Diapositiva 1

Metabolismo dei carboidrati
Iperglicemia e ipoglicemia
CARBOIDRATI:
 Principale apporto alimentare in quasi tutti i paesi del mondo
 Fonte di energia più facilmente utilizzabile da tutti i tessuti
 Introdotti con l’alimentazione o prodotti da altre sostanze nel corso di altri processi
metabolici (neoglicogenesi, glicogenolisi)
FUNZIONI PRINCIPALI:
 Fonte energetica, per completa degradazione ossidativa, fornita al metabolismo
cellulare;
 Utilizzo nella biosintesi di altri composti (acidi grassi, alcuni aa, ecc);
 Formazione di altri composti importanti per l’organismo (glicoproteine, glicolipidi,
acidi nucleici, ecc);
 Elementi strutturali della parete cellulare di batteri, piante e dell’esoscheletro degli
artropodi.
Disaccaridi (saccarosio, lattosio, ecc) e polisaccaridi (amido, glicogeno)
TRASFORMATI IN MONOSACCARIDI (AMILASI, DISACCARIDASI)
MONOSACCARIDI ASSORBITI DALLA MUCOSA INTESTINALE:
1. Diffusione facilitata
2. Per trasporto attivo
Simporto Na+ - Glucosio
(nella membrana apicale degli enterociti e nelle cellule epiteliali dei tubuli contorti prossimali del rene)
Lume intestinale
- conc
+ conc
Plasma
- conc
Dopo l’assorbimento nel circolo PORTALE, i carboidrati pervengono al FEGATO, ove si
esplicano attività tese a :
 far DIMINUIRE la quantità di glucosio immessa nella circolazione sistemica:
 trasformazione glucosio in glicogeno e suo deposito nel fegato;
 ossidazione del glucosio per produrre energia;
 biosintesi di altri composti (ac. grassi, aa, ecc.)
 far AUMENTARE la quantità di glucosio immessa nella circolazione sistemica:
 trasformazione in glucosio del fruttosio o del galattosio;
 trasformazione del glicogeno in glucosio (glicogenolisi);
 sintesi di glucosio a partire da altri composti (aa, ac. lattico, glicerina ecc.)
(gliconeogenesi)
Quantità di glucosio in circolazione sistemica risultante di questi due opposti meccanismi
OMEOSTASI DELLA GLICEMIA
 Glicemia: concentrazione plasmatica di glucosio, mantenuta in limiti ristretti (70-110
mg/dl oppure 3-5 mM)
Meccanismo di regolazione omeostatica

Variazioni fisiologiche della glicemia:
›
Aumento post-prandiale
›
Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno
 1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA
• Secreta dalle cellule b-pancreatiche;
• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio;
• Picchi di secrezione post-prandiali;
 Numerosi ormoni iperglicemizzanti (controregolatori):
• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia;
• Esempi: glucagone, catecolamine(adrenalina), ormone della crescita (GH), glucocorticoidi
(cortisolo);
• Il glucagone favorisce, in particolare, il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno;
METODI DI MISURA DELLA GLICEMIA
EFFETTO DEGLI ORMONI
IPOGLICEMIZZANTE:
IPERGLICEMIZZANTI:
INSULINA:
↑Glicolisi
↑Glicogenosintesi
↓Neoglicogenesi
ADRENALINA:
↑Glicogenolisi
↓Rilascio di insulina
GLUCAGONE:
↑Glicogenolisi
↑NeoGlicogenesi
↓Glicogenosintesi
GLUCOCORTICOIDI:
FEGATO:
TESSUTI EXTRAEPATICI:
↑Neoglicogenesi
Captazione del glucosio
Glicogenosintesi
Glicolisi
CONTROLLO ORMONALE IN SEGUITO ALL’ASSUNZIONE DI PASTI
CONTROLLO ORMONALE IN SEGUITO AL DIGIUNO E/O ALLO STRESS
INSULINA
Pro-insulina
Insulina
 Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans
 Proinsulina (9 kDa) = pro-ormone  insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting Peptide)
 Regolazione della secrezione di insulina
 Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia
 Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni
Le cellule endocrine del pancreas fungono da sensori
della concentrazione plasmatica di glucosio
 L’insulina prodotta è presente in vescicole
all’interno delle cellule β. Essa esce dalle
cellule per esocitosi che avviene dal lato
cellulare rivolto verso i capillari sanguigni;
 L’ormone passa nel sangue attraverso le
fenestrature dell’endotelio capillare;
 Nel sangue l’insulina ha un’emivita di 4-5
minuti; essa infatti si fissa rapidamente nei
tessuti bersaglio;
 Viene inattivata dopo essere passata per
endocitosi nel citoplasma delle cellule
Glicemia
Insulina dal pancreas
Intake cellulare di glucosio
 Meccanismo d’azione
Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio  cascata di
risposte intracellulari, in particolare ingresso di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4
e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto
adiposo)
Meccanismi innescati dall’insulina:
 Aumento del trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare
 Aumento della sintesi di glicogeno epatico
 Incremento dell’utilizzo del glucosio
 Accelerata conversione del glucosio in grassi nel tessuto adiposo
 Aumento della sintesi proteica
 Inibizione della neoglucogenesi
 Inibizione della chetogenesi
 Inibizione della glicogenolisi e lipolisi
L’insulina promuove l’utilizzo del glucosio in tutte le possibili vie
metaboliche
 Metabolismo glucidico:

Favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)

Favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi

Inibisce glicogenolisi
 Metabolismo lipidico:

Favorisce sintesi epatica di trigliceridi

Effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico
 Metabolismo proteico:

Favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica

Inibisce il catabolismo proteico
Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l’alimentazione
GLUCAGONE
 Polipeptide costituito da 29 aa, prodotto dalle cellule alfa delle isole pancreatiche
 Secreto in risposta ad una condizione ipoglicemica, provocando l’immissione in circolo di
glucosio, attraverso lo stimolo di glicogenolisi e della neoglicogenesi
 Nell’omeostasi glicemica, è importante il RAPPORTO molare tra insulina e glucagone: un elevato
rapporto diminuisce il tasso glicemico e viceversa. Dopo un pasto, l’insulina stimola la sintesi
proteica, mentre il glucagone previene l’ipoglicemia
ORMONE DELLA CRESCITA (GH)
 Secreto dall’adenoipofisi
 Inibisce l’assunzione di glucosio da parte delle cellule
 Inibisce la sintesi di acidi grassi
 Accelera la lipolisi
SOMATOSTATINA
 Prodotta dalle cellule δ delle isole pancreatiche e nell’ipotalamo
 Inibisce
nell’adenoipofisi
la
secrezione
dell’ormone
della
crescita
(GH)
o
somatotropo
 Agisce anche come potete inibitore della secrezione sia di insulina che di
glucagone
Nello stress si ha secrezione di adrenalina (midollare del surrene) e di cortisolo
(corticale del surrene), con aumento della glicemia utile al sistema nervoso
ADRENALINA
 Accelera la glicogenolisi epatica e muscolare
 Causa diminuzione del rilascio di insulina
 Inibisce l’assunzione del glucosio da parte delle cellule
GLICOCORTICOIDI
 Il cortisolo aumenta la neoglicogenesi dalle proteine,
inibendo la sintesi proteica, così da aumentare la
quantità di aa a disposizione per la gluconeogenesi
 Accelera la lipolisi: l’aumento di FFA aumenta l’AcetilCoA, che fa diminuire la glicolisi e attiva la piruvato
carbossilasi;
glicogenesi
quest’ultimo
meccanismo
stimola
la
CONCENTRAZIONE DEL GLUCOSIO NEL SANGUE - GLICEMIA
 Dopo un digiuno di almeno 4 ore, il valore della glicemia è di 70-110 mg/dl
 Durante le prime due ore dopo il pasto, c’è assorbimento intestinale, con aumento
della glicemia (160-180 mg/dl dopo la prima ora, 120 mg/dl nella seconda ora);
aumenta 10-15 volte il tasso insulinemico e diminuisce quello di glucagone e GH del
plasma
 Tra la seconda e la quarta ora, il tasso glicemico continua a diminuire, pur
mantenendosi leggermente al di sopra di quello basale
 Se il digiuno si protrae oltre la quarta ora, i valori di insulina in circolo diminuiscono e
prevalgono gli ormoni controregolatori, che stimolano la produzione di glucosio
epatico (glicogenesi e glicogenolisi) e la lipolisi, aumentando gli FFA in circolo
 Nel digiuno protratto, il 60% del glucosio epatico è usato dal metabolismo
cerebrale, il rimanente dai muscoli e dagli eritrociti
 Se poi si passa in condizioni ipoglicemiche, entra in funzione un meccanismo di
emergenza aggiuntivo, che provoca la secrezione di adrenalina, che promuove
ulteriormente la glicogenolisi e l’aumento di ormoni corticosteroidi (cortisolo), che
aumentano la gluconeogenesi
L’omeostasi glicemica è garantita, fisiologicamente, in modo rapido ed efficiente, da
un’azione corretta e bilanciata delle isole di Langerhans, dell’adenoipofisi e della
corteccia surrenale.
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
IPERGLICEMIE
IPOGLICEMIE
 Diabete mellito di tipo I (IDDM: insulin dependent diabetes mellitus)
 Diabete mellito di tipo II (NIDDM: non insulin dependent diabetes mellitus)
 Ridotta tolleranza al glucosio (IGT)
 Diabete mellito gestazionale (GDM)
 Forme di diabete dipendenti da altre cause (diabete secondario)
Forme
idiopatiche
Diabete mellito
 Il diabete mellito, disordine metabolico, viene definito dalla presenza di una iperglicemia
cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell’insulina
 L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano, in
particolare, sistema cardiovascolare e sistema nervoso, occhi e reni
 I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 2010 (ADA: American Diabetes Association)
 Malattia progressiva e diffusa (5% della popolazione mondiale)
 Il diabete è la quinta causa di morte
 Il diabete è la seconda causa di cecità
 Il diabete è la prima causa di gangrena agli arti
 Individui con genitori diabetici hanno il 40% di probabilità in più di sviluppare il diabete
SINTOMI
 Polidipsia
 Poliuria
 Bulimia
 Calo ponderale
 Infezioni cutanee
 Disturbi della potenza sessuale
 Amenorrea
Classificazione del diabete mellito
 Dal punto di vista clinico, il diabete può essere classificato come primitivo (o
essenziale o idiopatico) o secondario.
 Il diabete primitivo può essere causato da:

Incapacità del pancreas a produrre quantità sufficienti di insulina

Produzione di una forma anomala di insulina

Alterazione dei recettori periferici dell’insulina

Dalla presenza in circolo di antagonisti che inibiscono l’insulina

Dalla presenza in circolo di anticorpi anti-cellule insulinogene
 Il diabete secondario può essere causato da:

pancreatite

tumori

danno da farmaci

accumulo di ferro (emocromatosi)

malattie endocrine genetiche o acquisite

Interventi chirurgici
Per la gravità e il decorso della malattia, la malattia diabetica primitiva o idiopatica si
può suddividere in:
 DIABETE INSULINO-DIPENDENTE o DI TIPO 1 (IDDM)
 DIABETE NON-INSULINO DIPENDENTE o DI TIPO 2 (NIDDM)
Criteri diagnostici (ADA, 2010)
Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri, per gli adulti:
 In base alla glicemia:
 Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
 Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl
 In caso di soggetti con glicemia plasmatica inferiore a 140 mg/dl, ma che
possiedono valori alterati al test di carico orale con 75 g di D(+) glucosio (OGTT o
“curva glicemica”, con misurazione della glicemia ogni 30’ per 2 ore):
 Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
 Emoglobina glicata (A1c): ≥ 6,5%
 Per i bambini, la diagnosi di diabete deve essere posta:
 con sintomatologia classica (poliuria, glicosuria, polidipsia) e valori di glicemia > 200 mg/ml
Diabete mellito di tipo 1
 Malattia tipicamente AUTO-IMMUNE caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole
di Langerhans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule b-pancreatiche e
profonda carenza di produzione insulinica;
 Interessa essenzialmente bambini e adolescenti (diabete giovanile);
 Necessita di terapia insulinica
Fattori di rischio:
 Familiarità: 5 -15%
 Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)
 Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici...)
I markers biologici del diabete di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici,
che precedono l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la
patogenesi

Trattasi essenzialmente di:
 Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)
 Anticorpi anti-insulina (IAA)
 Altri (anti-GAD, anti-proinsulina, …)
Fisiopatologia del diabete di tipo 1
 La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule (in particolare adipose e
muscolari) ad utilizzare il glucosio, con due conseguenze immediate:
1. Accumulo di glucosio nel plasma  iperglicemia marcata superamento
della soglia renale di riassorbimento glicosuria  poliuria  polidipsia
2. Utilizzo di fonti alternative di energia:
 Riserve lipidiche  perdita di massa grassa
dimagrimento
 Riserve proteiche  perdita di massa magra (muscolare)
 Il risultato della aumentata mobilitazione di FFA dal tessuto adiposo, dovuta ad
iperproduzione di glucagone, di GH, dell’adrenalina provoca CHETOACIDOSI
La chetoacidosi diabetica
 Si tratta di una complicazione del diabete mellito di tipo1, caratterizzata da:
1. Presenza massiccia di corpi chetonici nel sangue: dovuta a carenza di insulina
ed al conseguente eccesso di glucagone, di GH, di adrenalina, di cortisolo:
 acidosi metabolica con iperventilazione secondaria (e alito acetonico),
turbe digestive (vomito, nausea, dolori addominali) che peggiorano la
disidratazione; iperpotassiemia
2. Disidratazione severa per poliuria:
 ipotensione, tachicardia, torpore..
 La chetoacidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1
Per la gravità e il decorso della malattia, la malattia diabetica primitiva o idiopatica
si può suddividere in:
 DIABETE INSULINO-DIPENDENTE o DI TIPO 1 (IDDM)
 DIABETE NON-INSULINO DIPENDENTE o DI TIPO 2 (NIDDM)
Diabete mellito di tipo 2
 Iperglicemia legata a insulino-resistenza (=
difetto di azione dell’insulina) + carenza
insulinica, relativa e progressiva:

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio
da parte delle cellule, che non rispondono normalmente
alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della β-cellula: anche se inizialmente relativo (la
secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai
ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a
una produzione di insulina insufficiente a compensare la
resistenza insulinica
 Interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta
la forma di diabete PIU’ FREQUENTE
 Comune associazione con obesità e altre malattie
metaboliche
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90% dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (>40 anni), interessa pazienti sempre più
giovani

Fattori di rischio:





Familiarità
Età
Obesità
Stile di vita: alimentazione e sedentarietà
Patologie associate (frequenti):
 Dislipidemia, sindrome metabolica
Diminuita tolleranza al glucosio (Impaired glucose tolerance-IGT)
Diabete gestazionale
 Prevalenza: oltre 5% delle gravidanze
 Definizione:,intolleranza ai carboidrati di vario grado e severità, con inizio o primo riscontro
durante la gravidanza
 Esiste il rischio di diabete in tutte le gravidanze ed è per questo consigliabile effettuare una
MINICURVA (somministrazione dopo 8-12 h di digiuno, di 50 g di glucosio e prelievo singolo dopo
60’) o OGTT
 La MINICURVA si esegue tra la 24° e la 28° settimana per le gestanti senza fattori di rischio; tra la
16° e la 18° settimana per quelle che hanno fattori di rischio
 DATI PERSONALI: familiarità, eccedenza ponderale (BMI >28), ipertensione, età ( > 35 anni)
 PRECEDENTI OSTETRICI: macrosomia fetale (>4 Kg), morti intrauterine, malformazioni in precedenti
gravidanze, due o più aborti spontanei, gestosi e parti pre-termine
 GRAVIDANZA ATTUALE: eccessivo incremento ponderale (> 350 g/sett. dopo la 20° settimana
oppure > 20 Kg), glicosuria o chetonuria ricorrente, infezioni urinarie, crescita fetale accelerata
gravidanza multipla e glicemia a digiuno 95-130 mg/dl.
 L’importanza del corretto monitoraggio del diabete nella donna gravida è
legata da una parte alle complicazioni a cui può andare incontro la donna
stessa, dall’altra al fatto che il feto presenta una condizione di iper-insulinismo
per la continua stimolazione alla quale sono soggette le sue cellule
pancreatiche in conseguenza dell’iperglicemia materna.
 Alla nascita, l’iperinsulinismo, non più compensato dall’iperglicemia materna,
può portare ad ipoglicemia anche molto grave con conseguenti disturbi
neurologici.
FPG: Glicemia a digiuno (Fasting Plasma Glucose)
PG: Plasma Glucose
≤ 7,8 mmol/l = ≤140mg/dl
7,8-11,0 mmol/l = 140 – 200 mg/dl
≥ 11,1 mmol/l = ≥ 200 mg/dl
Follow up materno dopo gravidanza con GDM:
 Glicemia a digiuno e post-prandiale prima della dimissione
 OGTT (75 g) 6 - 10 settimane dopo il parto
 Dieta ipocalorica e attività fisica, se sovrappeso
 Follow-up a lungo termine con OGTT (75 g) ogni anno per 10 anni
ALTRE CAUSE DI IPERGLICEMIA – DIABETE SECONDARIO
I markers del metabolismo glucidico
 Glicemia: già vista
 Glicosuria:
 Definizione: presenza di glucosio nelle urine
 Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di
riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)
 Se abbondante, determina aumento del volume urinario  poliuria (diuresi
> 2500 cc/24h circa )
 Emoglobina glicosilata (HbA1c):
 Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come
marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane
GLICOSURIA
Emoglobina glicosilata - Controllo della terapia diabetica
 Principio: in un ambiente contenente glucosio, questo si lega stabilmente alle
proteine, che risultano “glicate”;
 L’entità della glicazione è proporzionale alla concentrazione di glucosio per il tempo
di contatto;
 La glicazione è un processo lento: l’entità è limitata dalla vita media della proteina.
 L’emoglobina glicosilata rappresenta il prodotto di una REAZIONE non enzimatica di
CONDENSAZIONE tra il gruppo aldeidico del glucosio e il gruppo amminico Nterminale delle catene β della Hb.
reversibile
irreversibile
veloce
lenta
Hb
HbA1c
labile
HbA1c
stabile
La formazione di HbA1c avviene durante tutto il periodo di vita del globulo rosso e
dipende anche dall’età cellulare. Un incremento transitorio della glicemia può produrre
la formazione di una notevole quantità di aldimine, reazione comunque reversibile con
la normalizzazione dei valori glicemici. La persistenza di iperglicemia, tuttavia, rende
tale reazione irreversibile, per cui la molecola di emoglobina resterà “glicata” sino alla
morte del globulo rosso (120 giorni).
La quantità di Hb glicata è proporzionale alla glicemia media
delle 8-12 settimane (2-3 mesi) precedenti il prelievo
 Non è un inutile doppione della glicemia, ma:

riflette la storia del diabete;

riflette l’efficacia della terapia;

riflette l’andamento del metabolismo dei carboidrati nelle ultime 8-12 settimane
 Parametro di elezione per la valutazione retrospettiva del grado di controllo
glicemico nei soggetti diabetici: è stabile e non risente di improvvise variazioni della
concentrazione glicemica
 Importante nel monitoraggio dei pazienti diabetici sia di tipo 1 che 2
 Utile per valutare l’efficacia della terapia e per predire lo sviluppo delle complicanze
Altri test….
IL LABORATORIO NELLA DIAGNOSI E NEL MONITORAGGIO DEL DIABETE MELLITO
Dubbi diagnostici/soggetto a rischio:
IPOGLICEMIE
 Si parla di ipoglicemia quando il valore di concentrazione di glucosio nel sangue è più bassa
rispetto ai valori normali (al di sotto di 40 mg/dl);
 I sintomi di solito compaiono quando la glicemia è < 50 mg/dl, e riproducono il quadro clinico
dell’anossia cerebrale: ciò mette ancor più in evidenza la stretta correlazione tra metabolismo
cerebrale ed apporto plasmatico di glucosio.
 Tra le cause di ipoglicemiavi è il rilascio difettoso di glucosio da parte del fegato o un aumentato
assorbimento da parte dei tessuti;
 I primi sintomi includono sudorazione, tachicardia ed agitazione (dovute ad un aumento di
adrenalina). in seguito si manifestano vertigini, stato letargico e coma, che può portare a lesioni
cerebrali permanenti e decesso.
Risposta ormonale all’ipoglicemia
  secrezione insulina
  secrezione glucagone
  secrezione catecolamine
  secrezione cortisolo
  secrezione GH
Ormoni
controregolatori
Cause specifiche di ipoglicemia
Suddivise in due gruppi:
 Ipoglicemia in risposta al digiuno
 Ipoglicemia come risposta ad uno stimolo (ipoglicemia reattiva)
Ipoglicemia in risposta al digiuno
 Insulinoma: tumore delle cellule β del pancreas, che producono quantità eccessive
di insulina, con un'inevitabile calo glicemico soprattutto a digiuno;
 Condizioni maligne: alcuni tumori possono produrre fattori di crescita insulino-simili;
 Malattie epatiche e renali: entrambi gli organi partecipano alla gluconeogenesi, per
cui l’ipoglicemia è un aspetto dell’insufficienza epatica e/o renale allo stadio
avanzato;
 Malattia di Addison: essendo i glucocorticoidi ormoni antagonisti dell’insulina, non
sorprende che l’ipoglicemia possa essere un aspetto dell’insufficienza ipofisaria.
Ipoglicemia reattiva
 Indotta da insulina: l’insulina prodotta in eccesso o non idonea produce ipoglicemia
(errori nel dosaggio o nella somministrazione)
 Indotta da farmaci: gli ipoglicemizzanti orali, come la sulfonilurea, possono produrre
ipoglicemia; anche salicilati, paracetamolo e i β-bloccanti
 Alcool:
i
meccanismi
comprendono
malnutrizione, le malattie epatiche
inibizione
della
gluconeogenesi,
la