CORSO DI AGGIORNAMENTO AZIENDALE ASL 2 LANCIANO VASTO CHIETI ANNO 2012 ILDOLORENEUROPATICO
DOCENTI : LEONTINA LA PACE MMG ‐ SPECIALISTA IN NEUROLOGIA ANTONIO DI MUZIO SPECIALISTA IN NEUROLOGIA NEUROLOGIA OSPEDALE “SS. ANNUNZIATA” CHIETI 1 IL DOLORE NEUROPATICO Il dolore è sempre stato una delle maggiori preoccupazioni dell’umanità ; è certo che il dolore è insito in ogni forma di vita cosciente, ritroviamo testimonianze di preghiere, incantesimi, esorcismi in tavolette di terra cotta babilonesi, in papiri egiziani dei tempi delle piramidi, in documenti in pelle persiani, in iscrizioni micenee ed in rulli di pergamene di Troia, documenti sul dolore appaiono attraverso i secoli in tutte le civiltà e le culture del mondo. L’umanità non avendo trovato un rimedio una cura per esorcizzarlo, lo ha elevato a condizione universale connaturata all’esistenza umana, Interi capitoli di filosofia occidentale sono stati scritti per spiegare come fare a sopportare il dolore, trasformando uno stato infelice in un’occasione insostituibile per attivare tutte le passioni nobili dell’uomo: la pazienza, il coraggio, la dignità. Ma nel vissuto di ognuno di noi , il dolore è avvertito come un’umiliazione, come una condanna , percepita tanto più acutamente quanto più procede l’età .Ed è proprio il dolore il motivo che porta più frequentemente l’individuo a rivolgersi al medico. Il dolore è stato definito come esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole, associata a danno tissutale in atto o potenziale o descritta in termini di danno. Ma il dolore come l’ansia è una risposta corretta di adattamento, essenziale, per evitare danni tissutali, diventa patologico quando sussiste un’alterata risposta di adattamento ad un insulto tissutale nervoso o non nervoso. Il dolore viene poi distinto in dolore acuto e dolore cronico, non necessariamente come eventi consequenziali, ma come due eventi che possono anche coesistere e che riconoscono meccanismi patogenetici diversi. Il dolore acuto è prodotto da lesioni e da attivazione di trasduttori nocicettivi presenti nella sede del danno , danno che altera le caratteristiche di reazione dei nocicettori e delle loro connessioni, centrali e del sistema neurovegetativo. Il dolore diventa cronico quando viene meno la capacità dell’organismo di riportare alla norma le afferenze sensoriali e gli eventi scatenati nel sistema nervoso centrale Meccanismi fisiopatogeneti Il Dolore esiste perché esiste un’entità anatomofunzionale complessa deputata all’analisi dei fenomeni potenzialmente dolorosi, interni ed esterni, capace di integrarli in un’elaborazione multimediale che ne esprime le peculiarità in quel determinato individuo,in quel determinato momento Il dolore pertanto deve essere considerato come una , ” la malattia”, determinata dalla disfunzione dell’entità anatomo‐funzionale deputata all’analisi dei fenomeni dolorosi che riconosce meccanismi fisiopatogenetici diversi e complessi e necessita di una valutazione e quantificazione obiettiva accurata , di un inquadramento diagnostico dei segni e dei sintomi, ma a differenza delle altre malattie è necessario che la terapia sia basata sui meccanismi patogenetici che l’hanno determinato piuttosto che sui fattori causali. Una lesione del sistema nervoso provoca attività abnorme direttamente lungo le vie periferiche o centrali che trasmettono il dolore 2 Sistema Nocicettivo
Sistema limbico
Corteccia
somatosensoriale
Talamo
Sistema
mediale
Sistema laterale
Troncoencefalo
Formazione
reticolare
Corno
dorsale
Fasci
ascendenti
Ganglio
Midollo
Nervo
Nocicettori
Nel caso del dolore neuropatico sono le terminazioni o le fibre nervose che non funzionano adeguatamente. Si possono generare segnali abnormi direttamente lungo le fibre periferiche o centrali, oppure i neuroni centrali possono diventare iperattivi, sia per eccesso di segnali dalla periferia, sia per la deafferentazione che segue il processo di degenerazione dei neuroni sensitivi periferici Per meglio capire la differenza tra dolore nocicettivo e dolore neuropatico possiamo dire che: Quando i danni potenziali o in atto eccitano i recettori del dolore, parliamo di “dolore nocicettivo”. Quando, invece, segnali abnormi si generano direttamente nelle vie sensitive parliamo di “dolore neuropatico”, periferico o centrale, a seconda che la lesione interessi il nervo o il sistema nervoso centrale. 3 Gli eventi potenzialmente lesivi dei tessuti extra‐nervosi producono la liberazione dei mediatori algesici dell’infiammazione da parte dei tessuti stessi, dei vasi e dei terminali nervosi. I nocicettori svolgono il proprio compito, segnalando il pericolo al centro, per promuovere manovre di evitamento. È dimostrato sperimentalmente che i mediatori dell’infiammazione, come la bradikinina, l’istamina e molti altri, riducono la soglia di eccitabilità dei nocicettori e ne aumentano la frequenza di scarica. L’impiego di farmaci che contrastano queste sostanze, come gli analgesici‐aninfiammatori, è pertanto concettualmente corretto. 4 Dolore Neuropatico
generatori ectopici lungo fibra
stimoli meccanici
rec
sede di danno
cronico
ganglio
nervo
normale
stimolazione
meccanica
ganglio
nervo normale
nervo leso
fino a 25 min
Nel caso del dolore neuropatico sono le terminazioni o le fibre nervose che non funzionano adeguatamente. Si possono generare segnali abnormi direttamente lungo le fibre periferiche o centrali, oppure i neuroni centrali possono diventare iperattivi, sia per eccesso di segnali dalla periferia, sia per la deafferentazione che segue il processo di degenerazione dei neuroni sensitivi periferici. In condizioni normali uno stimolo meccanico può riuscire a produrre una breve attivazione in sede “ectopica”, cioè fuori dalle sedi corrette (i recettori periferici o le sinapsi centrali). Ma il medesimo stimolo, se portato a livello del ganglio spinale (per esempio dal contatto con processi osteofitici) o di fibre nervose disfunzionanti (per demielinizzazione, compressione cronica, dismetabolismo ecc.) produce una raffica di potenziali in alta frequenza (dolori parossistici, di tipo trafittivo o a scossa elettrica), che talvolta è seguita da una attività postuma di lunga durata. Meccanismi analoghi si possono presentare nelle vie centrali. Se le fibre periferiche degenerano, che cosa succede ai neuroni midollari? La degenerazione delle fibre nervose determina modificazioni di eccitabilità e rimaneggiamento sinaptico a livello del neurone nocicettivo midollare. Altre connessioni diventano più potenti ed alterano la percezione. La membrana pos‐tsinaptica può diventare ipersensibile ai mediatori circolanti (dolore costante da deafferentazione) o essere reinnervata da afferenti tattili (allodinia). Meccanismi analoghi si possono presentare alle stazioni successive 5 Dolore Neuropatico
modificazioni sinaptiche
Sinapsi
inefficace
Terminali
sinaptici
degenerati
Incremento
di efficacia
delle sinapsi
residue
Ipersensibilità
a trasmettitori
e modulatori
C
A
B
Sinapsi
precedentemente
inefficaci
divengono attive
E
D
Formazione
di nuove
connessioni
aberranti
Nella pratica clinica il dolore è spesso misto, conseguente sia alla attivazione del recettore per gli stimoli lesivi (dolore nocicettivo), sia alla lesione delle vie nervose (dolore neuropatico), come può verificarsi nel dolore oncologico o in una semplice lombosciatalgia.In questi casi è opportuno somministrare sia farmaci per il dolore nocicettivo sia per quello neuropatico.È importante contrastare il dolore, non solo per ridurre la sofferenza e migliorare la qualità di vita del paziente, ma anche per ridurre la possibilità che si sviluppi una ipersensibilità centrale. 6 Dolore Misto
NOCICETTIVO
NEUROPATICO
MISTO
quando i sintomi del dolore nocicettivo
si sommano a quelli del dolore neuropatico
CRONICIZZAZIONE DEL DOLORE Le cause piu’ frequenti del dolore cronico sono: l’aumento dell’attività afferente (di origine nocicettiva o neuropatica) l’eccessiva depolarizzazione l’attivazione canali Ca++ e NMDA la neurotossicità indotta da aminoacidi eccitatori e ingressodi ioni Ca++ le modificazioni della memoria cellulare l’ipereccitabilità e perdita di controlli inibitori DOLORE PERSISTENTE Se l’input dolorifico (originato con meccanismo nocicettivo o neuropatico) si mantiene di alta intensità e lunga durata, l’eccesso di depolarizzazione della membrana postsinaptica del neurone midollare favorisce l’ingresso del Calcio sia attraverso i canali voltaggio‐dipendenti sia attraverso il recettore NMDA. L’eccessivo ingresso di Calcio ha effetti neurotossici, con disfunzioni a catena che si possono ripercuotere anche sulle vicine cellule di tipo inibitorio e che possono portare a modificazioni persistenti dell’eccitabilità dei circuiti midollari
7 VALUTAZIONE DEL PAZIENTE ALGICO La valutazione del paziente deve basarsi su: anamnesi clinica esame obiettivo generale e specifico raccolta dati algologici e sintomatologici analisi dati strumentali analisi dei dati laboratoristici raccolta dati funzionali raccolta dati di contesto ANALISI DATI STRUMENTALI COMUNI Radiologia tradizionale T.A.C. eventualmente spirale R.M.N. E.M.G. P.E.S.S. Scintigrafia ossea total body Ecografia ANALISI DATI STRUMENTALI NON COMUNI P.E.T. Valutazioni funzionalità sensitive Valutazioni ergonomiche Termografia 8 ANALISI DEI DATI LABORATORISTICI EMATOCHIMICI: ‐ flogosi aspecifica ‐ flogosi specifica ‐ infettivologici ‐ markers oncologici ‐ endocrini URINARI FECI ED ALTRI SECRETI LA CLASSIFICAZIONE DEL DOLOR NEUROPATICO E’BASATA SU Meccanismi Patogenetici E SU Sintomi e segni IN BASE POI Al meccanismo patogenetico che lo determina VA PRESCRITTA LA Terapia specifica del dolore
SINTOMI:
DOLORE SPONTANEO: Dolore che compare indipendentemente da un evento causale evidente DOLORE EVOCATO :
Dolore che compare solo dopo un evento causale SINTOMI/SEGNI POSITIVI MOTORI :Fascicolazioni Distonia SENSITIVI :Parestesia,Disestesia ,Iperestesia , Allodinia , Iperalgesi 9 SINTOMI /SEGNI NEGATIVI MOTORI :Paresi,Paralisi SENSITIVI :Ipoestesia , Ipoalgesia SINTOMI DEL DOLORE : SPONTANEO ‐ CONTINUO Dolore bruciante Parestesie/Disestesie PAROSSISTICO Dolore intermittente, lancinante, a fitta Parestesie/Disestesie SEGNI DEL DOLORE EVOCATO Iperalgesia Allodinia : meccanica statica, meccanica dinamica, termica segno di TINEL iperalgesia alla puntura o termica “”L’IPERALGESIA e’ una risposta dolorosa incrementata e sproporzionata verso stimoli che SONO DI SOLITO DOLOROSI L’ALLODINIA e’ una risposta dolorosa conseguente a stimoli DI SOLITO NON DOLOROSI”” PER VALUTARE IL DOLORE bisogna considerare alcune CARATTERISTICHE 1) QUALITATIVE a) definite di solito con aggettivi come : URENTE, A SCARICA, COMPRESSIVO, A TENAGLIA, A MORSA, A PUNTURA b) che definiscono anche le caratteristiche del dolore CAUSALI: che cosa lo provoca e che cosa lo calma SPAZIALI: dove nasce e dove si irradia 2) QUANTITATIVE valutabili attraverso scale di vario tipo : 10 a) Semantiche :aggettivi quantitativi come assente, lieve, forte, fortissimo (4 items) Assente, leggero, medio, forte fortissimo (5 items) b) Numeriche : 0‐10, 0‐100, 0‐3 c) Analogiche: lineari : vas verticale ,orizzontale Colori: bianco verso grigio, bianco verso rosso Per valutare bene le caratteristiche quantitative è fondamentale adeguare sempre la scala di valutazione al paziente, utilizzare per lo stesso episodio sempre la stessa scala, e definire sempre un minimo ed un massimo dell’intenstà del dolore. 3) TEMPORALI: la durata, di notte o di giorno, la ciclicita’ Altri parametri vengono sempre più spesso presi in considerazione e sono: 4) IL CONSUMO DI ANALGESI 5) INDICI E SCALE DI AUTONOMIA (ADL) 6) INDICI DI QUALITA’ DELLA VITA 7) ALTRI SINTOMI CORRELATI la raccolta dei dati anamnestici algologici attraverso un’attenta analisi delle caratteristiche del dolore e’ in grado di facilitare la diagnosi patogenetica. l’obiettivo di questa valutazione e’ quella di valutare l’autonomia del paziente, l’aspettativa di vita, le possibili tecniche di approccio terapeutico , elaborare una strategia terapeutica e valutarne l’efficacia NON SI PUO’ PRESCINDERE DALL’ESAME OBIETTIVO CHE DEVE ESSERE : fisico generalizzato, deve esaminare la regione dolente, ed altre regioni e deve comprendere un attento esame neurologico . ALLODINIA: si valuta con l’ esame clinico al letto del paziente,cercando le risposte positive. con uno stimolo meccanico statico :pressione digitale della cute che evoca un dolore sordo meccanico puntorio:pressione con oggetto appuntito che evoca un dolore pungente superficiale meccanico dinamico: strofinamento della cute con cotone ed ottenendo un dolore bruciante superficiale con stimolo caldo >40 °c evocando un dolore bruciante 11 con stimolo freddo <20 ° c evocando un dolore bruciante CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE SECONDO lOESER DOLORE TRANSITORIO: attivazione dei nocicettori senza danno tissutale. Scompare con la cessazione dello stimolo DOLORE ACUTO: attivazione dei nocicettori per un danno tissutale. Scompare con la riparazione del danno DOLORE PERMANENTE: attivazione dei nocicettori per un danno tissutale che non può essere riparato. Non scompare anche se trattato. IL DOLORE NOCICETTIVO È la risposta “fisiologica”ad uno stimolo algogeno transitorio, acuto o permanente è un “DOLORE‐
SINTOMO” IL DOLORE NEUROPATICO È una risposta patologica collegata ad una lesione o disfunzione del sistema nervoso periferico e/o centrale transitoria, acuta o permanente, è UN “DOLORE‐MALATTIA” LA MALATTIA “DOLORE NEUROPATICO” SI PRESENTA CON I SEGUENTI SINTOMI: Dolore urente continuo Crisi parossistiche di dolore intermittente, lancinante a scossa elettrica Parestesie (percezione, spontanea o provocata, di sensazioni abnormi non spiacevoli) Disestesie (percezione di sensazioni abnormi spiacevoli tipo puntura di spillo) 12 Ipo/iperestesia, iporeflessia, ipostenia, ipotrofia muscolare Dolore proiettato :(il dolore è avvertito nel campo periferico di innervazione della sede algogena:, tipo sciatica!) i sintomi possono essere stimoli‐dipendente (dolore provocato), iperalgesia,iperpatia, allodinia. o sintomi indipendenti ( dolore spontaneo) E’IN PERCENTUALE meno frequente, rispetto al dolore nocicettivo (12%‐13%) Conseguenza di danni al SNC e/o SNP con alterazioni patologiche nei rapporti neuro‐funzionali NON SENSIBILE AI FANS ED AGLI OPPIODI !!!! (criterio diagnostico differenziale, IMPORTANTE, con il dolore nocicettivo) Persiste per periodi prolungati indipendentemente dal processo di guarigione Con sensazioni di “Spiacevolezza/dolore” NON RISPONDE AL TRATTAMENTO CON FANS ED OPPIOIDI QUANDO E PERCHE’ SOSPETTARE UN DOLORE NEUROPATICO? Quando è presente un dolore spontaneo, con caratteristiche diverse dal dolore nocicettivo somatico o viscerale, Quando sono presenti segni positivi come l’allodinia e l’iperalgesia collegati ad eventi sviluppatisi nel sistema spinale, IL DOLORE SPONTANEO PUO’ ESSERE CAUSATO dalla generazione ectopica d’impulsi in corrispondenza di una lesione delle diverse fibre LE FIBRE INTERESSATE SONO: Fibre C PER IL DOLORE URENTE (NEUROPATIE TRAUMATICHE, NEURINOMI, POLINEUROPATIE CRPS II E CPRPS I (RECETTORI ALFA 2) Fibre A DOLORE PUNGENTE (NEUROPATIE TRAUMATICHE , NEURINOMI,POLINEUROPATIE) Fibre A DISESTESIE , PARESTESIE( S.S. DA INTRAPPOLAMENTO, POLINEUROPATIE) 13 OPPURE : DALLA STIMOLAZIONE DEI NOCICETTORI (COMPRESI I NERVA NERVORUM) DOLORE SORDO (LESIONI TISSUTALI O DEL NERVO,CPRS I RECETTORI ALFA 2) DA MECCANISMI CENTRALI SENZA UNO STIMOLO PERIFERICO DOLORE URENTE E SORDO (SINDROME DA DEAFFERENTAZIONE PER LESIONE DEL GANGLIO E DELLA RADICE, SONO PRESENTI SEGNI POSITIVI COME L’ALLODINIA E L’IPERALGESIA COLLEGATI AD EVENTI SVILUPPATESI NEL SISTEMA SPINALE, LA PRESENZA DI QUESTI SINTOMI CI DICE CHE E’ COINVOLTO IL SNC E CHE ALCUNE FIBRE SONO RESPONSABILI DI TALI SEGNI IL DOLORE NEUROPATICO È DETERMINATO DA scariche parossistiche da focolai ectopici lungo fibra meccanismi di sensibilizzazione centrale da input nocicettivo persistente modificazioni di eccitabilità sinaptica da deafferentazione In condizioni normali uno stimolo meccanico può riuscire a produrre una breve attivazione in sede “ectopica”, cioè fuori dalle sedi corrette (i recettori periferici o le sinapsi centrali). Ma il medesimo stimolo, se portato a livello del ganglio spinale (per esempio dal contatto con processi osteofitici) o di fibre nervose disfunzionanti (per demielinizzazione, compressione cronica, dismetabolismo ecc.) produce una raffica di potenziali in alta frequenza (dolori parossistici, di tipo trafittivo o a scossa elettrica), che talvolta è seguita da una attività postuma di lunga durata. Meccanismi analoghi si possono presentare nelle vie centrali.
Gli afferenti dolorifici primari penetrano nel midollo. I loro terminali contraggono sinapsi con i neuroni di secondo ordine della via dolorifica. 14 Quando un potenziale d’azione proveniente dalla periferia raggiunge il terminale pre‐sinaptico determina liberazione di sostanza P e glutammato nello spazio sinaptico. La sostanza P si lega al recettore post‐sinaptico NK e il glutammato al recettore AMPA, determinando un certo grado di depolarizzazione, che in condizioni normali può riuscire o meno ad eccitare il neurone post‐
sinaptico. In ogni caso il recettore NMDA per il glutammato non si attiva. Quando la frequenza di scarica del neurone periferico diventa molto elevata, si liberano grandi quantità di sostanza P e glutammato, che si accumulano nello spazio sinaptico, sicché la depolarizzazione della membrana post‐sinaptica aumenta in modo abnorme. L’intensa depolarizzazione della membrana post‐sinaptica favorisce l’ingresso del Calcio sia attraverso i canali Calcio voltaggio‐dipendenti ,sia attraverso l’attivazione del recettore NMDA del glutammato (in condizioni normali il canale attraverso il recettore NMDA è bloccato da un “tappo” di ioni Magnesio). La degenerazione delle fibre nervose periferiche determina modificazioni di eccitabilità e riarrangiamento sinaptico a livello del neurone nocicettivo midollare. Altre connessioni diventano più potenti e perturbano la sensazione. La membrana post‐sinaptica può diventare ipersensibile ai mediatori circolanti (dolore costante da deafferentazione) o essere reinnervata da afferenti tattili (allodinia). Meccanismi analoghi si possono presentare alle stazioni successive lungo le vie dolorifiche centrali. Le membrane nervose consentono il passaggio “controllato” di ioni con carica positiva o negativa, attraverso “canali”.La capacità di generare e trasmettere i potenziali d’azione si fonda sul fatto che in condizioni di riposo la membrana nervosa è “polarizzata”, con cariche positive all’esterno e negative all’interno.Questa polarizzazione è ottenuta principalmente pompando il Sodio all’esterno e impedendone l’ingresso.Quando però si produce un certo grado di depolarizzazione (lungo la fibra per l’arrivo di un potenziale d’azione, a livello sinaptico per l’azione di neurotrasmettitori eccitatori) i canali Sodio si aprono e il Sodio si precipita all’interno producendo una inversione di polarità, che corrisponde ad un nuovo potenziale d’azione. Per un breve periodo successivo il canale non si può riaprire (periodo refrattario). Alcuni farmaci antiepilettici (tra cui carbamazepina, valproato e lamotrigina) agiscono aumentando la durata del periodo refrattario di questi canali: consentono così il passaggio di singoli potenziali d’azione e bloccano le scariche in alta frequenza. Anche per il Calcio esistono canali direttamente voltaggio‐dipendenti (più abbondanti a livello presinaptico) e canali nell’ambito di recettori postsinaptici di trasmettitori eccitatori (per esempio il recettore NMDA). L’ingresso del Calcio produce la depolarizzazione (eccitazione) ma in quantità elevate ha anche effetti neurotossici. Alcuni farmaci antiepilettici sono in grado di bloccare i canali Calcio con meccanismo frequenza‐dipendente (gabapentin, topiramato), cioè sono tanto più efficaci quanto più è elevata la frequenza di scarica. Nella sinapsi tra afferente dolorifico primario e secondo neurone midollare si liberano sostanza P e glutammato. In precedenza abbiamo visto che l’eccesso di attività nel terminale presinaptico determina una eccessiva depolarizzazione del neurone postsinaptico e un accumulo di glutammato nella spazio sinaptico, che, congiuntamente, portano all’attivazione del recettore NMDA e all’indesiderato flusso di Calcio attraverso questo canale. 15 Sul recettore NMDA agiscono, riducendo il flusso di Calcio, sia la carbamazepina che il valproato; il topiramato blocca il recettore AMPA; la lamotrigina riduce indirettamente il rilascio di glutammato attraverso il blocco dei canali Sodio presinaptici; gabapentin riduce la disponibilità di glutammato presinaptico attivando l’enzima decarbossilasi specifico (GAD) che trasforma il glutammato in GABA. La sinapsi tra afferente dolorifico primario e secondo neurone nel corno dorsale del midollo è sottoposta ad una serie di controlli inibitori. Tra gli altri meccanismi, vi è quello di un sistema di “autocontrollo”. Quando segnali dolorifici continuano a giungere dallo stesso territorio e non sono possibili manovre di evitamento, la stessa via dolorifica attiva centralmente alcune strutture del troncoencefalo, in particolare il grigio periacqueduttale mesencefalico (PAG), da cui partono vie discendenti che attivano interneuroni inibitori (sia pre‐ che postsinaptici) del corno dorsale del midollo Attualmente è noto che l'effetto analgesico della stimolazione mesencefalica è da
attribuire all'attivazione di circuiti modulanti il dolore che si proiettano attraverso il
midollo allungato alle corna dorsali del midollo spinale.
Questo circuito discendente, modulante il dolore, contiene elevate concentrazioni di
peptidi oppioidi endogeni e può essere attivato da analgesici oppiacei quali la morfina.
Nell'uomo la SPA viene attivata tramite una stimolazione mesencefalica nella regione
Queste vie sono sia di tipo endorfinergico (E), che noradrenergico (NE) e serotoninergico (5HT). Gli oppiacei agiscono sui recettori oppioidi sia nel troncoencefalo sia direttamente sui terminali presinaptici degli afferenti dolorifici primari. Gli antidepressivi potenziano le vie di modulazione discendente noradrenergiche e serotoninergiche. Gli antidepressivi triciclici sono la classe di farmaci di riferimento nella terapia del dolore neuropatico. Recentemente, è stata documentata un’azione antalgica nel dolore neuropatico anche per alcuni dei farmaci antidepressivi serotoninergici selettivi. L’efficacia di tali farmaci sul dolore neuropatico è principalmente conseguente all’incremento del tono serotoninergico e noradrenergico delle vie inibitorie discendenti sul dolore. Diversi studi hanno documentato l’efficacia della amitriptilina nella nevralgia posterpetica. In base a tali risultati, l’ amitriptilina è stata sino a tempi recenti la terapia ottimale per tale sindrome e, in generale, per le condizioni di dolore neuropatico che comportano dolore urente costante. L’utilizzo degli antidepressivi triciclici nella terapia antalgica può essere frequentemente limitato dagli effetti collaterali dose‐dipendenti. Nella popolazione anziana, più spesso affetta da nevralgia posterpetica e da altre sindromi dolorose neuropatiche, tali effetti indesiderati possono essere non tollerabili così da non permettere l’assunzione del farmaco a dosaggio idoneo. Nella classe di farmaci antiepilettici sono in realtà compresi farmaci con proprietà diverse tra loro, e che presentano come comune denominatore un’azione modulatoria inibitoria sulle afferenze nervose. 16 Da molti anni gli antipilettici sono usati nel trattamento del dolore neuropatico. In realtà, con l’eccezione del trattamento della nevralgia trigeminale con la carbamazepina, l’efficacia di tali farmaci nel dolore neuropatico non è stata documentata in modo convincente, sino all’introduzione del gabapentin. Antiepilettici - meccanismo d’azione
Fenitoina
Carbamazepina
Lamotrigina
Valproato
Etosuccimide
Gabapentin
Canali Na+
Canali Ca++
Recettori GABA
Barbiturici
Benzodiazepine
Metabolismo GABA
Gabapentin
Tiagabina
Vigabatrin
Valproato
Recettori glutammato
Felbamato
Topiramato
Carbamazepina
Metabolismo glutammato
Gabapentin
Tecniche antalgiche e livelli d’azione
ENCEFALO
Talamo
TECNICHE E FARMACI
AD AZIONE CENTRALE
NEURONE DI
TERZO ORDINE
TECNICHE E
FARMACI
AD
AZIONE SINAPTICA
Analgesici ad az. centrale (oppiodi)
Antidepressivi, Neurolettici,
Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione
(D.B.S.)
(oppioidi)
NEURONE DI
SECONDO ORDINE
TECNICHE E FARMACI
AD AZIONE
SULLA CONDUZIONE
An. locali, Anticonvulsivanti,
Elettrostimolazione (SCS)
FARMACI E TECNICHE
AD AZIONE LOCALE
Anestetici topici
Antiinfiammatori non steroidei
Elettrostimolazione (T.E.N.S.)
RECETTORE
MIDOLLO
NEURONE DI
PRIMO ORDINE
1. Byers MR, Bonica JJ. Peripheral Pain Mechanisms and Nociceptor Plasticity. In: Loeser JD,
Butler SH, Chapman RC, Turk DC, eds. Bonica's Management of Pain. Third Edition, 2001.
Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.
2. Maier SF, Goehler LE, Fleshner M, et al. The role of the vagus nerve in cytokine-to-brain
communication. Ann NY Acad Sci 1998;840:289-300.
3. Watkins LR, Maier SF, Goehler LE. Immune activation: the role of pro-inflammatory cytokines
17 in inflammation, illness responses and pathological pain states. Pain 1995;63:289-302.
4. Aley KO, Green PG, Levine JD. Opioid and adenosine peripheral antinociception are subject to
tolerance and withdrawal. J Neurosci 1995;15:8031-8038.
5. Banner LR, Patterson PH, Allchome A, et al. Leukemia inhibiting factor is an anti-inflammatory
and analgesic cytokine. J Neurosci 1998;18:5456-5462.
6. Zhang Z, Ji RR, Arvidsson J, et al. Expression of peptides, nitric oxide synthetase and NPY
receptor in trigeminal and nodose ganglia after nerve lesions. Exp Brain Res 1996;111:393-404.
7. Hökfelt T, Broberger C, Zhang X, et al. Neuropeptide Y: some viewpoints on a multifaceted
peptide in the normal and diseased nervous system. Brain Res Brain Res Rev 1998;26:154-166.
8. Zochodne DW. Epineurial peptides: a role in neuropathic pain? Can J Neurol Sci 1993,20:69-72.
9. Kruger L. The functional morphology of thin sensory axons: some principles and problems. In:
Kumazawa T, Kruger L, Mizumura K, eds. The polymodal receptor: a gateway to pathological
pain. Progress in brain research. Vol 113. New York: Elsevier,1996:255-272.
10. Notle J. The human brain. St. Louis: Mosby,1999:213.
11. Adriaensen, H., Gybels, J., Handwerker, H. 0., and Van Hees, J.: Response properties of thin
myelinated (A-™) fibers in human skin nerves. J. Neurophysiol.1983;49:111-122
12. Campbell, J. N.. Meyer, R. A.. and LaMotte, R. H.: Sensitization of myelinatednociceplive
afferents thal innervale monkey hand. J. Neurophysiol. 1979;42:1669-1679.
13. Fitzgerald, M., and Lynn, B.: The sensilization of high threshold mechanoreceptors with
myelinated axons by repeated heating. J. Physiol.1977; 365:549-563.
14. Kumazawa T, Kruger L, Mizumua K. The polymodal receptor: a gateway to pathological pain.
Progr Brain Res 1996;113:3-539.
86
15. Kumazawa T. The polymodal receptor: bio-warning and defense system. Prog Brain Res
1996;113:3-18.
16. Meyer RA, Campbell JN, Srinivasa NR. Peripheral neural mechanisms of nociception. In Wall
PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. Edinburgh, UK:Churchill Livingstone 1994:13-14.
17. Campbell. J. N.. and LaMotte. R. H.: Latency to delection of rirst pain. Brain Res 1983; 266:203208
18. Prince, D. D., Hu, J. W.. Dubner, R., and Gracely, R. H.: Peripheral suppression of first pain and
central summation of second pain evoked by noxious heat pulses. Pain 1977;3:57-68
19. Fields HL. Il dolore: meccanismi di insorgenza e trattamento terapeutico.1a edizione,1988.
Milano, McGraw-Hill.
20. Stein C. The control of pain in peripheral ttssue by opioids. N Engl J Med 1995;332:168S-169S.
21. Carlton SM, Coggeshall RE. Nociceptive mtegration: does it have a peripheral component? Pain
Forum 1998;7:71-78.
22. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965;150:971-979.
23. Perl, E. R.: Sensitization of nociceptors and its relation to sensation. In J. J. Bonica and D. AlbeFessard (eds.): Advances in Pain Research & Therapy. Vol. 1. Raven Press, New York, 1976, pp.
17-28.
24. Juan, H., and Lembeck, F.: Action of peptides and other algesic agents on paravascular pain
receptors of the isolated perfused rabbit ear. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol.1974;283:151-164.
25. Levine, J. D.. Lau. W., Kwiat. G.. and Goetzl, E. J.: Leukotnene B, produces hyperalgesia that is
dependent on polymorphonudear leukocytes. Science 1984, 225:743-745.
26. Furness, J. B., Papka, R. E., Della, N. G., Costa, M., and Eskay, R. L.: Substance P-like
immunoreactivity in nerves associated with the vascular system of guinea-pigs. Neuroscience
1982;7:447-459.
27. Norregaard, T. V., and Moskovvitz, M. A.: Substance P and the sensory innervation of intracranil
and extracranial feline cephalic arteries. Brain 1985;108:517-533.
28. Lembeck, F.: Sir Thoma Lewis's nocifensor system, histamine and substance-P-containing
primary afferent nerves. TINS 1983;6:106-108.
29. Coggeshall RE, Pover CM, Fitzgerald M. Dorsal root ganglion cell death and surviving cell
numbers in relation to the development of sensory innervation in the rat hindlimb. Brain Res Dev
Brain Res 1994;82:193-212.
30. Snider WD, McMahon SB. Tackling pain at the source: new ideas about nociceptors. Neuron
1998;20:629-632.
31. Bove GM, Light AR. Calcitonin gene-related peptide and peripherin immunoreactivity in nerve
sheaths. Somatosens Mot Res 1995;12:49-57.
87
32. Coggeshall RE, Maynard CW, Langford LA. Unmyelinated sensory and preganglionic fibers in
18 rat L6 and Sl ventral spinal roots. J Comp Neurol 1980;193:41-47.
33. Hildebrand C, Karlsson M, Risling M. Ganglionic axons in motor roots and pia mater. Prog
Neurobiol 1997;51:89-128.
34. Häbler HJ, Janig W, Koltzenburg M, et al. A quantitative study of the central projection patterns
of unmyelinated ventral root afferents in the cat. J Physiol (Lond) 1990;422:265-287.
35. Chung K, Coggeshall RE. The ratio of dorsal root ganglion cells to dorsal root axons in sacral
segments of the cat. J Comp Neurol 1984;225:24-34.
36. Coggeshall, R. E., Chung, K., Chung, J. M., and Langford, L. A.: Primary Afferent Axons in the
tract of Lissauer in Ihe monkey. J. Comp. Neurol.1981; 196:431-442.
37. Rexed, B.: A cytoarchitectonic atlas of the spinal cord in the cat. J. Comp. Neurol.1952; 96:415495.
38. Cervero F, Iggo A. The substantia gelatinosa of the spinal cord. Brain1980;103:717-772.
39. Light. A. R.. and Metz. C. B.: The morphology of the spinal cord efferent and afferenl neurons
contributing to the ventral roots of the cat. J. Comp. Neurol.1978; 179:501-516.
40. Basbaun,T. X.: Functional analysis of the cytochemistry of the spinal dorsal horn. In H. L.Fields
et al (eds): Advances in pain Research and Therapy (Vol 9).Raven Press, New York, 1985.
41. Jessell, T. M.. and Jahr. C. E.: Fast and slow excitatory transmitters at primary afferent synapses
in the dorsal horn of the spinal cord. In H. L. Fields et al. (eds.): Advances in Pain Research and
Therapy (Vol. 9). Raven Press, New York, 1985.
42. Lynn, B., and Hunt, S. P.: Afferent C-fibres: Physiological and biochtímical corre-lations. Trends
Neurosci.1984; 7:186-188.
43. Urban, L., and Randic, M.: Slow excitatory transmission in rat dorsal horn: Possible mediation
by peptides. Brain Res.1984; 290:336-341.
44. Ozawa S, Kamiya H, Tsuzuki K. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system.
Neurobiol 1998;54(5):581-618.
45. Li P, Wading Tf, Kim SJ, et al. Kainate receptor-mediated sensory synaptic transmission in
mammalian spinal cord. Nature 1999;397(6715):161-164.
46. Jeftinija S. Enkephalins modulate excitatory synaptic transmission in the superficial dorsal horn
by acting at mu-opioid receptor sites. Brain Res 1988;460(2):260-268.
47. Willcockson WS, Chung JM, Hori Y et al. Effects of iontophoretically released amino adds and
amines on primate spinothalamic tract cells. J Neurosci 1984;4(3):732-740.
48. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965;150:971-979.
88
49. Green PG, Strausbaugh HJ, Levine JD. Annexin 1 is a local mediator in neural-endocrine
feedback control of inflammation. J Neurophysiol 1998;80:3120-3126. 19
