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SECONDA UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI
I CLINICA NEUROLOGICA
Direttore: prof. R. Cotrufo
Principali malattie immunomediate del SN e dell’apparato
neuro-muscolare
• Sclerosi Multipla
(sostanza bianca del SNC)
• Poliradicolonevriti sub-acute e croniche
(gangli,radici spinali e nervi periferici)
Malattie immuno-mediate del SN e
dell’apparato neuro-muscolare
2007
Sclerosi Multipla
È una patologia del SNC:
• tipicamente demielinizzante
• su base infiammatoria
• con distribuzione multifocale
• con dispersione temporale degli attacchi
• a patogenesi autoimmune
• frequentemente associata a
degenerazione assonale in fase tardiva
• Miastenia Gravis
( giunzione neuro-muscolare)
• Polimiosite e Dermatomiosite (muscolo)
Epidemiologia della SM
• Incidenza: 3-8 casi/100.000 anno
(1500-4000 nuovi casi/anno in Italia)
• Prevalenza:30-60 casi/100.000
(15000-30000 casi in Italia)
• Rilevanza degli studi epidemiologici
nell’identificazione dei fattori
genetici ed ambientali rilevanti
nell’eziologia
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Eziologia della SM
• PREDISPOSIZIONE GENETICA:
Heltberg e Holm
Tasso di concordanza tra gemelli monozigoti: 21,1%
Tasso di concordanza tra gemelli dizigoti: 3,6%
• FATTORI AMBIENTALI:
Esiste una relazione tra aumento della latitudine e rischio di
sviluppo della malattia (luce solare? dieta? altro?)
Ruolo del virus di Epstein-Barr
Studi di migrazione hanno dimostrato che un soggetto
proveniente da una area geografica ad un determinato tasso
di incidenza assume il rischio di malattia dell’area di
immigrazione se vi si trasferisce entro la pubertà.
Demielinizzazione
Patogenesi della SM
Fattori genetici
(HLA-A3,-B7…)
Fattori ambientali
(infezione virale?luce solare?
Autoimmunizzazione
dei linf. T verso
antigeni del self
Formazione Ab contro proteine mieliniche (quali la
proteina basica della mielina del SNC)
e/o della membrana assonale
e/o degli oligodendrociti
Neuro-patologia della SM
Le lesioni caratteristiche della SM sono le placche di
demielinizzazione
In genere si localizzano nella sostanza bianca
periventricolare ma possono ritrovarsi anche nel
tronco encefalico, nel cervelletto, nel midollo
spinale e nel nervo ottico
Possono persistere a lungo, andare incontro a
riparazione (rimielinizzazione) o essere associate a
morte oligodendrocitaria e degenerazione assonale
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Quadro clinico della SM
Esordio: picco tra 20-30 anni
• Disturbi piramidali (Deficit di forza, ROT iperelicitabili, Segni
piramidali)
•
•
•
•
Disturbi sensitivi (parestesie, ipoestesie, dolore neuropatico, etc)
Neurite ottica retro-bulbare
Disturbi cerebellari (atassia, vertigini, tremore)
Sintomi da lesione del tronco encefalico
(diplopia,paralisi faciale, nistagmo dissociato, etc)
• Disturbi sfinterici (minzione imperiosa, etc)
• Altri sintomi (nevralgia del trigemino, crisi epilettiche, disturbi
della sfera cognitiva, impotenza nel maschio, etc)
Decorso della SM
Tipi di progressione della malattia
SM recidivante-remittente
SM primariamente progressiva
10 %
• SM Recidivante-Remittente (SMRR)
• SM Secondaria-Progressiva (SMSP)
• SM Progressiva-Recidivante (SMPR)
• SM Primaria-Progressiva (SMPP)
SM secondariamente progressiva
SM recidivante
progressiva
<5
%
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Diagnosi della SM
•
RM encefalo e midollo: lesioni iperintense in T2 e FLAIR soprae/o sottotentoriali e/o midollari, eventualmente ipointense in T1;
rilevanza dell’uso del gadolinio per evidenziare le placche attive
• Analisi del liquor: aumento dell’ indice di Link; modesta pleiocitosi
linfocitaria; modesta iperproteinorracchia; presenza di bande
oligoclonali assenti nel siero
• Indagini neurofisiologiche (PEV, SEP, BAEP): aumento del
tempo di conduzione associato a riduzione dell’ ampiezza dei Potenziali
Evocati
La diagnosi di SM viene posta dimostrando la
dispersione temporale e spaziale degli attacchi e
delle lesioni
Terapia della SM
Poliradicolonevrite subacuta
benigna
(S. di Guillain-Barrè)
• Trattamento delle pousseès
• Metil-prednisolone ad alte dosi per via e.v.
• Terapia di prevenzione delle recidive
•
•
•
•
Azatioprina o altri immuno-soppressori
Interferone beta
Copaxone
Natalizumab
• Trattamento della progressione
• Mitoxantrone
• Ciclofosfamide
• Ciclosporina
• Terapia sintomatica
• Farmaci del dolore neuropatico (carbamazepina,
amitriptilina, gabapentina, pregabalin,etc)
• Farmaci contro la spasticità (baclofen per la spasticità
diffusa; tossina botulinica per la spasticità focale)
• Farmaci antidepressivi (amitriptilina, SSRI, SNRI)
• Sildenafil e derivati per il disturbo erettile
• Modafinil per la fatica a riposo
È un polineuropatia acquisita (interessa il SNP)
•
•
•
•
•
Post-infettiva
demielinizzante
su base infiammatoria
a patogenesi disimmune
tipicamente associata a rottura della
barriera emato-liquorale
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Epidemiologia della SGB
Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici che si
succedono nella SGB (dalla demielinizzazione segmentaria, con
infiltrati linfocitari e fagocitosi macrofagica alla possibile
degenerazione assonale)
• Ubiquitaria
• Nessuna preferenza di sesso o razza
• Nel 70% dei casi è preceduta da
un’infezione respiratoria o
gastrointestinale o da una vaccinazione
Nel SNP è possibile la riparazione sia del danno assonale che della demielinizzazione
Quadro clinico della SGB
• Esordio subacuto
• Perdita di forza con atrofia muscolare
precoce ed areflessia: in genere inizia agli
arti inferiori per poi estendersi agli arti
superiori e alla muscolatura respiratoria e
bulbare (Paralisi ascendente di Landry)
• I sintomi sensitivi (parestesie, ipoestesie)
sono meno rilevanti ma in genere precoci
• Talora si associano disturbi del SNV
(ipotensione, disturbi del ritmo cardiaco)
• Nel 70-80% dei casi si osserva una
remissione completa dei deficit neurologici
Diagnosi della SGB
• Analisi del liquor: dissociazione albuminocitologica
• EMG/ENG: marcata riduzione della velocità
di conduzione nervosa; possibili segni di
denervazione delle fibre muscolari
• Indagini di laboratorio: routine e titolazione
di anticorpi anti-nervo
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Terapia della SGB
• Immunoglobuline e.v.
• Plasmaferesi
• Metilprednisolone???
Poliradicolonevrite cronica
È una polineuropatia sensitivo-motoria,
simmetrica, a decorso cronico-progressivo
o recidivante-progressivo, a patogenesi
disimmune
• Iporeflessia
• Ipostenia (soprattutto>> mm. prossimale degli arti)
• Lieve ipotrofia muscolare
• Talora atassia sensitiva
• Prognosi incerta con la terapia della SGB
• Frequente efficacia di Ab monoclonali antilinfociti (rituximab)
S. di Miller-Fisher
Comprende l’ associazione di :
• Oftalmoplegia
• Atassia
• Areflessia tendinea
• Assenza di rilevanti disturbi di forza degli
arti
• Presenza di Ab anti-ganglioside GQ-1b nel
siero
• Terapia: come nella SGB
• Prognosi favorevole
Neurite Motoria Multifocale
Neuropatia motoria ad alta tendenza alla
cronicizzazione, caratterizzata da :
• Esordio asimmetrico, distale, di solito agli
arti superiori
• ROT normo- o iper-elicitabili
• Presenza di fascicolazioni
• Presenza nell’ 80% dei casi di Ab anti-GM1
• Prognosi favorevole con la terapia della
SGB
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Miastenia Gravis
• È una malattia acquisita della giunzione
neuro-muscolare
– autoimmune (anticorpo-mediata)
– caratterizzata clinicamente da abnorme
affaticabilità muscolare
Epidemiologia della MG
• Ubiquitaria
• Prevalenza: 15-65 casi/100.000 persone
• Più frequente nel sesso femminile (2:1)
• Età media di insorgenza:
– 28 anni nel sesso femminile
– 43 anni nel sesso maschile
Rappresentazione grafica del disordine
molecolare che si determina a livello della
giunzione neuromuscolare
Patogenesi della MG
• Presenza di Ab anti-AChR nell’85% dei
casi
• I pz sieronegativi per Ab anti-AChR
presentano Ab diretti verso determinanti
antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab
anti-MuSK)
• Probabile cross-reazione a livello della
giunzione neuro-muscolare di Ab antistrutture simil AChR del timo dopo una
infezione virale
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Neuro-patologia della MG
• Alterazioni tardive della giunzione neuromuscolare:
– Notevole riduzione numerica ed
appiattimento delle pieghe giunzionali
– Allargamento dello spazio sinaptico
– Depauperamento recettoriale della
membrana post-sinaptica, dove sono evidenti
auto-Ab della classe G
• Alterazioni del timo:
– 10-15% dei soggetti con Miastenia sono
portatori di Timoma
– Circa l’80% dei pz miastenici presenta
iperplasia dei follicoli linfatici del Timo
Quadro clinico della MG
• Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari
prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il
riposo
• Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione
cranica, in particolare i mm oculari estrinseci
(ptosi palpebrale e diplopia all’esordio nei 2/3 dei
casi)
• Nella maggior parte dei casi segue interessamento
della muscolatura laringo-faringo-palatina e dei
mm prossimali degli arti
• Meno frequente (ma molto grave) l’interessamento
della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro
superficiale e cianosi)
Diagnosi della MG
Decorso della MG
Molto variabile; la malattia procede
generalmente con fasi di remissione
e ricaduta con frequenza e durata
imprevedibile
• Anamnesi
• Familiarità negativa
• Esordio subacuto – cronico (raramente acuto)
• Fluttuazione del deficit variabile durante la giornata
• Esame Obbiettivo
• Valutazione dell’esauribilità muscolare a livello oculo-craniosomatico
• ROT normo-elicitabili
• Assenza di disturbi sensitivi
• Test farmacologico con anti-colinesterasici i.v. (test al Tensilon)
• Indagini di laboratorio
• CK e VES nei limiti fisiologici
• Dosaggio di Ab anti-AChR (il titolo anticorpale non è correlabile
alla gravità della malattia)
• E’ consigliabile ricercare anche Ab anti-muscolo striato, antinucleo,anti-tireoglobulina, anti-mucosa gastrica e fattore
reumatoide
• Indagini elettrofisiologiche: test di Desmedt, SF-EMG
• Rx torace, TC mediastino, Scintigrafia timica
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Crisi in corso di Miastenia
Esempio di efficacia del test al Tensilon
• Crisi Miastenica
• Favorita da traumi, stress psichici, mestruazioni, pasti
abbondanti, infezioni, medicamenti causanti blocco neuromuscolare (streptomicina, neuromicina, curaro,
benzodiazepine, etc.)
• Dosaggio anti-colinesterasico diventa insufficiente
• Risposta migliorativa al test al Tensilon
• Crisi Colinergica
• Dovuta a iperdosaggio di anticolinesterasici o aumentata
sensibilità agli stessi
• Sintomi di tipo muscarinico (anoressia, lacrimazione,
scialorrea, sudorazione, diarrea, nausea, etc.) e di tipo
nicotinico (fascicolazioni, disfagia, trisma, crampi
muscolari);
• Risposta peggiorativa al test al Tensilon
Terapia della MG
Polimiosite (PM) e Dermatomiosite(DM)
• Anticolinesterasici
• Piridostigmina
• Neostigmina
• Immunosoppressori
• Azatioprina
• Cortisonici
• Prednisone
Malattie acquisite infiammatorie, a
patogenesi autoimmune, limitate al muscolo
scheletrico (PM) e con interessamento della
cute (DM).
• Plasmaferesi
• Ig i.v.
• Timectomia nei portatori di timoma; discutibile
negli altri
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Epidemiologia di PM e DM
• Polimiosite
– Esordio: picco tra 30-40 anni
– Sesso femminile più colpito (2:1)
• Dermatomiosite
– Colpisce tutte le età
– Sesso femminile più colpito
Caratteristiche miopatologiche
principali della PM
Eziopatogenesi di PM e DM
• Sono entrambe malattie autoimmuni ma i
meccanismi patogenetici sono diversi
• PM: risposta cellulo-mediata
( alla biopsia
muscolare infiltrati infiammatori endomisiali contenenti
linfociti T CD8+)
• DM: risposta anticorpo-mediata con
attivazione del Complemento ( alla biopsia
muscolare infiltrati infiammatori perivascolari costituiti
prevelentemente da linfociti B)
Quadro clinico di PM e DM
• Debolezza muscolare ad esordio sub-acuto,
frequentemente preceduta da febbre
• Interesse prevalente dei mm bulbari, prossimali
degli arti e dei mm del tronco
• Presenza di eritema violaceo, specie delle palpebre,
del volto e della regione sternale (DM)
• Meno frequente, ma drammatico, l’interessamento
della muscolatura respiratoria
• Si può verificare Miocardite auto-immunitaria in
associazione
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Diagnosi di PM e DM
• Anamnesi
• Familiarietà negativa
• Esordio subacuto
Terapia di PM e DM
• Esame Neurologico
• Immunosoppressori
• Indagini di laboratorio
• Corticosteroidi
• Sindrome esclusivamente di deficit di forza
• Notevole aumento di CK (MM); LDH; GOT e GTP; Aldolasi sierica;
• VES; linfocitosi
• Azatioprina
• Prednisone per os
• EMG
• Potenziali d’azione piccoli e di breve durata; possono essere
presenti potenziali di denervazione
• Biopsia muscolare indispensabile
Prognosi in genere favorevole con la terapia
• Infiltrati infiammatori endomisiali (PM)
• Infiltrati infiammatori perivascolari nel derma e nel perimisio
(DM)
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