ANALISI MISURE RIPETUTE Ø Le misure ripetute si riferiscono a misure multiple effettuate sulla stessa unità statistica Ø Quando si intendono studiare gli effetti di un trattamento nel tempo si osservano gli stessi soggetti nel tempo Ø Per questo tipo di disegno è quindi possibile ottenere informazioni che riguardano gli andamenti della variabile di outcome a livello individuale Soggetto Tempo Risposta 1 1 Y 11 j Y 1j t1 1 j ti 1 Y 1t1 Y i1 Y ij Y iti Yn 1 j tn Yn j Yn tn i n • In generale si osserva una certa correlazione tra misure differenti sullo stesso soggetto e quindi la risposta ad un certo tempo non potrà essere indipendente dalla risposta ad un tempo precedente • Esempio: intendo confrontare l’effetto di un certo farmaco rispetto a placebo e misuro ad esempio la risposta al trattamento all’inizio del trattamento, alla fine del trattamento e dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento • Posso limitarmi a confrontare le medie dei valori al termine del follow-up • Ci potrebbe essere un diverso comportamento nel tempo dell’efficacia del farmaco rispetto al placebo e quindi posso essere interessato a come variano le medie dei due trattamenti nei diversi tempi Tratto da Dott.ssa Zambon: Modelli Statistici per le sperimentazioni cliniche – Milano Bicocca Tempo terapia paziente 1 h s 1 i n1 1 i nh 1 i ns 0 1 … t y110 … y1n10 yh10 … yhnh0 ys10 … Ysns0 y111 … y1n11 yh11 … yhnh1 ys11 … Ysns1 … … … … … … … … … y11t … y1n1t yh1t … yhnht ys1t … Ysnst Metodo univariato • L’approccio più semplice per l’analisi delle misure ripetute è quello di ridurre il vettore delle misure di ogni unità sperimentale in modo tale che la variabile risposta sia una sola: Soggetto tempo risposta 1 1 … 1 2 … 1 3 … 2 1 … 2 2 … 2 3 … Esempio 6,0 5,0 4,0 gruppo1 3,0 gruppo2 2,0 1,0 0,0 1 2 tempi 3 risposta = terapia paziente(terapia) tempo terapia*tempo (effetto paziente: assumiamo che c’è una variabilità del paziente all’interno del livello terapia) Origine DF Somma dei quadrati Media quadratica Model 33 343.1892706 10.3996749 Error 56 16.1555995 0.2884928 Corrected Total 89 359.3448700 Valore F Pr > F 36.05 <.0001 Metodo univariato DF Type III SS Media quadratica 1 6.83071639 6.83071639 4.44 0.0441 28 43.0441331 1.5372905 5.33 <.0001 effetto tempo 2 284.4646180 142.2323090 493.02 <.0001 Effetto terapia nel tempo 2 8.8498032 4.4249016 15.34 <.0001 Origine effetto terapia Pazienti(terapia) Valore F Pr > F • Abbiamo trattato la risposta in modo “univariato” assumendo che le correlazioni tra i diversi tempi siano uguali • Questo assunto potrebbe essere poco realistico soprattutto se l’esperimento ha tempi di rilevazione alla risposta non equispaziati o se il tempo dell’esperimento è molto lungo. • Approccio multivariato Approccio multivariato • La variabile di risposta è un vettore di risposte model tempo1 tempo2 tempo3 tempo4=terapia The GLM Procedure Repeated Measures Analysis of Variance MANOVA Test Criteria and Exact F Statistics for the Hypothesis of no time Effect Statistic Wilks' Lambda Pillai's Trace Hotelling-Lawley Trace Roy's Greatest Root Value F Value Num DF Den DF Pr > F 0.23333404 0.76666596 3.28570126 3.28570126 2.19 2.19 2.19 2.19 3 3 3 3 2 2 2 2 0.3287 0.3287 0.3287 0.3287 MANOVA Test Criteria and Exact F Statistics for the Hypothesis of no time*group Effect Statistic Wilks' Lambda Pillai's Trace Hotelling-Lawley Trace Roy's Greatest Root Value F Value Num DF Den DF Pr > F 0.77496006 0.22503994 0.29038909 0.29038909 0.19 0.19 0.19 0.19 3 3 3 3 2 2 2 2 0.8932 0.8932 0.8932 0.8932 Repeated Measures Analysis of Variance Analysis of Variance of Contrast Variables time_N represents the nth successive difference in time Contrast Variable: time_1 Source Mean group Error Contrast Variable: time_2 Source Mean group Error Contrast Variable: time_3 Source Mean group Error Time1 vs. time2 DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F 1 1 4 6.00000000 16.66666667 69.33333333 6.00000000 16.66666667 17.33333333 0.35 0.96 0.5879 0.3823 Time2 vs. time3 DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F 1 1 4 192.6666667 6.0000000 301.3333333 192.6666667 6.0000000 75.3333333 2.56 0.08 0.1850 0.7918 Time3 vs. time4 DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F 1 1 4 433.5000000 0.1666667 191.3333333 433.5000000 0.1666667 47.8333333 9.06 0.00 0.0395 0.9558