Diapositiva 1

Revisione di molti casi di insuccesso chirurgico nonostante
l’impeccabile esecuzione tecnica.
Successivo riesame di 2813 pazienti con Chiari 1 di cui
357 sono risultati affetti da disordini del tessuto connettivo
139 di essi presentavano una storia familiare suggestiva di
malattia ereditaria .
Syndrome of occipitoatlantoaxial hypermobility, cranial settling, and Chiari
malformation type 1 in patients with hereditary disorders of connective tissue
(Milhorat TH, Bolognese PA, Nishikawa M, McDonnell NB, Francomano CA)
Journal of Neurosurgery: Spine. 2007 Dec;7(6):601-9.
SINDROMI DI EHLERS-DANLOS
Con il nome di Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) si indica un gruppo
eterogeneo di malattie ereditarie rare del tessuto connettivo che hanno in
comune ipermobilità articolare, estensibilità cutanea e fragilità
generalizzata dei tessuti.
L’EDS nella popolazione generale ha una prevalenza complessiva stimata
pari a 1:5.000- 10.000, senza distinzione di sesso o di gruppo etnico. Le
forme più comuni di EDS sono il tipo Ipermobile (prevalenza compresa
tra 1:5.000-1:20.000), il tipo Classico (prevalenza 1:20.000-40.000) il tipo
Cifoscoliotico (prevalenza 1: 100.000) e il tipo Vascolare (prevalenza
compresa tra 1:50.000- 1:250.000).
Le altre forme di EDS sono molto rare, ad oggi spesso descritte solo in poche
famiglie (tipo Artroclasico; tipo Dermatosparassico).
•Le sindromi di Ehlers-Danlos hanno in comune il
riconoscere come causa un difetto nella sintesi di un
collagene o di altra proteina del tessuto connettivo.
•Il collagene è una delle 4 proteine più rappresentate nei
vertebrati: esistono più di 19 forme diverse di collagene.
•Sono stati identificati almeno 29 geni che contribuiscono
alla struttura proteica del collagene, che sono dislocati in 15
delle 23 coppie di cromosomi umani.
•Ad eccezione dei tipi “Cifoscoliosi” e “Dermatosparassi” che
ha carattere autosomico recessivo, negli altri tipi di SED la
trasmissione è autosomica dominante.
•L’origine del tipo “Ipermobilità” rimane tutt'oggi
sconosciuta.
Attualmente la nuova classificazione nosologica
(Villefranche 1997) definisce 6 principali forme di
EDS.
Le differenti forme della EDS sono classificate sulla
base dei segni e sintomi manifestati. Tali forme non
sono gradazioni di severità ma rappresentano
malattie distinte che ricorrono nei gentilizi in
maniera precisa.
Sono colpiti sia i maschi che le femmine di tutti
gruppi razziali ed etnici .
(Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos syndromes:
revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and EhlersDanlos Support Group (UK). Am J Med Genet. 1998; 77(1):31-7).
Tipo Classico
Difetto molecolare: mutazioni nelle catene alfa1 e alfa2 del collagene V [geni COL5A1 e COL5A2 rendono
conto del 90% circa dei casi; (Symoens S., Delfien S. et al. 2012)]. Ereditarietà autosomica dominante.
Alcuni casi sono spiegati da mutazioni in omozigosi del gene TNXB, anche se per questi casi si ipotizza
una nuova forma da difetto di tenascinaX (OMIM #606408). I geni COL1A1 e COL1A2, codificanti per il
collagene di tipo I, sono mutati in un numero molto limitato di casi con coinvolgimento vascolare.
- Tipo Ipermobile
Difetto molecolare: gene ignoto. Ereditarietà: autosomica dominante. Per alcuni casi, gene TNXB in
omozigosi (ipotizzato sia una nuova forma di EDS a ereditarietà autosomica recessiva; OMIM #606408).
- Tipo Vascolare
Difetto molecolare: mutazioni nella catena alfa1 del collagene III (gene COL3A1); rendono conto del 95%
circa dei casi (Mayer K, Kennerknecht I, Steinmann B, 2010). Ereditarietà: autosomica dominante;
descritta una famiglia con mutazione in COL3A1 recessiva (Plancke A. et al, 2009).
- Tipo Cifoscoliotico
Difetto molecolare: deficit dell’enzima lisil-idrossilasi (gene PLOD1 nel 95% dei casi; Mayer K,
Kennerknecht I, Steinmann B, 2010). Ereditarietà: autosomica recessiva.
- Tipo Artrocalasico
Difetto molecolare: mutazioni nelle catene alfa1 e alfa2 del collagene I (geni COL1A1 e COL1A2; perdita
del sito di clivaggio del pro-peptide N-terminale con folding alterato dell’eterotrimero e mancata
maturazione del collagene stesso; nel 95% dei casi: Mayer K, Kennerknecht I, Steinmann B, 2010).
Ereditarietà: autosomica dominante.
- Dermatosparassi
Difetto molecolare: difetto della N-proteinasi che agisce sul collagene I, per mutazioni nella peptidasi
Nterminale del pro-collagene di tipo I (gene ADAMTS2; non nota la percentuale di rilevamento).
Ereditarietà: autosomica recessiva.
Tipo Classico
Per una diagnosi clinica certa è necessaria la presenza di 3 criteri maggiori. I
criteri minori sono di supporto ma non necessari.
Criteri maggiori: iperestensibilità cutanea, cicatrici atrofiche, papiracee, a carta
di sigaretta, emosiderotiche (manifestazioni di fragilità cutanea), ipermobilità
articolare.
Criteri minori: cute liscia, vellutata, pastosa e fragile, con propensione alla
formazione di ecchimosi anche per traumatismi lievi; pseudotumori
molluscoidi in corrispondenza delle prominenze ossee o soggette a pressione e
sferoidi sottocutanei evidenziabili alla palpazione della cute dell’avambraccio e
degli stinchi; complicazioni dell’ipermobilità articolare (sublussazioni,
dislocazioni ecc.), ipotonia muscolare, piede piatto, dolore, ritardo nello
sviluppo motorio; ernie iatali, ombelicali e post-operatorie, prolassi; storia
familiare positiva.
Tipo Ipermobile
Per la diagnosi clinica devono essere soddisfatti tutti i criteri maggiori.
Criteri maggiori: cute moderatamente iperestensibile, liscia e vellutata,
ipermobilità articolare.
Criteri minori: dislocazioni articolari ricorrenti, in genere delle grandi
articolazioni (spalla, gomito, patella, anca); ritardo nello sviluppo motorio;
dolore articolare cronico; propensione alla formazione di ecchimosi, disturbi
funzionali dell’alvo, disfunzioni autonomiche e familiarità.
I criteri minori sono supportativi ma non necessari.
I quadri clinici osservati nei pazienti con
CM1/EDS
- rapporto femmine/maschi 8,5 : 1
- età media è intorno ai vent'anni
- la maggior parte sono alti e magri.
I sintomi sono quelli tipici
- delle affezioni del basicranio (disfagia,
disartria, apnee notturne, dolore facciale),
- della compromissione della dinamica del
liquor,
- della compressione del tronco encefalico.
Segni radiologici:
- ispessimento del legamento retroodontoideo (4-5 volte più frequente della
norma),
- processo stiloideo anomalo e molto lungo (Eagle syndrome),
- mandibola corta, morso profondo e palato alto,
- instabilità cranio-cervicale (CCI).
Altri test diagnostici hanno dimostrato
- tachicardia sovra ventricolare (SVT),
- prolasso della valvola mitrale (MVP),
- insufficienza della valvola tricuspide o mitrale,
- sindrome tachicardica posturale ortostatica (POTS) da effetto diretto dell'
odontoide sul bulbo,
- risposta positiva al test di trazione cervicale assiale sotto carico, (Cervical
traction axial loading).
Nausea
Disfagia
Sindrome delle apnee
notturne
Dolore facciale
Diplopia
Segno di Lhermitte
Prolasso della Valvola
Mitralica
Retro-odontoide
Scoliosi
TMJ*
Con DTC
Senza DTC
67%
69%
14%
26%
31%
11%
25%
26%
69%
7%
5%
3%
49%
3%
71%
49%
65%
12%
22%
17%
* disturbi alle articolazioni temporomandibolari
Sinostosi isolata (precoce saldatura della sutura
lambdoidea).
Crouzon syndrome
Chiari 1 e
malattie endocrinologiche
 Deficit di ormone della crescita (5-20% presentano
Chiari 1)
 Acromegalia (iperostosi)
 Malattie con iperostosi (es: M. di Paget, osteopetrosi,
iperplasia eritroide)
 Resistenza familiare alla vitamina D (stenosi del
forame magno)
Chiari 1 e
disordini della cute
 Malattia di von Recklinghausen (8%)
 Macrocefalia-cute marmorata teleangectasica
congenita
 Nevi melanocitici congeniti giganti
 Acantosi nigricans
Chiari 1 e difetti del rachide
 Sindrome di Klippel-Feil (fusione di 2 o più vertebre
cervicali , scoliosi, atassia, strabismo,sordità) 1: 50.000
 Anomalie nei cromosomi 8 (49 geni di cui uno
codifica per il Fattore 6 di Differenziamento della
Crescita ) e 12 (Fattore 3 di Differenziamento della
Crescita).