Artrite idiopatica giovanile

Artrite Idiopatica
Giovanile
Artrite Idiopatica Giovanile:
Classificazione di Durban
SISTEMICA
OLIGOARTRITE
PERSISTENTE
ESTESA
POLIARTRITE
FR NEGATIVO
FR POSITIVO
ARTRITE PSORIASICA
ARTRITE CORRELATA AD ENTESITE
ALTRE ARTRITI
ILAR, 1997
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Criteri diagnostici
• ARTRITE * DI UNA O PIU’ ARTICOLAZIONI
• DURATA DI ALMENO SEI SETTIMANE
• ETA’ < 16 ANNI
• ESCLUSIONE DI ALTRE CAUSE
ILAR, 1997
* N.B. La diagnosi di artrite necessita della presenza di segni di
flogosi a carico delle articolazioni interessate (rossore, calore,
dolore, tumefazione, limitazione funzionale)
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza
5-18/100000/anno
Prevalenza
30-150/100000
Gäre BA , 1999
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Artrite Reumatoide Giovanile
L’Artrite Reumatoide Giovanile (ARG) è una malattia
infiammatoria cronica, di origine autoimmune, caratterizzata
da sinovite cronica ed associata ad alcune manifestazioni
extra-articolari.
Il termine “artrite reumatoide”, coniato da Sir Alfred
Bering Garrod nel 1876, è stato adottato dall’American
Rheumatism Association nel 1941 e racchiude almeno 3
forme:
• AR SISTEMICA (Morbo di Still)
• AR POLIARTICOLARE
• AR PAUCIARTICOLARE
Eziopatogenesi
L’eziologia dell’artrite reumatoide e il meccanismo di
automantenimento dell’infiammazione sinoviale non è ancora
completamente chiarita.
L’ipotesi più verosimile, comune a tutte le malattie
autoimmunitarie, è che la malattia si sviluppi in seguito
all’esposizione a stimoli ambientali in individui
geneticamente predisposti, che determinerebbe
un’attivazione del sistema immunitario con sviluppo di un
processo infiammatorio acuto e successivamente al suo
automantenimento e alla cronicizzazione.
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Citochine and Infiammazione
IL-4
IL-10
IL-13
IL-1ra
TGF-β
β
IFN-γγ
IL-1
TNF-α
α
IL-6
CITOCHINE
ANTI-INFIAMMATORIE
CITOCHINE
PRO-INFIAMMATORIE
Meccanismi del danno strutturale
Osteoclasti
Distruzione
ossea
linfociti T
CD4+
TNF-α
α
IL-1
Erosione
articolare
Sinoviociti
Macrofago
Distruzione
cartilaginea
Condrocita
Cellula endoteliale
Riduzione
spazio
articolare
↑ Molecole di adesione
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CARATTERISTICHE IN BASE
ALL’ESORDIO
Poliarticolare
Frequenza
Oligoaarticolare
30%
60%
Articolazioni (n°) > 5
Età all’esordio
Sistemica
<4
tutte
10%
variabile
precoce,
tutte
picco a 1-2 aa
Rapporto F:M
Coinvolg. sist.
Fattore reum.
ANA
3:1
moderato
assente
10%
40- 50%
Uveite cronica
5:1
1:1
predominante
raro
raro
75- 85%
10%
5%
20%
rara
ILAR, 1997
Forma Sistemica di ARG
Sintomatologia:
• Febbre elevata intermittente
• Rash maculo-papulare
• Epatosplenomegalia
• Linfoadenopatia
• Polisierositi
• Mialgia, artralgie (NON artrite!)
• Interessamento del sistema nervoso centrale
(meningismo, emiplegia, encefalite, convulsioni)
• Sindrome da attivazione macrofagica
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Forma Sistemica di ARG (2)
• Esami di laboratorio:
aumento degli indici di flogosi
leucocitosi
anemia
trombocitosi
fattore reumatoide generalmente negativo
• Evoluzione:
Forma pauci-articolare (circa nel 40%)
Forma poli-articolare (circa nel 60%)
AIG ad esordio sistemico
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AIG ad esordio
sistemico
Forma Poliarticolare di ARG
• Forma più frequente (circa 40% dei casi)
• Artrite simmetrica con coinvolgimento di 5 o più
articolazioni
• Interessamento NON migrante
• Sintomi extra-articolari: indici di flogosi, anemia,
leucocitosi, piastrinosi, iperIgG
• Interessamento delle articolazioni prossimali e distali,
piccole e grandi (mani-polsi, gomiti, spalle, ginocchio,
caviglia, art. temporo-mandibolare), ma NON vi è
interessamento la colonna lombo-sacrale
• Si distinguono due forme cliniche: sieronegativa e
sieropositiva
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Le due forme poliarticolari
Forma
Sieronegativa
Età di insorgenza
3 anni
Sesso
F>M
Fattore reumatoide
Anticorpi anti-nucleo
HLA
Sieropositiva
12 anni
F>>>M
negativo
positivo
positivi (25%)
positivi (75%)
DR4 (?)- DRW8
Uveite
DR4
rara
Decorso
remissione
Prognosi
buona
assente
persistente
cronica
distruttiva
peggiore
Forma Pauciarticolare
• Si tratta di artriti simmetriche che interessano
meno articolazioni
4o
• Raramente vi sono sintomi extra-articolari
• Si distinguono tre tipi:
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2
PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3
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Forma Pauciarticolare di tipo 1
• È la più frequente
• Interessa il ginocchio nel 50% ed è monoarticolare nel 75%
• È più frequente nelle bambine (F>>>M)
• Età di insorgenza: 2 anni
• Fattore reumatoide negativo
• Anticorpi anti-nucleo positivi nel 50%
• HLA DR5-DRW8-A2DPWR
• Uveite presente nel 40%
• Prognosi: abbastanza buona per l’artrite
non buona per l’uveite (cecità nel 17%)
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Forma Pauciarticolare di tipo 2
• Interessa in genere poche articolazioni (anca- cavigliemetacarpofalangee)
• È più frequente nei bambini (M >> F)
• Età di insorgenza: 10 anni
• Fattore reumatoide negativo
• Anticorpi anti-nucleo talora positivi all’inizio
• HLA B27 (spondilite anchilosante nell’anamnesi familiare)
• Sacroileite, entesopatie
• Prognosi: abbastanza buona, fatta eccezione per l’eventuale
evoluzione in spondilite anchilosante
Forma Pauciarticolare di tipo 3
• Interessa poche articolazioni (ginocchio-anca- caviglie)
• È più frequente nelle bambine (F>> M)
• Età di insorgenza: 6 anni
• Fattore reumatoide negativo
• Anticorpi anti-nucleo negativi
• nessuna correlazione con HLA
• Decorso: remissione senza esiti
• Prognosi: buona
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Follow-up del bambino con ARG
• Attività della malattia:
valutazione clinica (schede)
indici di flogosi
• Auxometria (IL-6, IL-4 e TNFα interferiscono con la
cascata dell’IGF-1 con possibile compromissione della
crescita)
• Monitoraggio delle eventuali complicanze: articolari,
sistemiche, oculari, psicologiche, legate alla terapia)
• Controllo radiologico annuale delle articolazioni
interessate
• Compliance alla terapia
Criteri di remissione:
• Stiffness mattutina < 15 minuti
• Assenza di astenia
• Assenza di artralgie
• Assenza di dolorabilità articolare
• Assenza di tumefazione articolare e tendinea
• VES <20 mm/h nei bambini,
<30 mm/h nelle bambine
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Remissione a 10 anni:
FORME
%
POLIARTICOLARE SIEROPOSITIVA
-
PAUCIARTICOLARE AD ESORDIO TARDIVO
55
SISTEMICA
57
POLIARTICOLARE SIERONEGATIVA
60
PAUCIARTICOLARE AD ESORDIO PRECOCE
70
Indici prognostici sfavorevoli:
• Piastrinosi (> 600000/mm3)
• Persistenza sintomi sistemici
• Anemia grave (Hb<10g/dl)
• Leucocitosi (>12000/mm3)
• Ipergammaglobulinemia
• Indici di flogosi molto elevati, in maniera rapida
• Presenza di HLA DR4
• Positività del FR
• Andamento continuo nelle forme pauciarticolari
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FATTORI PROGNOSTICI
NEGATIVI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Artrite sistemica attiva a 6 mesi dall’esordio
Esordio o evoluzione verso la forma polòiarticolare
Sesso femminile
Positività del Fattore Reumatoide
Persistenza di stiffness mattutina
Tenosinovite
Noduli sottocutanei
Anticorpi anti-nucleo positivi
Precoce coinvolgimento delle piccole articolazioni di
mani e piedi
• Rapida comparsa di erosioni
• Estensione della forma pauciarticolare
Ilowite NT, 2002
CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE
• CLASSE I: esegue tutte le attività
• CLASSE II: esegue le attività adeguatamente con
alcune limitazioni
• CLASSE III: attività limitata, attende solo alla cura
della propria persona
•CLASSE IV: relegato su sedia a rotelle o costretto al
letto
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FISIOTERAPIA
E TERAPIA OCCUPAZIONALE
• Strumenti essenziali per il miglioramento della motilità
e della forza muscolare delle articolazioni
interessate e per ripristinare e mantenere le
capacità funzionali del paziente
• i bambini possono di norma continuare le loro comuni
attività, evitando solo quelle che possono causare
sovraffaticamento e dolore alle articolazioni
•L’applicazione notturna di stecche per le ginocchia e i
polsi può aiutare a prevenire e e correggere le deformità
COMPLICANZE dell’ARG
• ANEMIA (Hb<10 g/dl: saccarato ferrico per e.v. in soluzione
fisiologica al dosaggio di 15 mg/kg/die)
• OSTEOPOROSI
• SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA:
• Esordio brusco con febbre elevata, obnubilamento del
visus, riacutizzazione artritica, manifestazioni
emorragiche, rash, epatosplenomegalia
• Fattori scatenanti: episodi infettivi, modifiche terapeutiche,
associazione di FANS, Sali d’oro e Metotrexate
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SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA
Laboratorio:
neutropenia, ipertransaminasemia, iperbilirubinemia,
aumento delle gamma-GT, iperammoniemia, piastrinopenia,
allungamento PT e PTT, ↓ fibrinogeno, ↑ FDP
Biopsia midollare:
presenza macrofagi con note di ematofagocitosi
Terapia:
sospendere i farmaci tendenzialmente tossici
cortisonici ad alte dosi
ciclosporina: 5 mg/kg/die in 2 somministrazioni
Prognosi:
elevata mortalità
TERAPIA dell’ARG
Scopi:
• alleviare il dolore
• conservare la funzione articolare
• controllare gli effetti sistemici della flogosi
• limitare gli effetti psicologici
Farmaci di prima scelta:
• forme sistemiche: acido acetilsalicilico (seconda scelta:
ibuprofene)
• forme pauciarticolari: naprossene (ibuprofene, tolmetin)
• forme pauciarticolari B27: indometacina
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La piramide del trattamento
dell’ARG
CICLOSPORINA
CICLOFOSFAMIDE
METOTREXATE
FANS
FANS
Acido acetilsalicilico:
• Dose giornaliera:
•
80-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni
• Effetti collaterali
gastrite, ulcera peptica
aumento transaminasi
emorragie (funz. piastrinica)
asma
salicilismo
Sindrome di Reye
Controllare la salicitemia dopo 5-7 gg:
• Livelli terapeutici 15-25 mg/dl
• Livelli tossici >30 mg/dl
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ALTRI FANS
Naprossene:
• Dose giornaliera: 10-15 mg/Kg/die in 2 somministrazioni.
• Indicato nelle forme pauciarticolari di tipo II e nelle
oligoarticolari.
• Effetti collaterali: gastrointestinali, coaugulopatie,
tossicità epatica e renale, pseudoporfiria cutanea.
Ibuprofene:
• 20-40 mg/Kg/die (40-80mg/Kg/die come
4 somministrazioni.
antipiretico) in 3-
ALTRI FANS (2)
Tolmetin: 20-25 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni.
Vantaggio: minore gastrolesività.
Indometacina: sconsigliato dalla FDA per bambini < 12 anni.
Unico vantaggio= somministrazione rettale in soggetti
con grave stiffness mattutina.
Rischi: epatite, infezione anale e perianale.
Diclofenac, Piroxicam
Flurbiprofen: 5 mg/Kg/die in 3 somministrazioni.
Vantaggio: è l’unico preparato come sciroppo.
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MONITORAGGIO DELLA
TERAPIA CON FANS
• emocromo
• transaminasi
• creatinina
• salicilemia
INDICAZIONI ALLA SOSPENSIONE DEL
TRATTAMENTO CON ASPIRINA
• contatto del paziente con soggetti affetti da VARICELLA
o INFLUENZA in assenza di vaccinazione
• ipertransaminasemia ( ↑ 4-5 volte)
Note:
Quando occorre considerare un FANS
inefficace?
L’efficacia di un FANS si registra almeno
dopo 4-5 settimane (meglio 8)
Quando associare un farmaco di fondo?
Nei soggetti a rischio per un’evoluzione
sfavorevole molto precoce
In forme poliarticolari di tipo 2
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FARMACI DI FONDO
• SALI D’ORO
• METHOTREXATE
• IMMUNOGLOBULINE ENDOVENOSE (raramente)
SALI D’ORO
• Non sono stati sottoposti a studi controllati nella terapia
dell’ARG ma sono comunque utilizzati meno frequentemente
nei bambini
• Significativa tossicità potenziale (esantema,
ulcere
mucose, leucopenia, trombocitopenia, anemia e proteinuria).
METHOTREXATE
• dimostrata efficacia in bambini con ARG grave, che non
rispondono ai FANS
• 10-15 mg/m2/settimana, per os o i.m.
• effetti collaterali: disordini gastrointestinali,
potenziale soppressione midollare, epatotossicità
• occorre monitorizzare funzionalità renale, epatica ed
esami ematologici
• la durata della terapia con metotrexate rimane un
problema: alcuni dati indicano che il farmaco è
soppressivo, non realmente remissivo e la malattia
può riacutizzarsi dopo la sua sospensione
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INDICAZIONI AL CORTISONE
FORMA SISTEMICA:
• PLEUROPERICARDITI
• VASCULITI
• S. DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA
• FEBBRE REFRATTARIA AD ALTRE TERAPIE
FORME POLIARTICOLARI E SISTEMICHE:
• CONTROLLO DELLE ARTRITI
• PONTE TERAPEUTICO TRA 2 FANS
FORME PAUCIARTICOLARI:
• INIEZIONI INTRAARTICOLARI (CASI GRAVI)
UVEITI RESISTENTI A TERAPIA LOCALE
USO DEGLI STEROIDI
PREDNISONE:
1-2 mg/Kg/die in due somministrazioni per
via orale
METILPREDNISOLONE:
4-8 mg/Kg/die in unica somministrazione per
via intramuscolare
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NUOVE ACQUISIZIONI
I “Disease-modifyng antirheumatic drugs”
(DMARD), il metotrexate, la sulfasalazina e più
recentemente l’etanercept si sono dimostrati
efficaci per il controllo dell’attività della
malattia in studi in doppio cieco, controllati con
placebo, in bambini con ARG.
Cron RQ, Sharma S, Sherry DD. J Rhematol 1999; 26:2036-2038
Van Rossum MAJ, Fiselier TJM, Franssen MJAM. Arthritis Rheum 1998; 41:808-816
Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130
DMARD in JIA
Drug
Methotrexate
Dose
Monitoring
10-30 mg/m2
(O or P)
monthly blood counts
liver & renal function
Cyclosporine
2-5 mg/kg/dose
in two doses (O)
monthly blood counts
liver & renal function
and CyA levels
Sulphasalazine
40 mg/kg per day
2-3 monthly blood
count liver and renal
Cyclophosphamide 0.5-2 mg/kg/day (O)
IV pulses 20-25 mg/kg
blood count and renal
function
Azathioprine
1-2 monthly as MTX
1-3 mg/kg (O)
O: oral; P: parenteral
Murray KJ & Lovell DJ, 2002
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BIOLOGICS IN JIA
ANTI-IL1
IL1-ra
ANTI-TNF
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB
ANTI-IL6
IL6-ra
Central role of IL-1 and TNF-α in
the pathogenesis of RA
INFLAMMATION
Cell migration
Endothelial permeability
Chemokine-adhesion
molecules
Synergism with
other cytokines
MMPs Aggrecanases
PAIN
Infliximab
Etanercept
TNF-α
α
IL-1
Anakinra
MATRIX DEGRADATION
Prostanoids, kinines
Neuropeptides
Cell death
VSM profileration
Angiogenesis
Collagen and
Proteoglycan synthesis
LIMITED REPAIR
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Nuovi farmaci: infliximab
• L'Infliximab (Remicade) è un anticorpo
chimerico, umano-murino, monoclonale, che si
lega con alta affinità sia alla forma solubile, che
a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor
Necrosis Factor).
Va somministrato insieme al methotrexate. Si è
dimostrato che nel tempo si possono formare
anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la
contemporanea presenza del methotrexate
rallenta la formazione di detti anticorpi.
Infliximab (2)
• L'infliximab è disponibile solo per via
endovenosa, ragion per cui è somministrato in
Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima
somministrazione ne segue una seconda dopo
due settimane e una terza dopo un altre
quattro settimane; successivamente le
infusioni sono effettuate ogni otto settimane.
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ETANERCEPT
• Nuovo farmaco approvato dalla FDA per ridurre i segni e i
sintomi dell’ARG a decorso poliarticolare da
moderatamente attiva a molto attiva e dimostratasi
refrattaria a uno o più DMARD
• Potente inibitore del TNFα e della linfotossina α
(specificatamente identificata nei pazienti con ARG)
• Ben tollerato dai bambini
• Effetti collaterali: reazioni nel sito di iniezione, cefalee e
infezioni delle vie respiratorie
• In adulti con AR precoce è stato dimostrato il ritardo della
progressione radiografica
Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130
SS
S
S
S
Structure of Etanercept
SS
S
CH3
CH2
S
S
SS
Fc region of
human IgG1
Extracellular domain of
human p75 TNF receptor
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TNF inibition with ETANERCEPT
ANTI-TNF: ETANERCEPT AND INFLIXIMAB
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
Licensed
indications
Polyarticular JIA
not licensed
failing to responde
(trial in course)
to or intolerant of MTX
Half-life
70 hours
Dose
0.4 mg/kg
(max 25 mg)
twice weekly
Roat of
administration
subcutaneous
injections
intravenous
infusion
side effects
risk of sepsis
risk of sepsis,
tachyphylaxis
200 hours
3 mg/kg at weeks
0,2,6,14 and eight
weekly thereafter
Wilkinson N et al, 2003
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RISKS FROM TNF BLOCKADE
INJECTION SITE REACTIONS
HEADACHE
ABDOMINAL PAIN, VOMITING
BONE MARROW SUPPRESSION
DEMYELINATING DISEASE OF CNS
INFECTIONS (SEPSIS, VARICELLA, TUBERCOLOSIS)
ANA, dsDNA, LUPUS- LIKE SYNDROME
URTICARIAL REACTIONS
AUTOIMMUNE DISORDERS
Nuovi farmaci: anakinra (Kineret)
• Appena uscito dalla fase sperimentale
• Agisce come anti-interleukina 1, una citochina
proinfiammatoria che si produce nei tessuti
infiammati
• E’ prodotto mediante la tecnologia del DNA
ricombinante utilizzando Escherichia coli come
sistema di espressione
• Si somministra sottocute, una volta al giorno,
specie associato al Methotrexate (una volat la
settimana)
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