato differenze
tra il placebo e Nexvax2, indicando la non
pericolosità del farmaco. Sono ora in corso altri due trial clinici negli Stati Uniti ed in
Nuova Zelanda. Se entrambi gli studi confermeranno, come auspicabile, l'assenza
di tossicità del vaccino, il passo successivo sarà l'analisi dell'efficacia nel proteggere dall'enteropatia in seguito all'assunzione di glutine, passo che coinciderà con
l'inizio della sperimentazione di fase 2.
Come scritto all'inizio di questo articolo,
una terapia può definirsi efficace solo se in
grado di “curare” la grande maggioranza
dei soggetti colpiti, quindi nel caso dei celiaci di consentire la reintroduzione nella
dieta del glutine senza restrizione alcuna.
Per l'utilizzo su larga scala del vaccino,
qualora dovesse risultare efficace nel trattamento della Celiachia, è prioritario capire se il repertorio dei frammenti del glutine
immuno tossici sia lo stesso in tutti i celiaci, o dipenda, invece, dal diverso background genetico ed ambientale (ad esempio il
consumo di diverse varietà di grano e cerali tossici), o dall'età in cui viene diagnostica
l'intolleranza. Nell'attesa che la ricerca dia
precise risposte, stiamo lavorando alla
messa a punto di protocolli sperimentali
congiunti con il team del Dott. Anderson
che permettano la sperimentazione del
vaccino anche in Italia, e soprattutto, in
soggetti celiaci di età pediatrica, ancora poco studiati dal punto di vista della reattività
immunologica al glutine.
Glossario
Vaccino desensibilizzante: farmaco in
grado di bloccare la reazione infiammatoria a determinati agenti patogenetici
Combopeptide: insieme di più peptidi
(frammenti di una proteina). Combo è
l'abbreviazione della parola inglese combination (combinazione)
Anergia: mancanza di reattività a determinati stimoli che colpisce prevalentemente i linfociti T. In genere lo stato anergico è transitorio
Conclusione
Ad oggi non possiamo ancora trarre conclusioni definitive sull'efficacia del vaccino
terapeutico basato sui peptidi immunodominanti del glutine, o di altri trattamenti farmacologici sostitutivi della dieta aglutinata. Ciò che fa ben sperare sull'efficace applicazione per la cura della celiachia è che
la tecnologia alla base del vaccino “tollerizzante” è stata sperimentata con successo in altre patologie, in particolare nell'allergia al pelo del gatto e agli acari della polvere. Vaccini formulati con un diverso pannello di peptidi sintetici sono risultati efficaci nel prevenire molte delle tipiche reazioni
allergiche nei soggetti trattati.
Certo questo non garantisce automaticamente l'efficacia del Nexvax2 per la cura dell'intolleranza al glutine, ma di certo
rappresenta un importante e promettente
punto di partenza per i ricercatori addetti ai
lavori.
Per maggiori approfondimenti visitare il sito: www.immusant.com
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