Aggiornamenti in Medicina Generale
Modena, 20 02 2010
Il dosaggio dei farmaci
nell’insufficienza renale
Dott. Giulio Malmusi - Nefrologo
www.malmusi.it
Parliamo di:
• Come la funzione dei reni influenza
l’eliminazione dei farmaci
• Come i reni possono essere danneggiati dai
farmaci
• Le dosi di alcuni farmaci nell’insufficienza
renale:
– farmaci di uso temporaneo (es.: Aciclovir)
– farmaci di uso continuativo (es.: Atenololo)
Perché parliamo di dosaggio
nelle terapie continuative?
Perché ad ogni “ripetizione” di ricetta dobbiamo chiederci se la
“solita” dose di una terapia continuativa è ancora corretta per il
nostro paziente, che non è sempre il “solito”, ma invecchia e
quindi gli si riducono le funzioni di depurazione dei reni e del
fegato…
Le mie fonti di informazione
• Il “Bennett” Drug prescribing in renal failure
• Epocrates www.epocrates.com
• Le schede tecniche dei farmaci
• PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
Principi generali
X?
?
X?
Quanta funzione renale?
Si considera soglia dell’ insufficienza renale un FG < 60 ml/minuto
Il limite per la riduzione di dose dei farmaci è dato in genere a 50 ml/min
Uomo
Donna
Età
FG x creat 1,0
FG x creat 1,3
FG x creat 0,9
FG x creat 1,2
35
97
71
83
59
45
90
66
77
55
55
84
61
72
51
65
79
57
67
48
75
73
53
63
44
85
68
50
58
41
Le formule di stima di FG
La formula di Cockroft e Gault
applicabile con una comune calcolatrice, è:
FG (ml/minuto) =
(140 – età in anni) x peso in Kg
72 x creatininemia in mg/dl
Nelle donne, il valore così ottenuto deve essere ridotto del 15%.
È opportuno correggere il valore ottenuto per la superficie
corporea di riferimento di 1,73 m2 ; ovvero utilizzare come peso il
“peso ideale” del paziente
E se devo prescrivere un farmaco
a un paziente di cui non conosco la creatinina?
Predittori di possibile danno renale
Anamnesi di patologia renale
Interventi sui reni
HIV+
Età avanzata
Gotta
Ipertensione
Diabete
Chemioterapia
Necessità di diuretici
C’è la dose di carico e la dose di mantenimento
Soglia di tossicità
Tasso ematico
Livello minimo efficace
Dose di carico
Dando la stessa dose quando l’eliminazione
è ridotta, si ha un accumulo
Soglia di tossicità
Tasso ematico
Livello minimo efficace
Dose di carico
Se l’eliminazione è ridotta bisogna dare
una dose ridotta
Soglia di tossicità
Tasso ematico
Livello minimo efficace
Dose di carico
E la dose va ridotta tanto più
quanto più è ridotta l’ eliminazione
Soglia di tossicità
Tasso ematico
Livello minimo efficace
Dose di carico
Per fortuna esistono i farmaci maneggevoli
Soglia di tossicità
Livello minimo efficace
Si può mantenere invariata la dose singola,
allungando gli intervalli fra le somministrazioni
Soglia di tossicità
Tasso ematico
Livello minimo efficace
Dose di carico
Esempi pratici (positivi)
L’ ipotensivo Captopril, quasi abbandonato per la breve
emivita, che richiede 3 somministrazioni al giorno
nell’insufficienza renale si può usare più comodamente
con 1 o 2 somministrazioni al dì (a seconda di FG)
Cefalosporine intramuscolari a breve emivita come
Cefazolina e Cefotaxime, che richiederebbero 3 iniezioni
al giorno
nell’insufficienza renale si usano bene perchè si
mantengono tassi ematici efficaci con 1 iniezione al
giorno
IL PROBLEMA DELL’ ACCUMULO DEI
FARMACI NELL’ INSUFF. RENALE
È evidente che il problema è maggiore ed emerge più
precocemente se uso un farmaco ad eliminazione solo
renale (Gentamicina e simili)
Il problema emerge solo per gravi riduzioni della funzione
renale se uso un farmaco eliminato anche dal fegato
(Ciprofloxacina, Rifampicina)
E se anche il fegato è compromesso?
X?
X?
In questi casi il “margine terapeutico” diviene strettissimo
e bisogna ricorrere ai dosaggi ematici dei farmaci.
Esempi pratici
con le dosi desunte dalle “schede tecniche”.
IPOTENSIVI di largo uso che richiedono dosi ridotte
nell’insufficienza renale.
Atenololo: “nei pazienti con clearance creatininica di 15-35
ml/min la posologia deve essere di 50 mg al giorno”
Bisoprololo: “Il dosaggio comune è di 10 mg somministrati
una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di 20 mg/die.
Nel caso di pazienti con grave compromissione renale
(clearance della creatinina < 20 ml/min) il dosaggio non
deve essere superiore a 10 mg/die (quindi questa dose,
nell’insuff renale, corrisponde a 20 mg nel sano)”.
IPOTENSIVI di largo uso
che richiedono dosi ridotte nell’insufficienza renale.
Ramipril. “Nei pazienti con insufficienza renale moderata
(clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min) la
dose iniziale va ridotta a 1,25 mg; la dose giornaliera
massima è di 5 mg”.
Enalapril Lisinopril Quinapril
“II dosaggio iniziale nei pazienti con compromissione renale
deve basarsi sulla clearance della creatinina:
da 10 a 30 ml/min: 2,5 - 5 mg
da 31 a 80 ml/min: 5 -10 mg
Il caso di Margherita
Margherita è una 85enne in gamba, che da molti anni si
cura la pressione prendendo ogni giorno Carvedilolo 25
mg, Enalapril 40 mg, Potassio Canrenoato 50 mg e
Furosemide 12,5 mg. Per dolori artrosici usa da anni
FANS.
Fa gli esami preoperatori per operarsi di cataratta e scopre
di avere la Creatinina a 2,1 mg/dl e la potassiemia a 6,7
mEq/l.
Perchè’?
Effetto di potenziamento nell’ IRC
ACEinibitore
Riduzione FG (filtrazione ridotta senza danno anatomico)
Accumulo della molecola dell’ACEinibitore
Ulteriore riduzione FG
Ulteriore accumulo del farmaco
Ipotensione, aumento significativo della Creatinina
Diuretici
Idroclorotiazide inefficace con FG < 30
Indapamide
inefficace con FG < 30
Clortalidone
inefficace con FG “basso”; da evitare sotto
i 10 ml/minuto
Inoltre: inducono iperuricemia
Amiloride: dimezzare la dose con FG < 50
Spironolattone: dimezzare la dose con FG < 50; rischio
acidosi e iperkaliemia con FG < 30
Perché trattare l’iperuricemia secondaria
all’insufficienza renale o all’uso dei diuretici,
anche nei pazienti non gottosi?
• Perché l’acido urico precipita nei tessuti, e in particolare nella
“midollare” dei reni, per cui è un fattore di nefrosclerosi
accelerata
• Perchè da quando si è visto che l’iperuricemia è costante nella
“sindrome metabolca” numerosi studi hanno dimostrato
l’associazione fra i livelli di uricemia e la mortalità
cardiovascolare.
• Questi studi non sono ancora conclusivi per una relazione causaeffetto, ma giustificano nell’ambito di una “buona pratica medica”
il trattamento dell’iperuricemia.
Allopurinolo sì, Allopurinolo no
L’Allopurinolo è di fatto l’unico farmaco disponibile per il
trattamento dell’iperuricemia.
Un effetto collaterale non raro è la dermatite allergica, che
può assumere aspetti anche gravi.
Nell’insufficienza renale il prurito è un sintomo molto comune,
e non è un motivo sufficiente per sospendere il trattamento.
In presenza di manifestazioni allergiche il primo indiziato
deve sempre essere un farmaco, e fra questi il più frequente
indiziato, fra quelli prescritti nell’IRC, è l’Allopurinolo.
Fenofibrato (Fulcro)
CONTROINDICAZIONI / EFFETTI SECONDARI
Controindicato in caso di: insufficienza epatica; insufficienza
renale; ipersensibilità…
POSOLOGIA
1 capsula al giorno.
Nell'insufficienza renale puo' essere necessario ridurre la dose.
AVVERTENZE
Funzionalità renale: il trattamento deve essere interrotto in
caso di aumento dei livelli di creatinina maggiori del 50%
rispetto al limite superiore di normalita' (ULN). Si raccomanda
di controllare la creatinina nei primi 3 mesi successivi all'inizio
del trattamento, e dopo periodicamente.
Altri farmaci che prevedono
riduzione di dose nell’IRC
Ac. Tranexamico
Aciclovir
Gabapentina
Pregabalin
Ranetidina
Clodronato
Litio carbonato
Venlafaxina
Paroxetina
Azatioprina
Ciclofosfamide
Digossina
Antibiotici da ridurre,
ma con ampio margine terapeutico
farmaco
Dose massima Dose massima
con FG normale con FG 10 - 50
Cefazolina
8g
4g
Cefotaxime
6g
4g
Ceftriaxone
4g
4g
Fluconazolo
400 mg
200 mg
1g
750 mg
Claritromicina
Antibiotici che nell’ IRC sono poco efficaci
nel trattare le infezioni urinarie, perché se il
rene funziona poco non raggiungono
concentrazioni sufficienti nell’urina.
Nitrofurantoina
• Produttore: Controindicazioni: Anuria, oliguria e altri gravi
disturbi della funzionalità renale.
• È controindicata nella gravidanza a termine
• Il prodotto non raggiunge concentrazioni urinarie efficaci
nei soggetti con clearance della creatinina inferiori a 40
ml/minuto.
• Bennet: Con FG < 60: EVITARE perché può causare
anemia emolitica, neuropatie periferiche, fibrosi polmonare
Fosfomicina (Monuril) spesso non funziona ma non è tossico
Antibiotici da ridurre, tossici
Chinolonici: possono dare diversi effetti tossici fra
cui epato e nefrotossicità; cristalluria.
• Ciprofloxacina: con FG < 30 max 500 mg al dì
• Levofloxacina: con FG < 30: dose di carico di 500 mg,
poi 250 mg al dì
COTRIMOXAZOLO = sulfametoxazolo 800 mg
trimetoprim 160 mg
• Dose MASSIMA nel normale: 1 cpr ogni 8 ore
– FG fra 100 e 50 1 cpr ogni 12 ore
– FG fra 50 e 10 1 cpr ogni 18 ore
– FG < 10 1 cpr ogni 24 ore
•
Effetti indesiderati
– Molto comuni: Iperkaliemia.
– Anche alle dosi raccomandate può determinare iperkaliemia se somministrato
a pazienti con.. ..insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci
che determinano iperkaliemia.
– Sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità renale, nefrite interstiziale,
livelli ematici elevati di azotemia (BUN), albuminuria, ematuria, livelli
elevati di creatinina e cristalluria.
– Sono stati descritti livelli elevati di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi,
necrosi epatica,
Antibiotici da ridurre, tossici
• vancomicina
• amikacina gentamicina tobramicina
Qui bisogna mettersi a fare i conti con precisione:
– calcolare la dose giornaliera in base al peso corporeo;
– calcolare FG e la percentuale di riduzione rispetto al normale;
– calcolare la dose ridotta giornaliera;
– decidere le dosi di carico, le dosi singole successive e gli
intervalli;
– programmare un dosaggio ematico.
Come si manifesta la tossicità renale?
• Poiché il danno è tubulointerstiziale, il sintomo più
frequente è la POLIURIA
• OLIGURIA e ANURIA si manifestano solo quando il
danno è grave e non reversibile in tempi brevi
• In caso di poliuria (diuresi >2 litri /die senza altro motivo),
fare esami di laboratorio “urgenti” per valutare l’entità del
problema e adeguare la dose dell’antibiotico e degli altri
eventuali farmaci
Gli antiinfiammatori
• L’autoprescrizione
• Danno renale cronico
• Danno renale acuto
• Problema oliguria
• Il paracetamolo è diverso?
Cosa comperano i nostri pazienti ?
Apriamo il sito http://www.moment.it/
• Moment azzurro compresse, compresse eff.,
gocce: Ibuprofene 200 mg
• Moment rosa bustine: Ibuprofene 200 mg
• Momendol compresse bustine: Naprossene 200 mg
• Momentact compresse: Ibuprofene 400 mg
• Momentact analgesico bust.: Ibuprofene 400 mg
Quanti mg di Naprossene in un vecchio Naprosyn? 250
Quanti mg di Ibuprofene in un vecchio Brufen? 300. Ora: 400
Danno renale da FANS
•
Il meccanismo del danno renale da FANS è direttamente legato alla
inibizione delle prostaglandine, che normalmente favoriscono il flusso
ematico renale, perché danno vasodilatazione delle arteriole afferenti
e dei glomeruli. Questo effetto è particolarmente importante
nell’insufficienza renale,
•
Le conseguenze più comuni dell’uso dei FANS nell’IRC sono quindi la
ritenzione di sodio, l’ipertensione, e il calo della funzione renale,
soprattutto nei pazienti già in trattamento con ACEinibitore e diuretico.
•
Il danno renale cronico viene per dosi ripetute per mesi e anni.
•
Il meccanismo è di ischemia della midollare e conseguente fibrosi
interstiziale. Raramente c’è il danno puro da analgesici (P.S. <1010,
anemia, neuropatia); in genere si accelera il danno causato da altre
patologie renali.
Il paracetamolo è diverso?
• È ancora dibattuto il meccanismo d’azione del Paracetamolo,
che rispetto ai FANS ha effetto analgesico e antipiretico, ma
poco antiinfiammatorio. Sono stati chiamati in causa i
recettori COX 3 e la modulazione del sistema dei
cannabinoidi endogeni.
• In pratica, gli effetti di danno renale sono trascurabili; rimane il
problema della ritenzione sodica, che viene indotta
nell’insufficienza renale.
• Dosi unitarie di 500 mg si possono considerare sicure.
Messaggi da portare a casa
•
Avere presenti le funzioni escretorie (renale ed epatica) del paziente
ad ogni prescrizione di farmaci
•
Rivalutare periodicamente i dosaggi dei farmaci in uso cronico
•
Conoscere bene la farmacocinetica dei farmaci che si prescrivono di
più
•
Verificare la correttezza della posologia delle terapie “suggerite”
•
Le informazioni delle “schede tecniche” sono in genere sufficienti ad
evitare errori
•
Per chi legge un po’ l’inglese e dispone di Internet, una risorsa
interessante si trova all’indirizzo “www.epocrates.com”
