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4° Workshop A.fa.D.O.C. Le Sindromi di Ehlers-Danlos aggiornamenti Brescia, 3 aprile 2011 Intervallo Approccio clinico e molecolare nella diagnosi delle Sindromi di Ehlers-Danlos: la casistica del CESED MARINA COLOMBI Sezione di Biologia e Genetica Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare Centro Studi e Ricerca Malattie Ereditarie Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie Università degli Studi di Brescia Centro Connettivopatie Ereditarie e Sindromi di Ehlers-Danlos Dermatologia, Spedali Civili di Brescia Brescia, 3 aprile 2011 Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) Gruppo eterogeneo di malattie ereditarie rare dei tessuti connettivi caratterizzate da . Iperestensibilità della cute . Ipermobilità articolare . Fragilità tissutale: cute, legamenti, articolazioni, vasi sanguigni organi interni Patologie multisistemiche Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) Prima descrizione di un paziente EDS con la cute iperestensibile 1682 Prima documentazione fotografica di un paziente EDS 1888. Felix Wehrle “the elastic skin man” Contorsionista circense 2010: Guinness dei primati Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS): cenni storici 1901: Il dermatologo danese Ehlers E. presenta un caso 1908: Il dermatologo francese Danlos H.-A. presenta diversi casi 1936: Si crea l’eponimo sindrome di Ehlers-Danlos 1960: McKusick V. riporta l’eterogeneità clinica delle EDS, ne definisce le manifestazioni cardinali e include la sindrome di SackBarabas, o tipo ecchimotico (EDS di tipo IV, vascolare) 1961: Beighton P. distingue 5 forme cliniche 1972: McKusick V. elenca 7 tipi OMIM: 11 tipi diversi 1998: Beighton et al, Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997, Am J Med Genet 77:31-37: 6 tipi diversi Sindromi di Ehlers-Danlos: classificazione Forme Criteri diagnostici maggiori e minori Sindromi di Ehlers-Danlos: classificazione Tipo Classica Ipermobile Vascolare Cifoscoliotica Artrocalasica Dermatosparassi Trasmissione Gene AD AD AD/R AR AD AR COL5A1, COL5A2, ? ? COL3A1 PLOD1, ? COL1A1, COL1A2 ADAMTS2 EDS malattie autosomiche dominanti EDS sono disordini dei tessuti connettivi dovuti a sintesi difettiva di collageni, enzimi che modificano i collageni Lisil idrossilasi, procollagene N-peptidasi COLLAGENOPATIE Sindromi di Ehlers-Danlos: prevalenza Tipo Classica Ipermobile Vascolare Cifoscoliotica Artrocalasica Dermatosparassi Prevalenza 1/20.000 1/10-15.000 1/250.000 1/100.000 30 casi 10 casi PREVALENZA COMPLESSIVA: 1/5.000 50% dei pazienti non è classificabile 90% casi Altri disordini con manifestazioni di EDS Tipo Trasmissione ▪ EDS X-linked (EDS tipo V) ▪ EDS Parodontale (EDS tipo VIII) ▪ EDS spondilo-cheiro-displastica ▪ EDS cardio-valvolare ▪ EDS/Osteogenesi imperfetta ▪ EDS muscolo-contratturale ▪ EDS da difetto di tenascinaX ▪ EDS progeroide ▪ Sindrome del corno Occipitale (EDS tipo IX) Sindrome di Menkes ▪ Eterotopia periventricolare nodulare con EDS 22 Entità Gene XL (5q23-21.2) ? AD 12p13 ? AR SLC39A1 AR COL1A1 AD COL1A1/2 AD CHST14 AR/AD TNXB AR B4GALT7 XLR ATP7A XLD FLNA Quante EDS? vascolare ipermobile classica artrocalasica dermatosparassi cifoscoliotica EDS note Nuove forme DIAGNOSI Clinica Si basa sulla presenza di segni/criteri maggiori e minori Classificazione di Villefranche di Beighton et al, 1998 Ricerca di più segni e loro combinazione che possono indirizzare la diagnosi Diagnosi difficoltosa: . segni e sintomi a carico di più organi/apparati . segni e sintomi comuni in più forme di EDS: sovrapposizione fenotipica . i diversi segni e sintomi possono assumere significato di segno maggiore o minore nelle diverse forme di EDS . in età pediatrica manifestazione incompleta segni clinici . grande variabilità intra- e interfamiliare – espressività variabile . alcuni segni e sintomi presenti in altre connettivopatie ereditarie DIAGNOSI Analisi ultrastrutturale biopsia cutanea alterazione fibre collagene: a cavolfiore, geroglifico, ecc. Riduzione e disorganizzazione di fibre collagene e di elastina Analisi biochimica fibroblasti dermici: collageni di tipo I, III, V distingue un numero limitato di casi, non è specifica e NON È DIAGNOSTICA siero: livelli di tenascinaX in pochissimi pazienti con EDS ipermobile urina: metaboliti lisil idrossilasi in pazienti con EDS cifoscoliotica DIAGNOSI Analisi molecolare: test genetico Test genetico laborioso per la complessità e il numero dei geni coinvolti (7/13 geni) eterogeneità genetica eterogeneità allelica (mutazioni private) .COL5A1, COL5A2: collagene di tipo V .COL3A1: collagene di tipo III .PLOD1: lisil idrossilasi .COL1A1, COL1A2: collagene di tipo I .ADAMTS2: procollagene I N-peptidasi TNXB: tenascinaX SLC39A1: trasportatore ioni zinco B4GALT7: galattosiltrasferasi I ATP7A: ATPase di tipo P FLNA: filaminaA CHST14; dermatan-4-sulfotrasferasi Sequenziamento gDNA Sangue periferico cDNA effetto mutazione L’analisi molecolare conclude l’iter diagnostico e conferma o esclude la diagnosi clinica Il test genetico è costoso e richiede tempo Può essere effettuato a pagamento o a carico del SSN Si deve effettuare dopo aver posto la diagnosi clinica di una EDS specifica: si deve analizzare il gene presumibilmente coinvolto in quella forma di EDS Non si devono analizzare tutti i geni alterati in tutte le EDS: spesa inutile e tempi lunghissimi di refertazione con le procedure correnti EDS DIAGNOSI Conclusione di un percorso spesso lungo e tormentato Consulenza genetica Forme diverse diversa prognosi Diagnosi prenatale Identificazione dei portatori forme recessive con storia familiare Follow up Centro Connettivopatie Ereditarie e Sindromi di Ehlers-Danlos C.E.S.E.D. Centro multidisciplinare di riferimento per il percorso diagnostico e assistenziale di pazienti affetti da Connettivopatie Ereditarie e Sindromi di Ehlers-Danlos Clinica Dermatologica Spedali Civili di Brescia Università degli Studi di Brescia Prof. Piergiacomo Calzavara Pinton Dott.ssa Marina Venturini Dott. Andrea Brezzi Dott.ssa Annalisa Vascellaro Sezione Biologia e Genetica Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare, Dipt. Scienze Biomediche e Biotecnologie Università degli Studi di Brescia Prof.ssa Marina Colombi Prof. Sergio Barlati Prof.ssa Nicoletta Zoppi Dott. Marco Ritelli Dott.ssa Chiara Dordoni Dott. Nicola Chiarelli Centro Connettivopatie Ereditarie e Sindromi di Ehlers-Danlos C.E.S.E.D. Finalità Inquadramento clinico Conferma diagnostica con l’analisi molecolare di geni candidati Consulenza genetica con finalità diagnostiche e informative Studio della frequenza e prevalenza della malattia nella popolazione generale (registro) Studio del decorso naturale delle patologie in esame Protocolli di gestione del paziente in base a nuove evidenze cliniche e scientifiche Centro Connettivopatie Ereditarie e Sindromi di Ehlers-Danlos C.E.S.E.D. Attività Prima visita e organizzazione dei controlli successivi Scelta degli approfondimenti diagnostici (visite specialistiche e indagini strumentali) Indicazione a test genetici necessari Consulenza genetica per l’inquadramento diagnostico e le conclusioni del percorso svolto Una corretta interazione fra i diversi specialisti (consulenti esterni) per la programmazione e il coordinamento dei controlli necessari durante il follow up del paziente Le interazioni Terapista del dolore Cardiologo Chirurgo (vascolare) Pediatra Internista Dermatologo Genetista Medico Ortopedico Reumatologo Neurologo Oculista Ginecologo Odontoiatri Le sindromi di Ehlers-Danlos Il gruppo di Brescia Università degli Studi, Facoltà di Medicina e Chirurgia e Spedali Civili Cosa offriamo? Attività diagnostica Ricerca Attività divulgativa Le sindromi di Ehlers-Danlos Attività diagnostica Diagnosi clinica Analisi genetica Consulenza genetica Indicazioni per il follow up Tutti i geni noti nelle 6 forme di EDS canoniche Diagnosi clinica e genetica Casistica EDS a Brescia EDS classica: 37 pazienti EDS ipermobile: 47 pazienti EDS vascolare: 36 pazienti 120 pazienti Pazienti non affetti segnalati per sospetta EDS: 65 SINDROME DI EHLERS-DANLOS di tipo classico Casistica: 23 famiglie, 37 pazienti Sequenziamento diretto DNA Geni COL5A1: 20 mutazioni COL5A2: 2 mutazioni c.2499+2T>C Intron 37 splice donor: in frame exon 37 skipping 1 famiglia senza mutazione SINDROME DI EHLERS-DANLOS di tipo ipermobile 31 famiglie, 47 Pazienti Gene malattia sconosciuto La diagnosi si basa sulla valutazione clinica e sulla storia familiare Grande variabilità intrafamiliare Le donne si lussano più facilmente e hanno più dolore dei maschi Il punteggio di Beigthon può essere negativo Storia familiare positiva (50% dei casi) Anomalia valvole cardiache Dilatazione anello aortico Ipotensione, palpitazioni, tachicardia, dolori toracici Problemi gastrointestinali: ernia iatale, reflusso gastroesofageo, dispepsia/gastrite, colite Problemi ginecologici (50% delle donne): menometrorragia, dispaurenia Astenia cronica (sindrome da fatica cronica) Disfonia Problemi di visione Palato ogivale, affollamento dentale Alterazioni dentali SINDROME DI EHLERS-DANLOS di tipo vascolare Casistica: 23 famiglie, 36 pazienti Gene COL3A1 16 mutazioni nuove c.3509 G>A p.G1170D c.951+6T>C Ex 13 skipping Indicazioni per il follow up Relazione clinica – Consulenza genetica Nota informativa Ricerca e reclutamento di specialisti Aggiornamento su farmaci di nuova introduzione o con miglior efficacia e meno effetti collaterali Contro il reflusso gastroesofageo: Nexium 40 mg Celiprololo C.E.S.E.D.: Lettera informativa Il Celiprololo è un farmaco comunente utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa Fa parte della classe dei b-bloccanti Diminuisce la pressione arteriosa, diminuisce le forze meccaniche che agiscono a livello della parete dei vasi, che possono danneggiarne le pareti e facilitare la formazione di aneurismi/rotture Nelle persone normotese non diminuisce la pressione arteriosa e non influenza la funzionalità cardiaca Trial in 7 centri francesi e uno belga: 33 pazienti con mutazioni nel gene COL3A1, EDS vascolare Riduzione significativa degli eventi vascolari nei 5 anni dello studio tra i 13 pazienti trattati con celiprololo rispetto ai 20 pazienti EDS non trattati Le sindromidi di Ehlers-Danlos Ehlers-Danlos Le sindromi Ricerca Studio delle caratteristiche di cellule derivate da pazienti EDS in vitro Sviluppo di metodi per la correzione delle loro alterazioni in previsione di una terapia in vivo Sviluppo di protocolli per la caratterizzazione genetica delle EDS Caratterizzazione di nuove forme EDS Ricerca di nuovi geni Pubblicazione risultati su riviste internazionali Le sindromi di Ehlers-Danlos Attività divulgativa Lezioni e seminari in Università e Centri ospedalieri per Medici specializzandi di diverse scuole Specialisti medici e per biologi Medici di base Incontri con i pazienti: Workshop A.fa.D.O.C. annuale e altri eventi Pubblicazione informazioni per i pazienti Giornalino AfaDOC Conclusioni ● Le EDS sono malattie ereditarie rare dei tessuti connettivi di difficile inquadramento diagnostico ● Oltre alle sei forme definite dalla classificazione di Villefranche stanno emergendo nuove forme in genere estremamente rare distinguibili per la presentazione clinica e a volte per i geni responsabili ● Benchè sia possibile porre una diagnosi clinica in alcune forme e confermare il sospetto diagnostico con il test genetico per molti pazienti non si può arrivare ad una diagnosi certa ● L’attenta caratterizzazione clinica di pazienti con presentazione EDS o simile ad EDS e la caratterizzazione di nuovi geni causali permetteranno in futuro di definire nuove entità ● Patologie a diversa prognosi, in varia misura invalidanti che riducono la qualità e/o la durata di vita ● Terapia sintomatica e chirurgica ● Pazienti EDS presentano complicanze multiorgano e necessitano di un follow up multidisciplinare che richiede più figure specialistiche e professionali sanitarie ● Prevenzione per rallentare processi degenerativi non evita le complicanze a rischio di vita ma ne migliora la qualità ● Centri di riferimento per diagnosi, trattamento e follow up ● Interazioni con associazioni dei malati Centro Connettivopatie ereditarie e sindromi di Ehlers-Danlos, CESED Marco Ritelli Chiara Dordoni Nicoletta Zoppi Nicola Chiarelli Bruno Brera Sergio Barlati Marina Colombi Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare Centro Studi e Ricerca Malattie Ereditarie Sezione di Biologia e Genetica Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie Università degli Studi di Brescia Marina Venturini Annalisa Vascellaro Piergiacomo Calzavara Pinton e le magnifiche infermiere Clinica Dermatologica Spedali Civili di Brescia Oratori Stefano Salgarello Ignazia Casula PierLuigi Sapelli Clinica Odontoiatrica, Università degli Studi, Brescia Arianna Coniglio Guido Tiberio Nazario Portolani Stefano Maria Giulini III Divisione di Chirurgia Università degli Studi, Brescia Fabio Rubino Centro del Dolore, A.O. Niguarda Ca’ Granda, Milano PiEDsi, Pazienti Italiani Ehlers-Danlos Alain Eman in-formazione Collaboratori Biochimici Valli Maurizia Medici legali Buscemi Loredana Dermatologi Girolomoni Giampiero Tadini Gianluca Neurologi Boccardi Edoardo Milano Pediatri Jorini Mauro Ancona Reumatologi Bianchi Gerolamo Genova Chirurghi Grego Franco Musumeci Alfredo Verona Milano Padova Pordenone Genetisti e genetisti medici Bonfante Aldo Bassano del Grappa Castori Marco Roma Crivelli Sara Milano Clementi Maurizio Padova Dallapiccola Bruno Roma Danesino Cesare Pavia Nicolazzi Maria Anna Roma Penco Silvana Milano Wischmeijer Anita Bologna Fisioterapisti Busin Riccardo Le associazioni dei pazienti A.fa.D.O.C. Associazione famiglie di soggetti con Deficit di ormone della Crescita e altre patologie Cinzia Sacchetti PiEDsi Pazienti Italiani Ehlers-Danlos in-formazione Ethel Eman I pazienti con sindromi di Ehlers-Danlos che ci hanno insegnato le EDS
