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FARMACOVIGILANZA
2006
Analisi dei segnali:
telitromicina e reazioni oculari
Uno degli scopi principali di un sistema di segnalazione spontanea è quello di generare “segnali”, cioè
identificare reazioni avverse non note o rilevare un aumento della frequenza di reazioni già note.
Il sistema ha però dei limiti: non è facile calcolare il dato di incidenza preciso, in quanto le reazioni sono
sottosegnalate e non si conosce il numero esatto degli esposti al farmaco.
Nonostante ciò, dalla segnalazione spontanea arrivano molte informazioni sul profilo di rischio di un
farmaco. Analizzare questi segnali non è facile; tuttavia, l’aumento negli anni del numero di segnalazioni
presenti nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) permette di passare da una selezione
quantitativa delle segnalazioni a un’analisi di tipo qualitativo.
Il segnale
D
alla Rete Nazionale di
Farmacovigilanza
(RNF)
giungono segnalazioni che associano l’impiego della telitromicina con la comparsa di reazioni
avverse oculari note e non
comuni.
La telitromicina, è un agente
semisintetico appartenente ai ketolidi, una nuova classe di antimicrobici strutturalmente correlati
al macrolide eritromicina. La telitromicina, commercializzata in
Italia nel gennaio 2002, è impiegata nel trattamento della polmonite contratta in comunità di
“
Nella maggior
parte dei casi i
disturbi visivi si
sono verificati
dopo la prima o
la seconda dose
e, di solito,
hanno avuto una
durata di
parecchie ore
”
gravità da lieve a moderata, dell’esacerbazione acuta di bronchite cronica, della sinusite
acuta e delle tonsilliti e faringiti
provocate da ß-streptococchi di
gruppo A, come alternativa agli
antibiotici ß-lattamici nel caso
non siano adeguati. Lo spettro
di attività antibatterica della telitromicina è simile a quello dei
macrolidi. Specifiche modifiche
strutturali conferirebbero alla
telitromicina la capacità di superamento della macrolido-resistenza, che sembra variare a seconda della specie batterica.
I più comuni effetti indesiderati della telitromicina includono diarrea, nausea, vomito,
cefalea, vertigini, diarrea, disgeusia. Meno comune tra gli effetti correlati all’uso del farmaco
è l’alterazione della funzionalità
epatica caratterizzata dall’incremento delle transaminasi. Tale
effetto solitamente è asintomatico e reversibile. In letteratura
sono stati descritti casi di epatite1 acuta associata all’uso della
telitromicina.
La telitromicina ha un modesto effetto sull’intervallo QT2. I
risultati di uno studio3 hanno,
tuttavia, rilevato che la telitromicina non determina allungamento dell’intervallo QT quan-
AIFA - Ministero della Salute
do somministrata a soggetti sani.
Come altri macrolidi la telitromicina può causare esacerbazione della miastenia gravis4.
Recentemente, l’impiego della
telitromicina è stato associato a
disturbi visivi reversibili quali
diplopia, offuscamento visivo e
difficoltà nella messa a fuoco. Alcuni autori2 hanno stimato che
l’incidenza di tali effetti è più
elevata nelle donne di età inferiore a 40 anni. Nella maggior
parte dei casi i disturbi visivi si
sono verificati dopo la prima o la
seconda dose e, di solito, hanno
avuto una durata di parecchie
ore. La gravità degli effetti oculari è stata valutata prevalentemente lieve o moderata. Tuttavia, sono stati anche riportati
casi di reazioni oculari gravi. In
alcuni pazienti i disturbi visivi si
sono risolti nel corso del trattamento, mentre in altri hanno
continuato a persistere per tutta
la durata della terapia.
Da una ricerca bibliografica
condotta utilizzando le banche
dati PubMed ed Embase (ultimo
accesso effettuato in giugno
2006) non sono stati rilevati lavori in cui venga analizzata la
correlazione causa-effetto tra
utilizzo di telitromicina e comparsa di disturbi visivi.
bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIII N. 3
I dati della Rete Nazionale di Farmacovigilanza
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oculari e quelle con altre tipologie di ADRs. L’andamento temporale di queste segnalazioni mostra
come nel 2002 e nel 2005 le reazioni oculari rappresentano più del 50% del totale delle segnalazioni (figura 1).
Il 5% (4) delle segnalazioni di ADRs oculari è
stato classificato come grave (2 ospedalizzazioni, 1
invalidità e 1 in pericolo di vita), il 59% come non
grave e per il 36% delle segnalazioni non è stato indicato il livello di gravità.
Il maggior numero di ADRs oculari si è osservato nelle donne: il rapporto F/M è stato pari a 2,3
(53 femmine e 23 maschi). L’età media dei pazienti è risultata pari a 38 anni, con un range compreso tra 14 e 90 anni.
L’86% (69) delle ADRs oculari da telitromicina
ha riguardato i disturbi visivi propriamente detti.
In particolare, nel 43% dei casi sono stati descritti
problemi di visione offuscata, nel 19% disturbi visivi non specificati, nel 14% disturbi dell’accomodazione, nel 10% diplopia, nel 7% miopia, nel 3%
acuità visiva ridotta, nell’1% amaurosi fugace e
nell’1% ipermetropia.
Di particolare interesse sono anche le ADRs
Nell’analisi di seguito presentata sono state
prese in esame le schede di segnalazione di sospette reazioni avverse (ADRs – adverse drug reactions) registrate nella RNF dal 01/01/2002 al
15/06/2006, associate ai farmaci appartenenti alla
classe ATC (anatomica terapeutica chimica) dei
macrolidi. Complessivamente nella RNF sono
pervenute 622 segnalazioni di sospette ADRs da
macrolidi, telitromicina inclusa (tabella I).
Prendendo in considerazione le segnalazioni
totali per ogni singolo principio attivo si osserva
che il 47% delle segnalazioni da telitromicina è relativo a ADRs oculari, mentre per claritromicina e
azitromicina queste sono rispettivamente il 3% e
il 2%. Per gli altri macrolidi non sono state segnalate reazioni avverse di tipo oculare.
Vista l’elevata percentuale di segnalazioni di
ADRs oculari da telitromicina rispetto al totale
delle segnalazioni della molecola, si è proceduto
ad analizzarle in dettaglio.
Le segnalazioni della telitromicina sono state
quindi suddivise in due gruppi: quelle con ADRs
Tabella I – Segnalazioni di ADRs oculari da macrolidi. Periodo 2002-2006.
Principio Attivo (PA)
Segnalazioni
con ADRs oculari
Totale
segnalazioni
% Segnalazioni di ADRs oculari/
segnalazioni totali per PA
TELITROMICINA
76
163
47%
CLARITROMICINA
9
338
3%
AZITROMICINA
3
121
2%
TOTALE
88
622
14%
Figura 1 – Segnalazioni di
ADRs da telitromicina.
Periodo 2002-2005.
30
25
20
15
10
5
0
2002
2003
2004
Segnalazioni con ADRs non oculari
Segnalazioni con ADRs oculari
AIFA - Ministero della Salute
2005
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quali edema palpebrale (3), ptosi palpebrale (3),
blefarospasmo (1) e midriasi (1), non incluse nei
disturbi visivi ma in altre patologie oculari, e non
riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto (RCP).
La maggior parte delle ADRs segnalate si è verificata entro le 24 ore ed è insorta dopo la prima o
la seconda dose risolvendosi in maniera completa
(tabella II). Solo in 2 casi la risoluzione è stata con
postumi.
Nella maggior parte dei casi (83%), la somministrazione del farmaco è stata sospesa, nell’8%
dei casi il farmaco è stato risomministrato e nel 3%
dei casi i sintomi sono ricomparsi.
Nel RCP le reazioni oculari descritte riguardano
soltanto i disturbi visivi, quali visione offuscata,
difficoltà nella messa a fuoco e diplopia. La frequenza d’insorgenza riportata nel RCP è minore
dell’1%.
Dalle segnalazioni di sospette ADRs da telitromicina emerge:
• un numero elevato di reazioni oculari rispetto a quanto riportato nel RCP;
• la percentuale di reazioni oculari della telitromicina rispetto agli altri macrolidi è nettamente maggiore;
• alcune ADRs segnalate non sono note.
Sulla base di questi dati vale la pena prestare attenzione al rischio di reazioni oculari associate all’uso di telitromicina, soprattutto riguardo alla
capacità di guidare veicoli e all’uso di macchinari.
Una riduzione del rischio potrebbe anche derivare dal riservare l’uso della telitromicina al trattamento di quelle specifiche condizioni in cui
viene isolato uno pneumococco macrolide-resistente o penicillino-resistente. Infatti, la prescrizione non appropriata di telitromicina è legata ad
un aumento del rischio di precoce insorgenza del
fenomeno della resistenza verso l’intera classe dei
ketolidi.
Bibliografia
Tabella II – Tempo di insorgenza delle ADRs oculari da
telitromicina.
Tempo di insorgenza
N°
ADRs (ore)
segnalazioni
%
segnalazioni
Entro le 24 ore
50
66,7%
Entro le 48 ore
11
14,7%
Entro le 72 ore
6
8,0%
Oltre le 72 ore
8
10,7%
Totale
75
100%
a proposito di…
1. Clay KD, Hanson JS, Pope SD, et al. Brief communication:
severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports
and literature review. Ann Intern Med 2006; 144: 415-20.
2. Lonks JR, Goldmann DA. Telithromycin: a ketolide antibiotic for treatment of respiratory tract infections. Clin Infect
Dis 2005 1; 40: 1657-64.
3. Demolis JL, Vacheron F, Cardus S, Funck-Brentano C. Effect
of single and repeated oral doses of telithromycin on cardiac QT interval in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther
2003; 73: 242-52.
4. Nieman RB, Sharma K, Edelberg H, Caffe SE. Telithromycin
and myasthenia gravis. Clin Infect Dis 2003; 37: 1579.
Codice comunitario dei medicinali
Il 6 luglio 2006 è entrato in vigore il Decreto Legislativo1 di recepimento del codice comunitario dei medicinali.
Tale decreto raccoglie in un unico testo disposizioni in materia di autorizzazione all’immissione in commercio, produzione e importazione, etichettatura e fogli illustrativi, classificazione ai fini della fornitura, distribuzione all’ingrosso, pubblicità e farmacovigilanza dei medicinali.
1
D.Lgs. 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato sul Supplemento ordinario n. 153/L alla Gazzetta Ufficiale n. 142 del 21 giugno 2006 – Serie generale.
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