Informazione tecnica

Informazione professionale
amitiza®
Sucampo AG
Composizione
Principio attivo: lubiprostone
Eccipienti:
Aromi (sorbitolo)
Forma galenica e quantità di principio attivo per unità
Capsule morbide di forma ovale di colore ambrato con la scritta SPI da 24 microgrammi.
Indicazioni/Possibilità di utilizzo
Amitiza è indicato per il trattamento della costipazione cronica idiopatica negli adulti a partire
da 18 anni.
Amitiza è indicato per il trattamento della costipazione indotta da oppiacei e dei segni e
sintomi concomitanti come consistenza dura delle feci, defecazione dolorosa, costipazione
grave, dolori addominali e meteorismo addominale negli adulti dai 18 anni in su che soffrono
di dolori cronici non dovuti a tumore.
L’efficacia di Amitiza per il trattamento della costipazione indotta da oppiacei non è stata
riscontrata nei pazienti che l’hanno assunta con oppiacei della classe del difenileptano come il
metadone.
Dosaggio/Applicazione
Adulti (>18 anni)
Dosaggio consigliato: una capsula da 24 microgrammi due volte al giorno da assumere per via
orale con i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere accompagnate da una sufficiente
quantità di acqua.
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La necessità del trattamento deve essere verificata a intervalli regolari mediante prove di
interruzione dell’assunzione.
Persone anziane (>65 anni)
Il dosaggio non varia con l’età. (Vedere “Caratteristiche/Effetti“).
Bambini
Amitiza non è consigliata per bambini e ragazzi di età inferiore a 18 anni in quanto non sono
disponibili sufficienti dati relativi alla sicurezza e all’efficacia.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Vedere “Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali”.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Vedere “Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali”.
Controindicazioni
Amitiza non può essere somministrata a pazienti con problemi di occlusione confermati
dall’anamnesi o presunti problemi di occlusione gastrointestinale meccanici e a pazienti con
confermata ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali
Pazienti che assumono Amitiza soffrono talvolta di nausea. In questo caso l’assunzione con i
pasti può ridurne i sintomi.
Amitiza non deve essere somministrata a pazienti con diarrea acuta. I pazienti devono essere
consapevoli che la somministrazione del farmaco può provocare diarrea. I pazienti devono
essere informati sulla necessità di consultare il medico in presenza di diarrea acuta.
Per i pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun adeguamento del dosaggio.
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I pazienti con insufficienza epatica da media a grave (Child-Pugh classe B o C) dovrebbero
assumere inizialmente una dose di 24 microgrammi (1 capsula al giorno dopo la colazione o
la cena). Se la dose iniziale è ben tollerata ma l’effetto non è sufficiente, la dose può essere
aumentata fino alla quantità abituale (una capsula due volte al giorno). La terapia comunque
dovrebbe essere sorvegliata attentamente. I pazienti con insufficienza epatica leggera possono
essere trattati con Amitiza senza limitazioni.
Prima di iniziare il trattamento e in caso di insorgenza dei corrispondenti sintomi durante il
trattamento, è necessario escludere con sicurezza ostruzioni gastrointestinali meccaniche.
Durante esperimenti clinici volti a studiare gli effetti di Amitiza durante il trattamento della
costipazione cronica idiopatica nonché della costipazione indotta da oppiacei sono stati riferiti
casi di dispnea nel 2,5% dei pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica e nell’1,3% dei
pazienti affetti da costipazione indotta da oppiacei. Anche se questi non si possono
considerare gravi effetti indesiderati, alcuni pazienti hanno interrotto il trattamento durante
alcuni degli studi a seguito di tali effetti. Nei rapporti postvendita sono stati riferiti casi di
dispnea in pazienti che hanno assunto Amitiza. La maggior parte degli eventi sono stati
riportati come grave effetto indesiderato, ma alcuni pazienti hanno sospeso la terapia a causa
della dispnea. Generalmente tali disturbi sono stati descritti come affanno e difficoltà
respiratorie e insorgevano di norma 30-60 minuti dopo l’assunzione di una dose di Amitiza.
Questi effetti indesiderati cessano in genere senza alcun trattamento dopo alcune ore. Spesso è
stata osservata una ricomparsa dei sintomi se i pazienti assumevano ulteriori dosi del farmaco.
L’Amitiza assunto in un’unica somministrazione di 24 e 144 microgrammi non influisce sulla
frequenza cardiaca, sulla depolarizzazione (durata PR e QRS) o sulla ripolarizzazione (analisi
QT). L’Amitiza aumenta la frequenza cardiaca al dosaggio di 144 microgrammi, ma non
influisce sulla ripolarizzazione cardiaca.
Dal momento che viene utilizzato il sorbitolo come eccipiente, i pazienti che soffrono di
intolleranza al fruttosio, una malattia ereditaria rara, non devono assumere il farmaco.
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La necessità del trattamento deve essere verificata a intervalli regolari mediante prove di
interruzione dell’assunzione.
Interazioni
Sulla base dei risultati degli studi in vitro con microsomi umani la probabilità di interazioni
farmacologiche è bassa.
Studi in vitro con microsomi epatici umani evidenziano che gli isoenzimi del citocromo P450
non contribuiscono al metabolismo del lubiprostone.
Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che la carbonil riduttasi microsomiale potrebbe
essere coinvolta nella biotrasformazione estensiva del lubiprostone nel metabolita M3.
Ulteriori studi in vitro con microsomi epatici confermano che il lubiprostone non inibisce le
isoforme del citocromo P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 o 2E1 e studi in vitro con
colture primarie di epatociti umani non evidenziano alcuna induzione delle isoforme del
citocromo P450 1A2, 2B6, 2C9 e 3A4.
Non sono stati condotti ulteriori studi sull’interazione fra farmaci. Sulla base dei dati
disponibili, si può partire dal presupposto che non vi sia alcuna significativa interazione
clinica fra farmaci a livello di legame proteico.
Gravidanza/Allattamento
Gravidanza
Non esistono dati sufficienti per l’utilizzo durante la gravidanza. Negli studi sperimentali su
animali è risultata una tossicità sulla riproduzione (indicazioni più precise al capitolo ”Dati
preclinici“). Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che
sia assolutamente necessario.
Allattamento
Non sono disponibili studi sull’uomo per quanto riguarda il passaggio del lubiprostone nel
latte materno o il trasferimento attraverso la placenta. Studi sui ratti hanno dimostrato il
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trasferimento del lubiprostone nel latte materno. È stato osservato che minuscole quantità di
metaboliti inattivi passano attraverso la placenta nelle fasi di sviluppo successive e vengono
trasferite nel latte materno (vedere ”Dati preclinici“).
L’utilizzo di Amitiza durante l’allattamento è quindi sconsigliato.
Effetto sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchinari
Non sono stati condotti studi relativi all’effetto sulla capacità di condurre un veicolo e di
utilizzare macchinari.
Effetti indesiderati
Costipazione cronica idiopatica
Gli effetti collaterali più frequenti (più di 1 paziente su 10) dell’Amitiza osservati negli studi
clinici sono nausea, diarrea e mal di testa.
Dei pazienti coinvolti in due studi clinici pivotali che hanno sofferto di nausea dopo
l’assunzione di Amitiza, l’89,2% ha manifestato sintomi da leggeri a medi e nel 77% dei casi
si è trattato solo di un episodio.
Ulteriori effetti collaterali (più di 1 paziente su 100) dell’Amitiza sono dolore addominale,
distensione addominale, gonfiore, vomito, sonnolenza, edema periferico, stanchezza,
malessere/dolore al petto, dispnea, disturbi addominali, dispepsia e bocca secca.
Qui di seguito un riepilogo della frequenza degli effetti indesiderati del farmaco Amitiza
secondo MEdDRA SOCs, che in 1113 pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica
trattati in studi clinici sono stati messi in relazione con l’Amitiza.
In base alla frequenza gli effetti indesiderati sono definiti come segue:
molto comuni (≥ 1/10),
comuni (≥ 1/100, < 1/10),
occasionali (≥ 1/1000, < 1/100),
rari (≥ 10'000, < 1/1000),
molto rari (< 10'000).
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Effetti indesiderati dell’Amitiza da 48 microgrammi in pazienti con costipazione cronica
idiopatica analizzati in relazione alla sicurezza
Infezioni e infestazioni
occasionali: sinusite, gastroenterite virale
Disturbi del metabolismo e nutrizionali
occasionali: diminuzione dell’appetito, ritenzione idrica, ipopotassiemia
Disturbi psichiatrici
occasionali: insonnia, ansia, nervosismo, depressione
Disturbi del sistema nervoso
molto comuni: cefalea (11%)
comuni:
stordimento
occasionali: tremore, sincope, disgeusia, letargia
Disturbi funzionali dell’orecchio e dell’orecchio interno
occasionali: vertigine
Disturbi funzionali del cuore
occasionali: tachicardia
Disturbi funzionali dei vasi
occasionali: flushing, ipertensione, vampate di calore
Organi respiratori (disfunzioni respiratorie, toraciche e mediastiniche)
comuni:
dispnea
occasionali: dolore orofaringeo, tosse, senso di costrizione alla gola, tosse produttiva
Disturbi gastrointestinali
molto comuni: nausea (29%), diarrea (12%)
comuni:
mal di stomaco, distensione addominale, meteorismo, vomito, dolori
addominali, dispepsia, bocca secca
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occasionali: malattia da reflusso gastroesofageo, incontinenza fecale, stitichezza, addome
dolente alla pressione, stimolo impellente alla defecazione, movimenti
intestinali frequenti, murmure gastrointestinale anormale, tenesmo rettale,
dolore esofageo, sindrome dell’intestino irritabile, disturbi della funzione
intestinale, rigurgito
Disturbi funzionali della pelle e del tessuto cellulare sottocutaneo
occasionali: esantema, iperidrosi, alopecia, orticaria, maggiore tendenza alla formazione di
ematomi, sudore freddo
Apparato muscolo-scheletrico (disturbi funzionali dell’apparato motorio, del tessuto
connettivo e delle ossa)
occasionali: spasmo muscolare, dolore alle estremità, mialgia, artralgia, gonfiore delle
giunture
Disturbi e reazioni generali nell’area di applicazione
comuni:
stanchezza, edema periferico, disturbi pettorali
occasionali: pettoralgia, piressia, brivido, astenia, malessere, malattia simile all’influenza,
dolore
Esami diagnostici
occasionali: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato transaminasi,
aumento di peso, calo di peso, diminuzione del tasso di emoglobina
Effetti indesiderati nella fase postvendita
I più frequenti effetti indesiderati riportati nella fase postvendita sono nausea, diarrea, dispnea,
dolori addominali, mal di testa e sonnolenza. Tali eventi corrispondono alle osservazioni
durante gli studi clinici. L’elenco seguente riporta gli effetti indesiderati riscontrati
frequentemente nella fase postvendita.
Dati di sicurezza dopo l’introduzione sul mercato
Disturbi del sistema immunitario
comuni:
ipersensibilità
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Disturbi psichiatrici
comuni:
senso di angoscia
Disturbi del sistema nervoso
comuni:
stordimento, cefalea, sincope, tremore
Disturbi funzionali del cuore
comuni:
palpitazioni, tachicardia
Disturbi funzionali dei vasi
comuni:
flushing, ipotensione
Organi respiratori (disfunzioni respiratorie, toraciche e mediastiniche)
comuni:
dispnea, senso di costrizione alla gola, edema faringeo
Disturbi gastrointestinali
comuni:
nausea, diarrea, disturbi gastrointestinali (dolori addominali), vomito,
meteorismo, rigonfiamento e distensione addominale, disturbi addominali
Disturbi funzionali della pelle e del tessuto cellulare sottocutaneo
comuni:
esantema, iperidrosi, orticaria, prurito, tumefazione facciale
Apparato muscolo-scheletrico (disturbi funzionali dell’apparato motorio, del tessuto
connettivo e delle ossa)
comuni:
crampi muscolari
Disturbi e reazioni generali nell’area di applicazione
comuni:
disturbi al petto, dolori al petto, edema periferico, astenia, malessere, disagio,
dolori, sintomi simili all’influenza, stanchezza
Esami diagnostici
comuni:
aumento della frequenza cardiaca
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Persone anziane
Negli studi clinici la frequenza della maggior parte degli effetti indesiderati non ha
evidenziato differenze significative nei diversi gruppi di età o di trattamento.
Costipazione indotta da oppiacei
Il profilo degli effetti collaterali di Amitiza nei pazienti che assumono oppiacei della classe
del difenileptanone non si differenzia da quello di tutti i pazienti con costipazione indotta da
oppiacei che hanno preso parte agli studi clinici.
L’effetto collaterale più comune di Amitiza negli studi clinici pivotali è stata la nausea
(11,6%).
In tre studi clinici pivotali nei pazienti che hanno sofferto di nausea dopo l'assunzione di
Amitiza, nel 92.1% dei casi si sono manifestati sintomi da leggeri a medi e nell'85,4% dei casi
si è trattato di un unico episodio.
Altri effetti collaterali di Amitiza (più di 1 paziente su 100) sono stati cefalea, diarrea, dolori
addominali, distensione addominale, meteorismo, vomito ed edema periferico.
Qui di seguito un riepilogo della frequenza degli effetti indesiderati del farmaco Amitiza
secondo MEdDRA SOCs, che in 1315 pazienti affetti da costipazione indotta da oppiacei
trattati in studi clinici sono stati messi in relazione con l’Amitiza.
In base alla frequenza gli effetti indesiderati sono definiti come segue:
molto comuni (≥ 1/10),
comuni (≥ 1/100, < 1/10),
occasionali (≥ 1/1000, < 1/100),
rari (≥ 10'000, < 1/1000),
molto rari (< 10'000).
Effetti indesiderati di Amitiza 48 microgrammi in pazienti con costipazione indotta da
oppiacei negli studi pivotali
Infezioni e infestazioni
occasionali: malattie delle vie urinarie
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Disturbi psichiatrici
occasionali: depressione, insonnia
Disturbi del sistema nervoso
comuni:
cefalea
Organi respiratori (disfunzioni respiratorie, toraciche e mediastiniche)
occasionali: dispnea
Disturbi gastrointestinali
molto comuni nausea (11,6%)
comuni:
diarrea, dolori addominali, distensione addominale, meteorismo, vomito
Apparato muscolo-scheletrico (disturbi funzionali dell’apparato motorio, del tessuto
connettivo e delle ossa)
occasionali: dorsalgia, artralgia
Disturbi e reazioni generali nell’area di applicazione
occasionali: dolori al petto
Analisi
occasionali: aumento del tasso di trigliceridi
Persone anziane
Negli studi clinici la frequenza della maggior parte degli effetti indesiderati non ha
evidenziato differenze significative nei diversi gruppi di età o di trattamento. Tuttavia negli
studi clinici erano presenti troppo pochi pazienti anziani (≥ 65 anni) per poter valutare se
questo gruppo di età reagisce in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani per quanto
riguarda gli effetti indesiderati.
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Sovradosaggio
Durante uno studio clinico i pazienti hanno assunto Amitiza al dosaggio di 144
microgrammi che corrisponde a sei volte la dosa consigliata in un’unica somministrazione.
Il sovradosaggio ha causato diversi casi di nausea, diarrea, vomito e sonnolenza.
Sono disponibili diverse relazioni riguardanti il sovradosaggio di Amitiza. A seguito del
sovradosaggio sono stati riscontrati i seguenti sintomi: alitosi, alcalosi metabolica, diarrea,
mal di testa. I pazienti si sono ripresi completamente in tutti i casi riportati.
Caratteristiche ed effetti
Codice ATC: A06AX03
Il lubiprostone è un attivatore locale dei canali del cloro che stimola la secrezione di un
liquido intestinale ricco di cloro senza modificare la concentrazione di elettroliti nel siero. Il
lubiprostone sviluppa il proprio effetto attraverso l’attivazione specifica del C1C-2, una
normale
componente
della
membrana
cellulare
apicale
dell’intestino
umano,
indipendentemente dalla proteina chinasi A. Mediante l’incremento della secrezione del
liquido intestinale, il lubiprostone aumenta la mobilità intestinale favorendo così
l’evacuazione delle feci e alleviando i sintomi della costipazione cronica idiopatica.
Studi eseguiti con la tecnica del patch clamp su linee cellulari umane hanno evidenziato che la
maggior parte dell’attività biologica positiva del lubiprostone e dei suoi metaboliti è stata
osservata nella parte apicale (luminale) dell’epitelio gastrointestinale.
Inoltre studi ex vivo sull’intestino ischemico dei suini hanno evidenziato che l’attivazione di
ClC-2 da parte del lubiprostone stimola il ripristino della funzione di barriera della mucosa
grazie al ripristino dei complessi proteici occludenti.
Il legame degli oppiacei ai recettori periferici di oppiacei nel tratto gastrointestinale porta a
una diminuzione della motilità intestinale (tramite ridotta secrezione di acetilcolina nelle
sinapsi neuromuscolari e passaggio da un modello di attività propulsivo a un modello non
propulsivo), nonché a una diminuzione della secrezione di liquidi nel lume intestinale (tramite
inibizione dell’attività dei neuroni secretomotori). Inoltre aumenta l’assorbimento di elettroliti
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come ioni di cloruro e successivo assorbimento di liquidi dal lume intestinale. Tramite
l’attivazione dei canali C1C-2 sulle cellule epiteliali dell’intestino il lubiprostone evita
l’effetto secretoinibitorio degli oppiacei – che ha luogo tramite la soppressione della
stimolazione dei neuroni secretomotori, senza influire sull’effetto analgesico della terapia
mediante oppiacei.
Studi in vitro e in vivo condotti su topi hanno mostrato che gli oppiacei della classe del
difenileptanone (es. metadone) riducono l’attivazione dei canali C1C-2 nel tratto
gastrointestinale da parte del lubiprostone in dipendenza dalla dose. È stato comunque
riscontrato che l'efficacia di Amitiza diminuisce secondo la dose se questi pazienti sono
trattati contemporaneamente con oppiacei difenileptanone. Non vi sono però segni che
l’effetto analgesico degli oppiacei sia influenzato dall’assunzione contemporanea di Amitiza.
Dati clinici
Costipazione cronica idiopatica
Sono stati condotti due studi in doppio cieco controllati con placebo con la stessa
composizione in pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica. Costipazione è stata
definita come meno di tre defecazioni spontanei a settimana senza utilizzo di alcun farmaco di
emergenza (clistere o supposta).
Entrambi gli studi pivotali includevano soggetti sia maschili che femminili. I soggetti
femminili erano pari all’87,1% dei partecipanti totali rispetto al 12,9% dei soggetti maschili.
Come riferito dalla Rome Foundation (2009), la costipazione è più diffusa fra le donne che fra
gli uomini. Tradizionalmente gli studi gastrointestinali comprendono più donne che uomini
(Johansen, 2006). In base ai pazienti disponibili e ai rilievi eseguiti finora, non è inusuale che
tali trial clinici comprendano più donne che uomini.
Specifiche analisi in base al sesso indicano che le osservazioni riguardanti gli effetti e la
sicurezza sono simili sia negli uomini che nelle donne.
479 pazienti sono stati randomizzati ed è stata somministrata loro Amitiza da 24 microgrammi
due volte al giorno (48 microgrammi/giorno) o il placebo due volte al giorno per 4 settimane.
L’endpoint primario degli studi era la frequenza dei movimenti intestinali spontanei. Gli studi
hanno dimostrato che i pazienti trattati con Amitiza presentano defecazioni spontanee più
frequenti nella settimana 1 rispetto ai pazienti trattati con placebo.
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Durante entrambi gli studi le settimane 2, 3 e 4 del trattamento hanno mostrato risultati simili
a quelli ottenuti nella settimana 1.
Entrambi gli studi hanno mostrato che la quota percentuale di pazienti con defecazioni
spontanee entro le prime 24 ore dall’assunzione è superiore nel gruppo trattato con Amitiza
rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo (57-63% rispetto a 37-32%). È stato inoltre
dimostrato che la percentuale di pazienti con defecazioni spontanee entro le prime 48 ore
dall’assunzione è superiore nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al gruppo di controllo
trattato con placebo (80,0-79,3% rispetto a 60,7-65,5%). Inoltre l’intervallo di tempo fino alla
prima defecazione spontanea è stato più breve nel gruppo trattato con Amitiza rispetto al
gruppo di controllo trattato con placebo.
I sintomi legati alla costipazione, come la distensione addominale e il gonfiore, la consistenza
delle feci e la tensione nonché la classificazione della gravità della costipazione hanno
registrato un miglioramento a seguito della somministrazione di Amitiza rispetto al placebo. I
risultati si sono dimostrati costanti nelle analisi della sottopopolazione per quanto riguarda
sesso, razza ed età.
In uno studio clinico controllato per la determinazione del dosaggio di Amitiza 24
microgrammi è stato dimostrato che, per quanto riguarda la frequenza dei movimenti
intestinali spontanei nelle settimane 2 e 3, l’assunzione quotidiana di una dose ha registrato
gli stessi effetti della somministrazione quotidiana di due dosi.
Dopo 4 settimane di trattamento con Amitiza 24 microgrammi due volte al giorno non sono
stati riscontrati fenomeni legati all’interruzione dell’assunzione di Amitiza.
Sono stati condotti tre studi clinici aperti a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia sui
pazienti affetti da costipazione cronica idiopatica trattati con 24 microgrammi di Amitiza due
volte al giorno. Tali studi comprendevano 871 pazienti che sono stati sottoposti al trattamento
per 6-12 mesi (24-48 settimane). 445 di essi hanno portato a termine lo studio. I pazienti sono
stati valutati regolarmente per quanto riguarda i seguenti disturbi: gonfiore, disturbi
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addominali e grado di severità della costipazione. Tutti e tre gli studi hanno evidenziato che
l’Amitiza ha determinato un miglioramento dei sintomi nei 6-12 mesi di trattamento.
Costipazione indotta da oppiacei
Sono stati condotti tre studi in doppio cieco controllati con placebo in pazienti affetti da
costipazione indotta da oppiacei. I pazienti ricevevano oppiacei per il trattamento di dolori
cronici non dovuti a malattie da cancro. Per gli studi sono stati compresi pazienti con diagnosi
di costipazione indotta da oppiacei e meno di tre defecazioni spontanee alla settimana, almeno
il 25% delle defecazioni si presentava con feci dure e/o con compressione e/o era ritenuto
incompleto.
I risultati erano indipendenti dal sesso o dall’appartenenza etnica dei pazienti. Nello studio
sono stati compresi troppo pochi pazienti di età ≥ 65 anni per poter fare un’asserzione
adeguata riguardo a un’eventuale differenza di efficacia tra pazienti anziani e pazienti più
giovani.
Il controllo del dolore è stato rilevato all’inizio dello studio e poi mensilmente nel
questionario “Brief Pain Inventory”. L’uso di lassativi è stato interrotto al momento dello
screening e successivamente per l'intera durata dello studio.
Come criterio per l’inclusione i pazienti dovevano avere precedentemente ricevuto una terapia
stabile a base di oppiacei per almeno 30 giorni. Nello studio 3 la dose media giornaliera
equivalente di morfina per via orale al momento dell’inclusione nello studio era di 99 mg nei
pazienti trattati con placebo e di 130 mg nei pazienti trattati con Amitiza; nello studio 1 era di
237 mg per i pazienti trattati con placebo e di 265 mg per i pazienti trattati con Amitiza e
nello studio 2 era di 330 mg per i pazienti trattati con placebo e di 373 mg per i pazienti
trattati con Amitiza. All’inizio degli studi, la media settimanale delle defecazioni spontanee
nello studio 3 era di 1.5 defecazioni per i pazienti trattati con placebo e di 1.0 per i pazienti
trattati con Amitiza. Negli studi 1 e 2 la media settimanale di defecazioni spontanee era di 1.5
sia per i pazienti trattati con placebo sia per i pazienti trattati con Amitiza.
Nello studio 3 i pazienti trattati con oppiacei della classe del difenileptano (es. metadone)
sono stati esclusi dalla partecipazione. 431 pazienti sono stati randomizzati (placebo due volte
al giorno: 217 pazienti; Amitiza 24 µg due volte al giorno: 214 pazienti) e trattati per 12
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settimane. Endpoint primario dello studio era il confronto della quota di “overall responders”.
I pazienti si sono qualificati come “overall responders” se per tutte le settimane di durata dello
studio avevano avuto almeno una defecazione spontanea in più alla settimana rispetto al
momento dell’inclusione nello studio, e anche se per almeno 9 settimane su 12 avevano avuto
almeno 3 defecazioni spontanee alla settimana. La percentuale di “overall responders” nel
gruppo trattato con Amitiza nello studio 3 è stata pari al 27.2%. Nel gruppo trattato con
placebo la percentuale è stata pari al 18.9% (differenza 8.2%; p=0.03).
Nello studio 1 i pazienti trattati con oppiacei (N=418) sono stati randomizzati per un
trattamento analogamente allo studio 3. Nello studio 1 sono stati compresi anche i pazienti
che ricevevano oppiacei della classe del difenileptano (es. metadone). L’endpoint primario
degli studi 1 e 2 era la variazione media del numero di defecazioni spontanee nella settimana
8 rispetto all'inizio dello studio. Tale variazione nello studio 1 era di 3.3 per l’Amitiza e 2.4
per il placebo (differenza: 0.9; p=0.004). La percentuale di “overall responders” nello studio 1
era pari al 24.3% dei pazienti trattati con Amitiza e del 15.4% dei pazienti trattati con placebo.
Nel sottogruppo dei pazienti che assumevano oppiacei della classe del difenileptano (dose
giornaliera media [intermedia] equivalente di morfina di 691 mg [403 mg] nel gruppo trattato
con placebo e 672 mg [450 mg] nel gruppo trattato con Amitiza) la percentuale di “overall
responders” era pari al 20.5% (8/39 pazienti) rispetto al 6.3% (2/32 pazienti) nel gruppo
trattato con placebo.
Nello studio 2 i pazienti trattati con oppiacei (N=451) sono stati randomizzati in un
trattamento con placebo due volte al giorno (n=216) o Amitiza 24 µg due volte al giorno
(n=235) per 12 settimane. Lo studio 2 comprendeva anche pazienti che ricevevano oppiacei
della classe del difenileptano (es. metadone). Questo studio non mostra alcun significativo
aumento della frequenza delle defecazioni spontanee nella settimana 8 per i pazienti trattati
con Amitiza rispetto ai pazienti trattati con placebo. La variazione media del numero di
evacuazioni spontanee era di 2.7 per i pazienti trattati con Amitiza e di 2.5 per i pazienti
trattarti con placebo (differenza: 0.2; p=0.76). La percentuale di “overall responders” nello
studio 2 era pari al 15.3% dei pazienti trattati con Amitiza e del 13.0% dei pazienti trattati con
placebo. Nel sottogruppo dei pazienti che assumevano oppiacei della classe del difenileptano
(dose giornaliera media [intermedia] equivalente di morfina di 730 mg [518 mg] nel gruppo
trattato con placebo e 992 mg [480 mg] nel gruppo trattato con Amitiza) la percentuale di
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“overall responders” era pari al 2.1% (1/47 pazienti) nel gruppo trattato con Amitiza rispetto
al 12.2% (5/41 pazienti) nel gruppo trattato con placebo.
Lo studio aperto di lunga durata è stato condotto per altre 36 settimane su 439 pazienti
provenienti da due dei tre studi pivotali. Di questi pazienti 286 sono rimasti nello studio fino
alla conclusione. Lo studio ha mostrato che i miglioramenti riguardanti la frequenza delle
defecazioni si sono mantenuti per l’intera durata di 36 settimane dello studio.
Farmacocinetica
Il lubiprostone evidenzia una ridotta biodisponibilità sistemica dopo la somministrazione
orale e la concentrazione di lubiprostone nel plasma è al di sotto del limite di rilevabilità (10
pg/ml). Di conseguenza non è possibile rilevare con affidabilità i consueti parametri
farmacocinetici, come l’area sotto la curva (AUC), la concentrazione massima (Cmax) e il
tempo di dimezzamento (t½). I parametri farmacocinetici dell’M3 sono tuttavia stati
determinati (l’unico metabolita attivo misurabile). Il sesso non influisce in alcun modo sulla
farmacocinetica dell’M3 se il lubiprostone viene assunto per via orale.
Assorbimento
La massima concentrazione plasmatica dell’M3 dopo una dose unica di 24 microgrammi di
lubiprostone somministrata per via orale è stata rilevata dopo circa 1,10 ore. Cmax era pari a
41,5 pg/ml e l‘AUC0-t medio era pari a 57,1 pg/h/ml. L’AUC0-t dell’M3 aumenta
proporzionalmente al dosaggio dopo una dose unica di 24 microgrammi e 144 microgrammi
di lubiprostone.
Distribuzione
Studi in vitro sui legami proteici evidenziano che il lubiprostone si lega per circa il 94% alle
proteine umane. Studi sui ratti con lubiprostone marcato radioattivamente evidenziano una
distribuzione minima al di fuori del tessuto gastrointestinale. La concentrazione del
lubiprostone legato radioattivamente si è rivelata minima in tutti i tessuti dei ratti 48 ore dopo
la somministrazione.
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Metabolismo
I risultati degli studi sull’uomo e sugli animali dimostrano che il lubiprostone viene
metabolizzato in modo rapido ed estensivo mediante riduzione nella posizione 15, βossidazione della catena α e ω-ossidazione della catena ω. Queste biotrasformazioni non sono
determinate dal sistema del citocromo P450 epatico, ma piuttosto dalla carbonil reduttasi
ubiquitaria. L’M3, un metabolita del lubiprostone nell’uomo e negli animali, si forma grazie
alla riduzione del gruppo carbonilico nella parte 15 ossidrilica costituita sia da α idrossi
epimeri che da β idrossi epimeri. L’M3 rappresenta meno del 10% della dose di lubiprostone
marcato radioattivamente. Studi sugli animali hanno evidenziato che il metabolismo del
lubiprostone è rapido e avviene nello stomaco e nel digiuno, molto probabilmente senza
assorbimento sistemico. Si può presumere che lo stesso avvenga nell'uomo.
Eliminazione
Il lubiprostone non è stato rilevato nel plasma anche se l’M3 presenta un t½ di 0,9 a 1,4 ore.
Dopo un’unica dose orale di 72 microgrammi di lubiprostone marcato con ³H, il 60% della
radioattività somministrata è stata eliminata con l’urina entro 24 ore e il 30% entro 168 ore
con le feci. Le feci umane contengono solo tracce di lubiprostone e M3.
Interazione con gli alimenti
È stato condotto uno studio con una dose unica di 72 microgrammi di lubiprostone marcato
con ³H per valutare la possibilità di un effetto degli alimenti sull’assorbimento, il metabolismo
e l’escrezione del lubiprostone. I parametri farmacocinetici della radioattività totale hanno
evidenziato che Cmax diminuisce del 55% mentre AUC0 resta invariato se il lubiprostone viene
somministrato insieme a un pasto ricco di grassi. La rilevanza clinica dell’effetto degli
alimenti sulla farmacocinetica del lubiprostone non è chiara. Nella maggior parte degli studi il
lubiprostone è stato comunque somministrato insieme ad alimenti.
Dati preclinici
Il lubiprostone in dosi orali fino a 1000 microgrammi/kg/giorno non ha alcun effetto sulla
fertilità e la capacità di riproduzione dei ratti di sesso maschile e femminile. Nelle cavie il
lubiprostone a causa degli effetti tossici sulla femmina ha determinato la perdita del feto in
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caso di somministrazione ripetuta di dosi da 10 e 25 microgrammi/kg/giorno fra il 40° e il 53°
giorno di gestazione.
Durante studi sulle scimmie il lubiprostone è stato somministrato ripetutamente in dosi da 10
a 30 microgrammi/kg/giorno fra al 110° e il 130° giorno di gestazione. Non è stato riscontrato
alcun aborto dovuto alla somministrazione di lubiprostone.
In uno studio di due anni sulla carcinogeneticità effettuato sui ratti il lubiprostone è stato
somministrati in dosi fino a 400 microgrammi/kg/giorno. Alla massima dose testata è stato
riscontrato un aumento significativo di adenomi cellulari interstiziali del testicolo nei soggetti
di sesso maschile e adenomi epatocellulari nei soggetti di sesso femminile.
In uno studio di due anni sulla carcinogeneticità effettuato sui topi il lubiprostone è stato
somministrato in dosi fino a 500 microgrammi/kg/giorno. Non è stato rilevato alcun aumento
significativo della frequenza di insorgenza di tumori.
Gli studi sugli animali (ratti) hanno dimostrato il trasferimento del lubiprostone nel latte
materno, nel liquido amniotico e nel tessuto fetale. È stato osservato che minuscole quantità di
metaboliti inattivi passano attraverso la placenta nelle fasi di sviluppo successive e vengono
trasferite nel latte materno.
Nelle fibre di Purkinje del cane gli studi in vitro con Amitiza non hanno evidenziato un
prolungamento significativo del potenziale d’azione. Di conseguenza non si prevede un
intervallo QT prolungato in vivo. Vedere “Avvertenze di sicurezza e misure precauzionali“.
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Ulteriori indicazioni
Incompatibilità
Nessuna
Avvertenze di conservazione
Il contenitore deve sempre essere perfettamente chiuso.
Conservare il farmaco nella confezioni originale.
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce.
Tipo e contenuto del contenitore
Flacone in HDPE con tappo e materiale di riempimento di seta artificiale.
Numero dell’omologazione
59275 (Swissmedic)
Confezioni
Amitiza da 24 microgrammi: flacone da 28 e 56 (B)
Titolare dell’omologazione
Sucampo AG, Zug
Stato dell’informazioni
Giugno 2014
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