PLACEBO

PLACEBO
Aspetti etici e scientifici
PLACEBO
Definizione
“Placebo
(dal
latino,
letteralmente
piacerò) può essere definito ogni
trattamento, o parte di esso, che viene
deliberatamente
impiegato
per
determinare un effetto favorevole sul
paziente o su alcuni suoi sintomi, ma che
è obiettivamente privo di un’attività
specifica nei confronti della malattia o
sindrome che è presumibilmente in causa
(Shapiro, 1960)”
1
PLACEBO
Effetto Placebo (1)
La risposta al placebo è praticamente universale anche se
esistono consistenti variazioni tra soggetto e soggetto
(placebo responders o non responders), e nello stesso
individuo in circostanze diverse, a causa di fattori non
sempre chiaramente identificabili.
Tre sono le componenti principali dell’effetto placebo:
convincimento dell’efficacia ed aspettativa di successo da parte
del paziente
convincimento dell’efficacia ed aspettativa di successo da parte
del medico
tipo di rapporto che si stabilisce tra medico e paziente
PLACEBO
Effetto Placebo (2)
Il placebo è in grado di agire
z
sui sintomi soggettivi, evocando risposte di
ordine psicologico (es. eccitazione, sedazione,
etc.)
z
su fenomeni oggettivi, modificando parametri
fisiologici quantificabili (es. frequenza
cardiaca, pressione arteriosa, secrezione
gastrica, sonno, etc.)
2
PLACEBO
Effetto Placebo (3)
Effetto specifico
del farmaco
Effetto Placebo
Attività terapeutica
complessiva del farmaco
PLACEBO
Uso nella
sperimentazione clinica
z
Dibattito aperto
“ortodossia del placebo”: il confronto con il placebo
costituisce il metodo piu’ efficiente ed informativo
per stabilire l’attivita’ farmacologica di un nuovo
farmaco (in fase 2)
– “ortodossia del confronto attivo”: nei casi in cui
esista un farmaco attivo, l’uso del placebo non deve
essere ammesso per non recare danno o sofferenza
al paziente
EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
3
Ortodossia del placebo
“Esistono diverse patologie a remissione spontanea o
ad andamento fluttuante con
placebo”
z
z
z
z
z
elevata risposta al
Esempi:
dispepsia funzionale (40-60% di risposta al placebo)
colon irritabile (40-50% di risposta al placebo)
emicrania (30-40% di risposta al placebo)
ipertensione lieve-moderata (30-40% di risposta al placebo)
angina stabile (30-80% di risposta al placebo)
EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
PLACEBO
Uso nella
sperimentazione clinica
z
Ortodossia del placebo
– il confronto con il placebo e’ superiore al confronto con un farmaco
attivo per stabilire se il trattamento sperimentale e’ realmente efficace
50
40
30
20
10
0
Farmaco sperimentale
Placebo
Placebo
Placebo
60
Farmaco
sperimentale
Farmaco attivo
Farmaco
attivo
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
70
Farmaco
sperimentale
90
Conclusioni: il farmaco sperimentale e’ efficace Conclusioni 1: il farmaco sperimentale efficace
quanto il farmaco di confronto
Conclusioni 2: i farmaci sperimentale ed attivo non
sono diversi dal placebo
4
PLACEBO
Uso nella
sperimentazione clinica
z
Ortodossia del placebo
– il confronto con il placebo e’ indispensabile per stabilire la dose minima
efficace di un trattamento sperimentale
90
90
80
70
80
70
60
60
50
40
30
50
40
30
20
10
0
20
10
0
20 mg
15 mg
10 mg
Conclusioni: 20>15>10>5
5 mg
20 mg
15 mg
Placebo
10 mg
5 mg
20 mg
15 mg Placebo 10 mg
5 mg
Conclusioni: le dosi efficaci sono 20 e 15 mg
PLACEBO
Uso nella
sperimentazione clinica
Ortodossia del confronto attivo
Se esiste un farmaco attivo l’uso del placebo non e’
giustificato
• sul piano etico: non e’ accettabile sacrificare i diritti
ed il benessere dei pazienti per ragioni scientifiche
• sul piano clinico e scientifico: l’aspetto piu’ rilevante
e’ dimostrare che il farmaco sperimentale e’
ugualmente o piu’ efficace della terapia standard
(anche per stabilire il valore del farmaco)
EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
5
PLACEBO
Uso nella
sperimentazione clinica
zNormative
zLinee
guida
PLACEBO
Aspetti Scientifici
D.M. 15/07/97
“Recepimento delle linee guida dell’Unione Europea di buona pratica clinica per
l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche”
§6.4 «L’integrità scientifica della sperimentazione e la credibilità dei dati
originati dalla stessa dipendono fondamentalmente dalla progettazione
dello studio, […] che deve comprendere:
⇒ §6.4.3 Una descrizione delle misure prese per minimizzare/ evitare
errori sistematici (bias), comprendente:
- randomizzazione
- cecita’
⇒ §6.4.3 Procedure per controllare l’affidabilità del prodotto
sperimentale, inclusi eventuali placebo e prodotti di confronto»
6
PLACEBO
Aspetti Etici (1)
DICHIARAZIONE DI HELSINKI, 1996
«I.3 - In ogni studio clinico, a ciascun paziente - compresi
quelli eventualmente assegnati al gruppo di controllo deve essere assicurato il miglior metodo diagnostico e
terapeutico fra quelli di comprovata efficacia. Ciò non
esclude l’impiego di placebo inerte in studi dove non
esiste un metodo diagnostico o terapeutico di
comprovata efficacia».
PLACEBO
Aspetti Etici (2)
D.L. 12.5.2006
“Requisiti minimi l’istituzione, l'organizzazione ed il
funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni
cliniche dei farmaci.”
Art. 5 comma 3a “in linea di principio i pazienti del
gruppo di controllo non possono essere trattati con
placebo, se sono disponibili trattamenti efficaci noti,
oppure se l'uso del placebo comporta sofferenza,
prolungamento di malattia o rischio”
7
PLACEBO
Aspetti Etici 4
GIUSTIFICABILE come controllo se:
z
z
z
z
z
Non esiste un farmaco di riconosciuta efficacia (gold standard)
nuovi dati sollevano dubbi riguardo al presunto “vantaggio
terapeutico netto” (considerando il rapporto rischio/beneficio) del
trattamento standard
Il placebo viene aggiunto al trattamento ottimale (add-on)
Il placebo serve a mascherare due trattamenti attivi con diverse
modalità di somministrazione (double dummy)
E’ prevista la somministrazione di un farmaco di “salvataggio” se
necessario (rescue treatment) per patologie “minori” (es.
emicrania)
PLACEBO
Aspetti Etici 5
NON GIUSTIFICABILE come controllo se:
z
sono disponibili dati già consolidati (precedenti confronti fra
placebo e farmaco sperimentale)
z
priva i pazienti di terapie sulla cui efficacia vi sia già adeguata
evidenza, esponendoli al rischio di grave danno alla salute o
peggioramento della condizione morbosa (v. malattie croniche
come ipertensione grave e artrite reumatoide)
z
si deve sospendere un trattamento già efficace e accettato dal
soggetto (periodi di run-in e di wash-out troppo prolungati)
8
PLACEBO
Aspetti Etici 6
AREA GRIGIA:
Patologie “minori” per le quali
esistono terapie standard "di
comprovata efficacia”
Quando usare il
Placebo?
Quali precauzioni
adottare?
Quando usare il placebo?
CONSIDERAZIONI
METODOLOGICHE
CONSIDERAZIONI
ETICHE
•terapie poco efficaci o gravate
•non si aumenta il rischio di morte
da frequenti eventi indesiderati
o di complicanze o disabilita’
•elevata risposta al placebo
irreversibili
•patologia ad andamento fluttuante •non si aumenta il rischio di grave
•frequenti remissioni spontanee
sofferenza
EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
9
Quali precauzioni adottare?
• la durata della somministrazione del placebo deve essere la
piu’ breve possibile
• i soggetti inclusi nello studio devono essere attentamente
monitorati
• l'accesso a terapie di comprovata efficacia o a trattamenti
“di soccorso” non deve essere ritardato
• il soggetto deve essere chiaramente informato sull’uso del
placebo e sui rischi ad esso connessi
PLACEBO
A TUTELA DEL PAZIENTE
ruolo del Comitato Etico
z ruolo del medico sperimentatore
* giudizio sull’opportunita’ o meno di
condurre la sperimentazione
* informazione al paziente per il consenso informato
z
10