Cetuximab e mutazione K-Ras

Università di Pisa
Dipartimento di Farmacia – Corso di laurea in CTF
Corso: Basi biochimiche dell’azione dei farmaci
Cetuximab e mutazione K-Ras
nel tumore del colon-retto
Samuela Fabiani
A.A 2013/2014
Pisa, 27/03/2014
Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore
colon-retto
Esamineremo l’effetto del Cetuximab in caso di una
mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in
pazienti affetti da Carcinoma Colon-Retto (CRC).
E’ necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti
del farmaco in presenza della mutazione della K-ras:
• Cetuximab, il meccanismo d’azione e l’utilizzo
• Mutazione della K-Ras
• Benefeci dell’utilizzo del farmaco in presenza di K-Ras
mutata
Cetuximab, che cos’è e quando viene usato?
• E’ un anticorpo monoclonale chimerico (IgG1) che lega al
recettore del fattore di crescita epidermico EGFR, dirigendosi
contro il suo dominio extracellulare e inibendo la crescita
tumorale.
• E’ impiegato principalmente nel carcinoma del colon-retto in
fase metastatica con alta espressione del recettore EGFR, oltre
che nel tumore della testa e del collo e secondo recenti studi,
anche del tumore del polmone non a piccole cellule.
EFFETTI COLLATERALI: Sensibilità cutanea (80% dei pazienti),
ipomagnesiemia (10% dei pazienti), reazioni avverse al metodo
d’infusione e reazioni allergiche.
Meccanismo D’azione
Il cetuximab tende a legarsi al EGFR con affinità 5-10 volte maggiore
rispetto ai ligandi endogeni, competendo con l’EGF (fattore di
crescita epidermico) per il sito di legame.
Blocca la fosforilazione del recettore e la trasduzione del segnale e
indicendo una down-regulation e una conseguente
internalizzazione del recettore.
Figura1 - Schematizzazione del meccanismo d’azione del Cetuximab
Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore
colon-retto
Esamineremo l’effetto del Cetuximab in caso di una
mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in
pazienti affetti da Carcinoma Colon-Retto (CRC).
E’ necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti
del farmaco in presenza della mutazione della K-ras:
• Cetuximab, il meccanismo d’azione e l’utilizzo
• Mutazione della K-Ras
• Benefeci dell’utilizzo del farmaco in presenza di K-Ras
mutata
La K-Ras
Che cos’è?
Cosa fa?
La K-Ras, insieme a N-Ras e
H-Ras, è una delle più
importanti proteine Ras
appartenenti alla
superfamiglia GTPasi
(guanosina-5’-trifosfatasi).
Trasduce gli stimoli a origine
dei recettori dei fattori di
crescita della superficie.
(JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Vol. 21, n. 7, March 1 2009, pag.1130-1131)
Le mutazioni a carico della K-Ras
• Un numero limitato di mutazioni riguarda la K-Ras e oltre
il 90% di queste coinvolgono tre codoni in particolare (12,
13 e 61).
• Tali mutazioni consento l’attivazione indipendente dagli
stimoli perpetuandone l’attività.
• Portano ad uno stato permanentemente attivo che
permette di evitare l’apoptosi cellulare, avvantaggiando
la proliferazione.
Cetuximab e mutazione K-Ras nel tumore
colon-retto
Esamineremo l’effetto del Cetuximab in caso di una
mutazione genetica che avviene a livello della K-Ras, in
pazienti affetti da Carcinoma Colon-Retto (CRC).
E’ necessario chiarire prima alcuni punti e valutare gli effetti
del farmaco in presenza della mutazione della K-ras:
• Cetuximab, il meccanismo d’azione e l’utilizzo
• Mutazione della K-Ras
• Benefeci dell’utilizzo del farmaco in presenza di K-Ras
mutata
Studi clinici
«A randomized trial (CO.17) conduced by National Cancer Istitute of Canada Clinical Trials Group
(NCIC CTG) in collaboration with Australians Gastro-Intestinal Trial Group (AGITG).»
Obbiettivo
Esaminare i differenti effetti del
cetuximab su pazienti con K-Ras mutata
e paziente con K-Ras wild-type
Condizioni
Nessuno dei 572 pazienti deve aver
ricevuto terapie dirette contro i recettori
EGFR in precedenza.
Somministrazione
Assegnazione randomizzata del farmaco:
287= cetuximab+supportive care,
285=only supportive care.
Test genetico
Su 394 campioni prelevati dal primo e
dal secondo gruppo, rispettivamente
198 e 196, eseguo il test genetica per la
mutazione della K-Ras
(The New England Journal of Medicine Vol. 359 No. 17 October 23, 2008 pag. 1757-1764)
Studi clinici
«A randomized trial (CO.17) conduced by National Cancer Istitute of Canada Clinical Trials Group
(NCIC CTG) in collaboration with Australians Gastro-Intestinal Trial Group (AGITG).»
Dal test genetico risulta che abbiamo, 40.9% di
K-Ras mutata nel primo gruppo e un 42.3% nel secondo.
• Viene somministrato il farmaco per i.v. lenta e monitorati
gli effetti con controlli ogni 8 settimane.
• La terapia con Cetuximab è proseguita fino a che la
malattia non tende a progredire o il paziente non tollera
più gli effetti tossici.
(The New England Journal of Medicine Vol. 359 No. 17 October 23, 2008 pag. 1757-1764)
Analisi dei risultati
K-Ras wild-type
PFS(ProgressionFree Survival)
K-Ras mutata
PFS(ProgressionFree Survival)
Figura 3 - “Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival According to Treatment”.
Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:1757-1765.
Cetuximab
+
Supportive
care
Supportive
care only
3.7 mesi
1.9 mesi
Cetuximab
+
Supportive
care
Supportive
care only
1.8 mesi
1.8 mesi
Analisi dei risultati
K-Ras wild-type
OS
(Overall Survival)
1 year OS
K-Ras mutata
OS
(Overall Survival)
1 year OS
Figura2 - “Kaplan–Meier Curves for Overall Survival According to Treatment.”
Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:1757-1765.
Cetuximab
+
Supportive
care
Supportive
care only
9.5 mesi
4.8 mesi
28.3%
20.1%
Cetuximab
+
Supportive
care
Supportive
care only
4.5 mesi
4.6 mesi
13.2%
19.6%
Possiamo dire che:
Gli effetti del cetuximab sono significativamente migliori nel caso di K-Ras wild-type.
E’ quindi evidente che la mutazione di questa porti alla presenza del segnale anche
nel caso in cui il recettore EGFR sia disattivato dal legame con il farmaco. Come si
può infatti vedere in figura.
.
Figura 4 - (A) Il legame del ligando di EGFR fa scattare la segnalazione tramite RAS / MAPK e regolare i livelli di
ligando. (B) In presenza di cetuximab, legame del ligando è impedito, e c'è disattivazione di EGFR in cellule
dipendente da questa via. (C) mutazioni K-ras può portare ad una mancata regolazione di MAPK e segnalazione a
valle in assenza di attivazione del recettore ligando-dipendente.
(JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, August 1, 2007, vol. 25, no. 22, Pag.3235)
Conclusione
«…La somministrazione di anticorpi monoclonali rivolti
contro l’EGFR, quali il cetuximab o il panitumumab, a
pazienti affetti da CRC metastatico non selezionati, non può
essere considerato uno standard di cura, dal momento che
tali farmaci risultano inefficaci nei soggetti con mutazioni
attivanti la K-Ras…»
(JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Vol. 21, n. 7, March 1 2009, pag.1130-1131)
…Grazie dell’attenzione…