la sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici

LA SICUREZZA NELLA GESTIONE
DEI FARMACI ANTIBLASTICI
2A EDIZIONE AGGIORNATA 2010
Roberta Suzzi - Patrizia Farruggia
2a edizione aggiornata 2010
Copyright © 2003 Eleda Edizioni s.r.l. - Milano
Via Val di Sole, 11 - 20141 Milano
Tel. / Fax +39 02 39449114
www.eledaedizioni.it
ISBN: 9788896567012
Nessuna parte di questo libro può essere riprodotta in alcuna forma e con qualsiasi
mezzo senza il permesso scritto dell’editore.
In copertina: collezione privata
Stampato nel mese di novembre 2010 presso Arti Grafiche Passoni s.r.l. - Milano
1
Breve curriculum degli autori, tutti dipendenti della
Azienda USL di Bologna.
Suzzi Roberta (curatore e autore) – Dottore Magistrale in
Scienze Infermieristiche e Ostetriche, Responsabile Area
Omogenea Assistenziale Igiene, Prevenzione e Nutrizione.
Diploma di Docente e Dirigente in Scienze Infermieristiche/Università degli Studi di Bologna e Laurea Specialistica in Scienze Infermieristiche e Ostetriche/Università
degli Studi di Firenze. Ha svolto attività didattica in corsi
di formazione di base e continua, rivolta a tutto il personale sanitario (medici, infermieri, OSS) e relazioni a Convegni/Congressi/Seminari per un totale di 90 iniziative
negli ultimi 5 anni. Docente presso Università degli Studi
di Genova, Master 1° Livello in “Epidemiologia e Prevenzione del Rischio infettivo correlato alle pratiche assistenziali (ICPA)” dal 2006 a tutt’oggi. Ha prodotto 33 pubblicazioni su riviste scientifiche a divulgazione nazionale
come autore/coautore. Componente del Comitato Infezioni AUSL di Bologna e della rete CIO Regione Emilia
Romagna. Componente del Comitato di Redazione della
rivista scientifica Orientamenti ANIPIO, Organo ufficiale
dell’Associazione Nazionale Infermieri Prevenzione Infezioni.
Farruggia Patrizia (curatore e autore) Coordinatore dell’Area Dipartimentale di Igiene Accoglienza e qualità dei
servizi residenziali.
Laurea in Medicina e Chirurgia. Specializzazione in Medicina Interna e in Igiene, Tecnica Ospedaliera, Sanità Pubblica. Ha partecipato intensamente all’attività di ricerca in
ambito gastroenterologico. Ha maturato particolare esperienza in ambito gestionale e organizzativo, realizzando
significative innovazioni inerenti l’organizzazione ospedaliera, nel ruolo medico di Direzione Sanitaria, poi di
Direttore di Presidio Ospedaliero.
Attualmente è Coordinatore dell’Area Dipartimentale di
Igiene Accoglienza e qualità dei servizi residenziali del-
II
Presentazione
l’Azienda USL di Bologna, con funzioni di prevenzione e
controllo delle infezioni correlate all’assistenza, in ospedale e sul territorio.
È Presidente del Comitato Infezioni Ospedaliere, prima
del Presidio Ospedaliero Bellaria-Maggiore, ora dell’Azienda USL di Bologna, nell’ambito del quale ha progettato e condotto numerosi corsi di formazione sulla prevenzione delle infezioni ospedaliere e progetti di sorveglianza attiva su specifici temi. Autore di 80 pubblicazioni edite a stampa.
Barbieri Giuseppe - Dirigente medico II livello. Dal 2006 è
il Coordinatore dei Medici Competenti e Autorizzati dell’Azienda USL di Bologna , in precedenza è stato Coordinatore della Sezione Prevenzione e Sicurezza negli
Ambienti di Lavoro del Dipartimento di Prevenzione dell’Azienda USL BO Nord e Direttore del Dipartimento di
Sanità Pubblica dell’Azienda USL BO Nord .
Coordinatore del Gruppo di lavoro della Regione Emilia
Romagna sui temi della Sorveglianza Sanitaria, organizzatore di numerosi eventi formativi tra i quali l’11th International Conference on Hand-Arm Vibration tenutosi a
Bologna 3-7 Giugno 2007.
Fiamminghi Meris - Inizia la propria attività come infermiera del comparto operatorio nell’anno 1978. Svolgerà
attività infermieristica presso l’Azienda Ospedaliera S.
Orsola e, presso la Scuola della Croce Rossa Italiana, consegue abilitazione alle funzioni direttive e specializzazione in assistenza pediatrica. Dal 1985 al 1991 è Coordinatore della Oncoematologia Pediatrica del Policlinico S.
Orsola dove sperimenta, prima in Italia, il modello organizzativo per piccole equipe valorizzando in tal modo
anche l’apertura del Centro di Trapianto di Midollo Osseo
Pediatrico. Fonderà in collaborazione con gli altri Centri
Italiani di Oncoematologia, l’Associazione degli Infermieri di Oncoematologia Pediatrica della quale sarà eletta primo Presidente.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
III
Lascia l’attività Oncologica e si dedica sia allo studio che
al percorso manageriale occupando via via posizioni di
Staff di Direzione Generale o posizioni di Direttore di Servizi Infermieristici e tecnici sia ospedalieri che territoriali.
Svolgerà attività didattica che tuttora continua. A seguito
della unificazione delle preesistenti AUSL della provincia
di Bologna - a partire da ottobre 2005 è Responsabile del
Servizio Assistenziale, Tecnico e della Riabilitazione, del
Dipartimento Oncologico con incarico triennale rinnovato
fino all’anno 2011.
Gambetti Silvia - Laureata in Farmacia all’Università
degli studi di Bologna e specializzata in Farmacia Ospedaliera all’Università degli studi di Milano, ha conseguito
il Master in Farmacia clinica presso l’Azienda Ospedaliera
Careggi di Firenze. E’ stata farmacista referente del Dipartimento e della Commissione oncologica dell’Azienda
USL di Bologna, nonché membro della Commissione interaziendale della Provincia di Bologna per l’uso appropriato dei farmaci oncologici. Membro del Panel “Farmaci
innovativi oncologici” della Agenzia Sanitaria Regionale PRI-ER.
Mirto Gaetano - Ingegnere, Servizio Progettazione Manutenzione e Gestione Immobili.
Moschello Jennifer – Ingegnere Elettronico, indirizzo Biomedica. Servizio di Ingegneria Clinica.
Rainaldi Francesco – Ingegnere Civile Edile, Direttore del
Dipartimento Tecnico Patrimoniale. Ha lavorato, in qualità di Ispettore, presso il Ministero dell’Interno – Corpo
Nazionale dei Vigili del Fuoco.
Sanvito Elisabetta - Ingegnere Elettronico, indirizzo
Bioingegneria. Direttore del Servizio Acquisizione e
Gestione Tecnologie Sanitarie.
Susini Cinzia – Infermiere Coordinatore, Dipartimento
Scienze Oncologiche. Ha svolto attività didattica in corsi
di formazione relativamente all’assistenza infermieristica
in oncologia. Autore di 4 pubblicazioni edite a stampa.
Tovoli Daniele - Direttore del Servizio Prevenzione e
Protezione. Laureato in Scienze biologiche, specializzazione in Tecnologie Biomediche.
Hanno collaborato alla stesura delle procedure:
Dall’Olio Eleonora - Infermiera, Dipartimento Scienze
Oncologiche.
Tasselli Laura - Infermiera, Dipartimento Scienze Oncologiche.
Tozzoli Angela - Infermiera, Dipartimento Scienze Oncologiche.
Bolini Gabriella – Coordinatore Unità Assistenziale Igiene Ospedaliera.
Fortunato Rosa Silvia – Infermiera, Unità Assistenziale
Igiene Ospedaliera.
Panìco Manuela – Medico Igienista.
Billi Manuela – Responsabile Assistenziale Controllo
Qualità dei Servizi Appaltati.
1
PRESENTAZIONE
CAPITOLO 1
pag.
ASPETTI GENERALI
Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e
gestionali
Rischi nella manipolazione dei
farmaci antiblastici
Sorveglianza Sanitaria
CAPITOLO 2
CENTRALE ANTIBLASTICI
Struttura e impianti
Attrezzature
Misure di prevenzione e controllo
dell’esposizione
Organizzazione delle attività
CAPITOLO 3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
APPENDICE
INDICE
IX
3
39
51
59
63
79
93
PROCEDURE PER LA GESTIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Allestimento terapie con farmaci antiblastici 105
Contaminazione ambientale
113
Contaminazione cute e mucose
119
Confezioni danneggiate
123
Utilizzo e pulizia cappa
127
Pulizia locali
133
Smaltimento materiale utilizzato in centrale 141
Trasporto preparazioni contenenti farmaci
antiblastici
145
Somministrazione farmaci antiblastici per
via endovenosa
147
Gestione stravaso
153
Somministrazione farmaci antiblastici per
via orale
163
Somministrazione farmaci antiblastici per
uso topico
165
Eliminazione escreti
167
Allestimento terapia antiblastica su piano
libero
171
Manutenzione attrezzature
175
Bibliografia procedure
179
183
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
IX
PRESENTAZIONE
I molteplici aspetti da considerare, quando si affronta una
tematica così complessa come quella della gestione
Farmaci antiblastici, richiedono necessariamente l’apporto di professionisti di diverse discipline.
È per questo motivo che già a partire dalla metà degli anni
‘90, è stato istituito, nell’allora Presidio Ospedaliero
Bellaria-Maggiore dell’AUSL Città di Bologna, un gruppo
permanente multidisciplinare che ha iniziato ad elaborare
un progetto finalizzato al raggiungimento della sicurezza
degli operatori coinvolti nei processi di allestimento e
somministrazione dei farmaci antiblastici e delle persone
sottoposte a terapie con detti farmaci. In seguito, pur nella
mutata organizzazione, si è mantenuta in capo al gruppo
multidisciplinare il monitoraggio dell’andamento del progetto, nella convinzione del valore aggiunto dell’apporto
multidisciplinare anche in tale fase.
Il Gruppo, allora coordinato dal Direttore del Presidio
Ospedaliero, medico Igienista, era composto da:
- Medici e Infermieri della Direzione Sanitaria e del
Dipartimento Scienze Oncologiche
- Farmacista
- Medico Competente
- Responsabile del Servizio Prevenzione e Protezione
- Dirigente del Servizio Infermieristico
- Ingegneri del Servizio Tecnico e delle Tecnologie
Sanitarie.
Il Gruppo ha elaborato un progetto per la “Centralizzazione
del processo di allestimento e gestione complessiva dei farmaci
antiblastici”. Inizialmente è stato necessario effettuare scelte importanti (ancora non erano state emanate le Linee
Guida Nazionali), in particolare per definire la collocazione spaziale (struttura) e le figure professionali da coinvolgere nel processo di preparazione (organizzazione).
X
Presentazione
STRUTTURA
Una analisi dei reports sui consumi di farmaci antiblastici,
suddivisi per Unità Operativa (UO), ha evidenziato che la
maggior parte delle terapie (>90%) nel Presidio
Ospedaliero, e, poi, nell’Azienda, è praticata nella UO di
Oncologia. Pertanto, tenuto conto degli aspetti logistici (la
Farmacia è distante perché ubicata in altro stabilimento del
Presidio) si è deciso di ristrutturare alcuni locali all’interno
di quella specifica UO del Dipartimento Scienze Oncologiche da dedicare alla preparazione dei farmaci antiblastici.
ORGANIZZAZIONE
Una analisi dettagliata delle risorse disponibili, del volume di attività e del numero di operatori necessari per
garantire l’apertura della Centrale per almeno quattro
ore al giorno, nonché la precisa convinzione che
l’Infermiere è un professionista in possesso della preparazione e della competenza necessarie, ha portato alla
decisione di attribuire la funzione di allestimento dei farmaci al personale Infermieristico del Dipartimento
Scienze Oncologiche. Pertanto le competenze individuate sono di seguito riportate:
- Prescrizione - Il Medico Oncologo prescrive il protocollo terapeutico.
- Verifica - Il Farmacista valuta gli aspetti chimico-fisici
relativi al prodotto finale: stabilità, sterilità, interazioni
con altri farmaci o con prodotti chimici costituenti i dispositivi medici utilizzati. Elabora e aggiorna, con la collaborazione degli infermieri, le procedure per la manipolazione dei farmaci antiblastici.
- Allestimento e somministrazione - L’Infermiere allestisce i farmaci antiblastici attenendosi scrupolosamente
alla prescrizione medica, ai protocolli terapeutici e alle
Norme di buona preparazione della Farmacopea
Ufficiale e li somministra adottando procedure sicure
per se stesso e per il paziente.
Attualmente tutti i Farmaci antiblastici somministrati
nelle Unità Operative del Presidio Ospedaliero e dell’inte-
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
XI
ra Azienda sono preparati nella Centrale Antiblastici.
Tutti gli operatori coinvolti nel processo di allestimento e
di somministrazione hanno partecipato a corsi di formazione, ideati e condotti dai componenti il gruppo multidisciplinare, che prevedevano, oltre all’apprendimento dei
concetti teorici, l’addestramento sul campo, attenendosi
alle procedure scritte.
Con questa pubblicazione si vuole fornire uno strumento
utile e di facile consultazione al personale infermieristico
coinvolto nella gestione dei farmaci antiblastici.
Il testo è costituito da tre capitoli:
- il primo capitolo fornisce, seppur sinteticamente, alcuni
concetti generali sui farmaci antiblastici, sui potenziali
rischi a cui sono esposti gli operatori sanitari e sulla sorveglianza sanitaria da attuare per il controllo dell’esposizione;
- il secondo capitolo descrive gli aspetti strutturali, impiantistici e organizzativi attuati per rendere operativa la
Centrale Antiblastici;
- il terzo capitolo riporta le procedure elaborate dal Gruppo
di lavoro, presentate utilizzando il “format” aziendale in
ottemperanza alle indicazioni del Sistema Qualità ISO
9000. Tali procedure sono state elaborate basandosi sia
sulla vasta letteratura disponibile, sia sull’esperienza
ormai consolidata dei professionisti del Presidio
Ospedaliero.
L’attuazione di questo progetto, mediante una definita
proceduralizzazione, ha importanti connotazioni di
garanzia di sicurezza delle cure sia in termini di rischio
infettivo che di rischio clinico. La nostra esperienza, inoltre, è risultata positiva anche in termini di modalità di
approccio e di gestione continuativa del problema, utilizzando un vero approccio multidisciplinare e pluriprofessionale, con pieno coinvolgimento, quindi, di tutti i
Servizi citati nel testo.
Spunto di originalità, che nella nostra esperienza ha dato
risultati di grande garanzia di appropriatezza e sicurezza,
XII
Presentazione
è stata la scelta di attribuzione del processo di gestione al
personale infermieristico della Unità Operativa di
Oncologia che, formato e fortemente motivato, ha raggiunto alti livelli di competenza nello specifico settore.
Patrizia Farruggia
Coordinatore dell’Area Dipartimentale di Igiene
Accoglienza e qualità dei servizi residenziali
dell’Azienda USL di Bologna
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
CAPITOLO 1
ASPETTI GENERALI
000
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
3
FARMACI ANTIBLASTICI:
ASPETTI FARMACOLOGICI E GESTIONALI
Silvia Gambetti
CLASSIFICAZIONE
I chemioterapici antiblastici sono agenti in grado di ostacolare la crescita delle cellule tumorali interferendo con
uno o più meccanismi che regolano la vita della cellula
stessa (figura 1) agendo sulla sintesi dei precursori del
DNA o interagendo chimicamente col DNA stesso, così
da alterare il processo di divisione cellulare.
Figura 1. Ciclo cellulare
I chemioterapici antiblastici tradizionali non sono però in
grado di distinguere le cellule sane da quelle neoplastiche
e questo può comportare danni notevoli agli organi e ai
tessuti sani. Poiché le cellule tumorali hanno più probabilità di essere in fase di divisione cellulare, per la loro
intrinseca capacità di crescere in modo incontrollato, esse
possono essere più sensibili all’azione dei farmaci citotossici classici. Non sorprende, però, che le cellule normali in
rapida proliferazione, come quelle del midollo osseo, dell’epitelio gastrointestinale e dei follicoli piliferi, siano
4
1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
anch’esse più facilmente danneggiate. E’ a carico di questi
tessuti, infatti, che si manifestano i principali effetti collaterali della terapia antiblastica: mielodepressione, nausea
e vomito, alopecia.
Analizziamo ora le diverse categorie di farmaci antineoplastici in base alla classificazione internazionale ATC
(Anatomo-Terapeutica-Chimica) che li distingue nei 5
gruppi seguenti:
-
ALCHILANTI
ANTIMETABOLITI
ALCALOIDI derivati da piante e altri prodotti naturali
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE
CORRELATE
- ALTRI AGENTI ANTINEOPLASTICI
ALCHILANTI
Sono tra i farmaci più usati in chemioterapia antiblastica.
Agiscono danneggiando il DNA, interferendo con la
replicazione cellulare.
Le sostanze alchilanti vengono trasformate nell’organismo in ioni carichi positivamente altamente reattivi con
strutture ricche di elettroni quali gli acidi nucleici. Questi
antiblastici agiscono mediante il processo chimico della
alchilazione, ovvero della sostituzione di un atomo di
idrogeno con un gruppo alchilico (-CH2-CH2-R). Tale reazione avviene in siti preferenziali o bersagli.
Bersaglio preferito dei citotossici alchilanti sono alcuni siti
delle basi (puriniche o pirimidiniche) del DNA.
In seguito a questo legame si ha la formazione di ponti trasversali tra i filamenti del DNA con conseguente rottura della doppia elica e la impossibilità di duplicazione del DNA.
Altri effetti come la scissione delle catene di DNA e la rottura dell’anello purinico sono ancora compatibili con la
vita della cellula, ma possono causare danni al DNA trasmissibili alle generazioni successive: da qui la mutagenicità di questi composti. L’uso prolungato di alchilanti,
oltre a compromettere la gametogenesi, specie se associa-
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
5
to a radioterapia estesa, si associa ad un incremento marcato di incidenza di leucemia acuta non linfocitica.
Gli alchilanti si suddividono in classici e non classici
(tabella I).
Tabella I. Alchilanti
ALCHILANTI CLASSICI
Mostarde azotate
- Ciclofosfamide
La Ciclofosfamide è l’alchilante più usato.Viene usata sia in
onco-ematologia che nei tumori solidi. In particolare: nella
leucemia linfatica cronica; nei linfomi; nei sarcomi dei tessuti molli; nel sarcoma osteogenico; nei tumori solidi.
Si somministra per bocca o endovena. Di per sé non è un
composto attivo. All’interno dell’organismo subisce una trasformazione da parte degli enzimi microsomiali epatici in:
Aldofosfamide che, all’interno della cellula, si trasforma in
Acroleina + Fosforamide Mostarda. Il derivato della mostarda si
lega al DNA ed è responsabile dell’azione alchilante, mentre
l’Acroleina viene escreta con le urine e può essere causa di
grave cistite emorragica. Complicanza rara che si può evitare
con un’idratazione adeguata, per 24-48 ore dopo la somministrazione endovenosa. In caso di somministrazione di alte
dosi di ciclofosfamide, in pazienti ad alto rischio di cistite
(per una precedente radioterapia pelvica) è preferibile somministrare l’uroprotettore Mesna per prevenire tale evento.
6
1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Ifosfamide
L’Ifosfamide è correlata alla Ciclofosfamide. Ha indicazione
nei tumori maligni inoperabili quali il carcinoma bronchiale, il carcinoma ovarico, tumori testicolari, sarcomi delle
parti molli, carcinoma mammario, carcinoma pancreatico,
ipernefroma, carcinoma endometriale, linfomi maligni.
Viene somministrata solo per via endovenosa e dà luogo a
produzione più abbondante del metabolita urinario Acroleina, quindi maggiore è il rischio di tossicità uroteliale.
Per ridurre tale tossicità è utile somministrare sempre
contemporaneamente il Mesna, farmaco che, grazie alla
presenza di gruppi sulfidrilici –SH, è in grado di inattivare l’acroleina ed altri metaboliti uro tossici.
- Clorambucile
Il Clorambucile è indicato nel trattamento di: Morbo di
Hodgkin; alcune forme di linfomi non-Hodgkin; leucemia
linfocita cronica; macroglobulinemia di Waldenström.
Viene somministrato solo per via orale. Gli effetti indesiderati, oltre alla depressione midollare, non sono frequenti. In alcuni casi può dare comparsa di rash cutaneo grave
che può progredire fino alla sindrome di Stevens-Johnson
o alla necrolisi epidermica. In tali casi viene sostituito dalla ciclofosfamide.
- Melfalan
Il Melfalan è indicato nel trattamento del Mieloma Multiplo, dell’Adenocarcinoma ovarico avanzato, del Neuroblastoma infantile, del melanoma maligno localizzato
delle estremità, del sarcoma dei tessuti molli localizzato
delle estremità. Da solo o in combinazione con altri farmaci ha un significativo effetto terapeutico in una parte
dei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato.
E’ efficace nel trattamento di una parte dei pazienti
affetti da Policitemia Vera. E’ stato usato come adiuvante della chirurgia nel trattamento del carcinoma mammario.
Viene somministrato per via orale o endovenosa. Il principale limite dell’utilizzo di tale antiblastico è la variabilità
estrema del suo assorbimento sistemico e la conseguente
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
7
difficoltà a stabilire il regime terapeutico più idoneo. La
biodisponibilità della forma orale è del 56 + 27%.
E’ associato a rischio di polmonite interstiziale e fibrosi
polmonare rischiosa per la vita.
Nitrosouree
Agiscono con un meccanismo simile a quello degli agenti
alchilanti formando dei legami crociati intercatena col DNA.
Fra i vari derivati della nitrosourea ricordiamo la Carmustina (BCNU), la Lomustina (CCNU) e la Fotemustina.
- Lomustina
La Lomustina è una nitrosurea liposolubile somministrata
per via orale. La tossicità midollare è tardiva, per ciò viene
somministrato a intervalli lunghi di 4-6 settimane.
Con l’uso prolungato può verificarsi un danno midollare
permanente. Nausea e vomito sono comuni e moderatamente gravi.
- Carmustina
La Carmustina viene somministrata per via parenterale.
Anche la Carmustina, come la Lomustina, ha una elevata
liposolubilità. Ciò consente il passaggio della barriera
ematoencefalica e il loro impiego nel trattamento delle
neoplasie cerebrali. Vengono usati anche nel mieloma
multiplo e nei linfomi.
- Fotemustina
La Fotemustina anch’essa liposolubile e somministrabile
esclusivamente per via endovenosa, ha indicazione nel
trattamento del Melanoma maligno disseminato, comprese le localizzazioni cerebrali nonché nei Tumori cerebrali
primitivi.
Alchilsulfonati
- Busulfano
Il Busulfano è impiegato soprattutto per bocca. Trova
impiego nella Leucemia mieloide cronica e nella leucemia
granulocitica cronica. Utilizzato nella terapia di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali, sia per
via orale che endovenosa.
8
1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
Etilenimine
- Tiotepa
Il Tiotepa, impiegato per via parenterale, ha indicazione
nel trattamento dei versamenti neoplastici.
ALCHILANTI NON CLASSICI
Dialchiltriazeni
- Dacarbazina
La sua attività alchilante sul DNA sembra sia dovuta ad
un processo di metabolizzazione con conseguente liberazione di una porzione alchilante, presumibilmente il Diazometano.
Dopo somministrazione per via endovenosa, fino al 50%
viene escreto con le urine, sia immodificato, sia come
metabolita inattivo.
Viene utilizzato, da solo o in associazione, nel trattamento
del melanoma maligno, del linfoma di Hodgkin e nei sarcomi dei tessuti molli. Tra i principali effetti indesiderati
ci sono la depressione midollare; disturbi gastrointestinali: nausea, vomito e diarrea (per attenuare i quali può
essere consigliabile non somministrare nè liquidi nè solidi
da 4 a 6 ore prima del trattamento); alopecia. Si ritiene che
parte degli effetti collaterali della dacarbazina siano
imputabili al prodotto per processo di fotodegradazione
del farmaco, che avviene assai rapidamente (anche in
pochi minuti di esposizione alla luce).
- Temozolomide
E’ un analogo strutturale della dacarbazina. E’ somministrato per via orale. Ha indicazione nei tumori cerebrali (glioblastomi e gliomi), anche in associazione alla radioterapia.
ANTIMETABOLITI
Gli antimetaboliti, analoghi strutturali di sostanze naturali
necessarie durante le fasi della replicazione, impediscono
la divisione cellulare. Interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici in due modi:
- possono sostituirsi alla basi puriniche o pirimidiniche in
quanto strutturalmente simili
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
9
- possono inibire enzimi indispensabili per la sintesi degli
acidi nucleici.
Gli antimetaboliti si distinguono in:
- antagonisti dell’acido folico
- analoghi delle purine, o
- analoghi delle pirimidine, presenti negli acidi nucleici.
Tabella II. Antimetaboliti
Analoghi dell’acido folico
- Methotrexato
E’ un antagonista dell’acido folico.
Inibisce in modo reversibile l’enzima diidrofolato-reduttasi, che agisce riducendo l’acido folico. L’acido folico in
forma ridotta è indispensabile per la sintesi delle basi
nucleotidiche puriniche e pirimidiniche. Ha indicazione
nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, nel
coriocarcinoma, nei linfomi non Hodgkin e nel trattamento di diversi tumori solidi. Può essere somministrato
per via orale, parenterale e intratecale. Causa mielodepressione, mucosite e, di rado, polmonite. E’ controindicato in caso di insufficienza renale grave poiché è escreto
soprattutto dal rene. Controindicato anche nei pazienti
con insufficienza epatica grave. Dovrebbe essere evitato
in caso di versamento pleurico o ascitico importante poiché tende ad accumularsi in tali liquidi e il suo ritorno
nel circolo si associa a mielodepressione. In seguito a
somministrazione intratecale può verificarsi tossicità
sistemica: è necessario attento controllo della crasi ematica. L’acido folinico somministrato dopo il metotrexato
aiuta a prevenire la mucosite e la mielodepressione
indotte dal farmaco.
10
1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Raltitrexed
Inibisce l’enzima timidato-sintetasi con blocco conseguente della sintesi del DNA. Farmaco somministrato solo per
via endovenosa indicato nella terapia palliativa del carcinoma del colon-retto, ma oramai soppiantato da antiblastici più efficaci. Può causare mielodepressione marcata
ed effetti collaterali gastroenterici.
- Pemetrexed
Analogo dell’acido folico somministrato per via endovenosa. Indicato nel trattamento del mesotelioma pleurico e del
carcinoma polmonare non microcitoma (non a piccole cellule) in fase metastatica. E’ necessaria la concomitante somministrazione di vitamina B12 e di folati per prevenire e contrastare la tossicità ematologica. Viene metabolizzato a livello
epatico dagli enzimi microsomiali del citocromo P450.
Analoghi delle purine
Queste sostanze, una volta somministrate, vengono metabolizzate ed erroneamente incorporate nel DNA e/o nel RNA.
- Mercaptopurina
Somministrata solo per via orale, viene metabolizzata
quasi tutta al primo passaggio, con una grande variabilità
individuale. Viene degradata dalla xantina-ossidasi, che è
inibita dall’allopurinolo: in questo caso la dose va ridotta
del 75%. Viene usata come terapia di mantenimento nelle
leucemie acute e nella leucemia mieloide cronica. Un
effetto tossico frequente e dose-limitante è la colestasi
epatica, caratterizzata dall’aumento della bilirubina e delle transaminasi.
- Tioguanina
Ha le stesse indicazioni terapeutiche della mercaptopurina. Anch’essa si somministra esclusivamente per os. E’
raccomandata solo per brevi cicli di terapia per il rischio
elevato di tossicità epatica, in presenza della quale il trattamento va sospeso.
- Cladribina
Può essere somministrata per infusione endovenosa. Ha
indicazione nella leucemia a cellule cappellute e nella leu-
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
11
cemia linfocitica cronica in pazienti refrattari ai regimi
standard contenenti un alchilante. Può indurre mielodepressione grave con neutropenia, anemia e trombocitopenia, anche anemia emolitica e, ad alte dosi, anche insufficienza renale acuta e neurotossicità grave.
- Fludarabina
Può essere somministrata per via orale o parenterale. E’ in
genere ben tollerata, tuttavia causa mielodepressione che
può essere cumulativa. Anche l’immunosoppressione è
un effetto indesiderato comune e spesso si somministra
sulfametoxazolo+trimetoprim per la prevenzione di infezioni da pneumocisti.
Analoghi delle pirimidine
- Citarabina
E’ un analogo di base pirimidinica, la desossicitidina. Non
viene assorbita per os, per cui è somministrata per via sottocutanea, endovenosa e intratecale. Penetra nelle cellule e
viene rapidamente fosforilata a citosina arabinoside trifosfato: Ara-CTP, inibitore competitivo della DNA-polimerasi, l’enzima responsabile dell’accoppiamento delle basi
nucleotidiche complementari durante la sintesi del DNA.
Ha indicazione nella terapia della leucemia mieloblastica
acuta: è considerata parte della terapia di induzione standard all’esordio di tale leucemia. Dopo somministrazione
endovenosa entro 2 ore raggiunge nel liquor concentrazioni pari al 50% di quelle plasmatiche; per tale motivo
viene impiegata nel trattamento della meningite linfoma
tosa. Da qui, però, anche la neurotossicità del farmaco.
L’effetto tossico principale è, comunque, la mielodepressione dose-dipendente, sfruttata per raggiungere l’obiettivo dell’eliminazione del clone midollare aberrante nella
leucemia mieloide. Altre tossicità dose-correlate sono la
stomatite e la diarrea.
La resistenza all’Ara-C è stata associata ad un ridotto trasporto all’interno delle cellule e ad un aumento dell’inattivazione del farmaco. Viene rapidamente degradata nel plasma, penetra nelle cellule dove viene “attivata” mediante
12
1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
fosforilazione e trasformata in Citosina Arabinoside Trifosfato (ARA-CTP), derivato attivo, che inibisce la DNApolimerasi (enzima indispensabile per l’accoppiamento
delle basi nucleotidiche complementari durante la sintesi
del DNA).
- Fluorouracile
La sua struttura chimica è simile a quella dell’Uracile
(base pirimidinica del RNA) e della Timina (base pirimidinica del DNA).
L’assorbimento dopo somministrazione orale non è prevedibile, perciò è somministrato per via endovenosa.
Come tale, non esercita alcuna attività inibitoria significativa: per potere inibire la crescita cellulare deve essere
attivato mediante fosforilazione.
Dopo somministrazione penetra nella cellula e viene
fosforilato (cioè trasformato nella forma attiva) in:
1) 5-FUTP (5-Fluoro-uridina trifosfato) che può essere
incorporato nel RNA al posto della Uridina-Trifosfato
alterandone la trascrizione.
2) 5-F-DUMP (5-Fluoro-desossiuridina monofosfato) che
inibisce l’enzima TS (Timidilato Sintetasi), indispensabile per la trasformazione della desossiuridina in
desossitimidina (necessaria per la sintesi del DNA),
legandosi ad esso al posto D-UMP (desossiuridina
monofosfato) e bloccando la sintesi del DNA.
Ha indicazione soprattutto nei tumori solidi del tratto
gastroenterico e della mammella. Usato anche nel trattamento di lesioni cutanee maligne.
La tossicità è limitata, ma include mielodepressione,
mucosite e, di rado, sindrome cerebellare. Con l’infusione
prolungata può manifestarsi la sindrome desquamativa
mano-piede.
- Gemcitabina
Ha struttura molto simile alla citarabina. Indicata per il
trattamento di diversi tumori solidi: il tumore del pancreas localmente avanzato o metastatico, il carcinoma polmonare non microcitoma, il cancro vescicale e il carcinoma mammario. Impiegata per via endovenosa.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
13
Come per la citarabina, la fosforilazione è essenziale per
l’attività citotossica della gemcitabina. Dopo somministrazione endovenosa, o instillazione endovescicale, prima
viene monofosforilata, poi di-e trifosforilata.
E’ la forma trifosforilata che inibisce la DNA-polimerasi.
Inibisce anche l’enzima Ribonucleoside-reduttasi, che
converte i ribonucleotidi in desossiribonucleotidi: vengono pertanto a diminuire i nucleotidi a disposizione per la
sintesi del DNA.
La mielodepressione è l’effetto tossico dose-limitante più
significativo.
- Capecitabina
E’ un pro farmaco che dopo somministrazione orale esclusiva viene metabolizzato a Fluorouracile. Ha quindi le sue
stesse indicazioni terapeutiche: cancro del colon-retto
avanzato; cancro della mammella avanzato o metastatico,
da sola o in associazione; cancro dello stomaco, in associazione a schemi con platino.
Metabolizzato nel fegato dal sistema microsomiale del
citocromo P450: può interagire con i farmaci che costituiscono substrato dell’isoenzima CYP2C9.
DERIVATI DA PIANTE E ALTRI PRODOTTI NATURALI
Tabella III. Derivati da piante e altri prodotti naturali
Alcaloidi della vinca
Gli alcaloidi della Vinca, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, derivano dalla pianta della Pervinca (Vinca Rosea) e sono strutturalmente simili tra loro. Agiscono
legandosi ai microtubuli del fuso mitotico impedendone
la formazione e arrestando la divisione cellulare in metafase. La neurotossicità, che di solito si manifesta come
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
neuropatia periferica e autonomica è caratteristica del
trattamento con tali farmaci ed è l’effetto collaterale limitante della vincristina, si verifica meno spesso con gli altri
alcaloidi. Di solito i pazienti con neurotossicità hanno
parestesie, perdita dei riflessi tendinei, dolori addominali
e stitichezza; è stata riportata ototossicità. La mielodepressione è l’effetto dose-limitante di vinblastina, vindesina e
vinorelbina, mentre per la vincristina è un effetto trascurabile. Possono causare alopecia reversibile. Determinano
grave irritazione locale; deve essere posta attenzione per
evitare gli stravasi.
- Vinblastina
Somministrata per infusione endovenosa è indicata nei
linfomi, nel cancro testicolare, nel sarcoma di Kaposi, nel
corio carcinoma resistente ad altri farmaci, nel cancro della mammella resistente.
- Vincristina e Vindesina
Impiegate per via endovenosa è indicate per il trattamento delle leucemie, dei linfomi, del carcinoma mammario e
polmonare.
- Vinorelbina
La vinorelbina è un alcaloide della vinca semi-sintetico.
Somministrata per via endovenosa e, per via orale in fase
di mantenimento successiva, è indicata solo per terapia di
tumori solidi: carcinoma polmonare non a piccole cellule
avanzato e cancro della mammella avanzato.
Derivati della podofillotossina
Sono derivati della pianta della Mandragora Americana o
Podophillum Peltatum.
Etoposide e Teniposide, sono due glucosidi semisintetici
ricavati dalla Podofillotossina. Questi derivati sono
potenti inibitori dell’enzima Topoisomerasi II, che determina la rottura temporanea della doppia elica del DNA
per consentirne la duplicazione, al termine della quale si
ha la sua riunificazione. Impediscono alla cellula di entrare in mitosi.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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- Etoposide
Somministrato per infusione endovenosa lenta (per evitare ipotensione), ma anche per os, è indicato nel cancro del
polmone a piccole cellule, nel cancro del testicolo e nei linfomi. L’assorbimento enterico del farmaco è mediamente
superiore al 50%, ma con una variabilità considerevole
(dal 24 al 100%). La tossicità include alopecia, mielodepressione, nausea e vomito.
Derivati del tasso o taxani
- Paclitaxel
Si ricava dalla corteccia del Taxus Brevifolia o è prodotto
per via semisintetica da un composto presente nelle spine
e nelle bacche del più comune Taxus Baccata.
Agisce favorendo la aggregazione dei microtubuli legandosi a questi una volta che si sono formati impedendo la
normale divisione cellulare e provocando la morte della
cellula.
Indicato nel carcinoma ovarico, nel cancro della mammella, nel cancro del polmone non a piccole cellule e nel sarcoma di Kaposi associato ad AIDS.
Somministrato per infusione endovenosa. E’ sempre raccomandata la premedicazione con un corticosteroide per
prevenire gravi reazioni di ipersensibilità. Si manifestano
di solito bradicardia o ipotensione asintomatica. Dà anche
mielodepressione, neuropatia periferica, difetti della conduzione cardiaca con aritmie. Causa anche alopecia e
dolori muscolari. Nausea e vomito possono essere lievi o
moderati.
E’ poco solubile in acqua; viene solubilizzato in olio di
ricino polietossilato e alcool deidrato. Poiché l’olio di ricino può solubilizzare alcuni componenti del PVC, bisogna
somministrarlo in contenitori di vetro o polipropilene e
utilizzare apparati che non contengano PVC.
Nelle soluzioni con Paclitaxel sono state riscontrate delle
fibrille, per cui si raccomanda di somministrarlo utilizzando dispositivi medici dotati di un filtro da 0,22 micron.
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Docetaxel
E’ un prodotto semisintetico, deriva da un precursore
inattivo che si estrae solo dagli aghi caduchi del Taxus
Baccata.
Come il Paclitaxel, si lega alla tubulina formando dei
microtubuli resistenti alla disaggregazione.
Somministrato per infusione endovenosa è indicato nel cancro della mammella, del polmone non microcitoma, della
prostata, dello stomaco, nei tumori della testa e del collo.
Ha effetti indesiderati simili a quelli del paclitaxel ma può
manifestarsi ritenzione idrica persistente (con edemi agli
arti inferiori che peggiorano durante il trattamento) resistente alla terapia. Per ridurre la ritenzione idrica e le reazioni da ipersensibilità è raccomandato il trattamento con
desametasone per os.
Il Docetaxel è insolubile in acqua. Nella formulazione
commerciale viene aggiunto Polisorbato 80. Durante la
diluizione si può formare schiuma: occorre ruotare dolcemente la soluzione per almeno 15 secondi per ottenere
una soluzione omogenea, chiara e limpida che non richiede utilizzo di filtro.
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZA CORRELATE
Molti antibiotici citotossici agiscono come radio mimetici,
pertanto va evitata una radioterapia concomitante che
determinerebbe incremento marcato della tossicità. Derivano dalla fermentazione di alcuni ceppi di Streptomyces.
Possono agire con diversi meccanismi d’azione:
- si possono legare al DNA o con un meccanismo di alchilazione o tramite un processo detto di intercalazione che
consiste nella inserzione della molecola del farmaco fra
le due catene del DNA (quindi alla capacità di legarsi
alla doppia elica del DNA)
- possono interagire con la Topoisomerasi II
- possono generare dei radicali liberi in grado di danneggiare la membrana cellulare alterandone la permeabilità.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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Tabella IV. Antibiotici antitumorali
Antracicline
Doxorubicina, Epirubicina, Daunorubicina, Idarubicina.
Sono strutturalmente molto simili. Agiscono tramite un
processo di intercalazione inserendosi fra le catene del
DNA e impedendone la sintesi; formano anche un complesso con la topoisomerasi II impedendo la risaldatura
della catena del DNA precedentemente rotta.
Producono anche radicali liberi che possono danneggiare
la membrana cellulare alterandone la permeabilità e permettendo l’aumento, all’interno della cellula, degli ioni
Ca++, responsabili della cardiotossicità della antracicline.
- Doxorubicina
Somministrata in infusione rapida. Indicata nel trattamento di linfomi, leucemie acute e tumori solidi. Lo stravaso
può causare necrosi tissutale grave. In gran parte escreta
per via biliare per cui l’incremento notevole dei livelli di
bilirubina è un indicatore per la riduzione del dosaggio.
Complicanza meno comune è la tachicardia sopraventricolare. I pazienti con cardiopatie preesistenti, ipertensione, gli anziani e quelli sottoposti in precedenza a radioterapia del miocardio vanno trattati con cautela. Le formulazioni liposomiali di doxorubicina possono ridurre l’incidenza di cardiotossicità e il rischio di necrosi locale, ma
possono causare reazioni in sede di iniezione talvolta
molto gravi.
- Epirubicina
Ha attività e profilo di rischio simile alla doxorubicina.
Indicata nel cancro della mammella e nel carcinoma vescicale (instillazioni endovescicali).
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Daunorubicina
Ha attività e profilo di rischio simile alla doxorubicina.
Interferisce con la trascrizione e la replicazione del DNA.
Va somministrata per via endovenosa. Indicata in oncoematologia per il trattamento delle leucemie acute.
- Idarubicina
Ha attività e profilo di rischio simile alla doxorubicina.
Somministrata per os o per via endovenosa. Impiegata
nella leucemia linfocitica acuta e nel cancro della mammella in fase avanzata.
Antracenedioni, derivati antraciclinici
- Mitoxantrone
Agisce intercalandosi nella doppia elica del DNA e interferendo con le funzioni della Topoisomerasi II impedendo
la riformazione della spirale del DNA.
Non produce radicali liberi, per cui è meno cardiotossico
della doxorubicina.
Somministrato solo per via endovenosa è indicato in
oncologia nel linfoma non-Hogkin, nella leucemia non
linfocitica, nel cancro della mammella.
Altri antibiotici citotossici
- Actinomicina-D o Dactinomicina
Somministrata per via endovenosa nel trattamento del
tumore di Wilms e nel rabdiomiosarcoma. E’ meno cardiotossica della doxorubicina.
- Bleomicina
Si ricava da colture di miceti (Streptomyces Verticillus). Il farmaco attualmente impiegato è una miscela costituita soprattutto da due sostanze strutturalmente molto simili tra loro:
bleomicina a2 e bleomicina b2. La Bleomicina agisce intercalandosi nella catena del DNA e rompendo la catena stessa. Il
risultato è l’inibizione della sintesi del DNA; forma inoltre un
complesso con ferro, ossigeno e DNA, che genera radicali
liberi che possono ulteriormente danneggiare il DNA. E’
indicata nei carcinomi squamo cellulari, nel cancro delle cellule germinali metastatico, nel linfoma non-Hodgkin.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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- Mitomicina
Indicata nei tumori del tratto gastroenterico superiore e
nel cancro della mammella. Somministrata per via endovenosa. Può causare depressione midollare ritardata per
cui va somministrata a intervalli di 6 settimane. L’uso
prolungato può causare danno midollare permanente.
Può determinare anche fibrosi polmonare e danno renale.
ALTRI ANTINEOPLASTICI
Composti del platino
Agiscono con un meccanismo simile a quello degli agenti
alchilanti. Si legano stabilmente al DNA formando dei
ponti tra i filamenti con conseguente rottura del DNA.
- Cisplatino
La sua attività antitumorale è strettamente legata alla
struttura chimica.
Il legame avviene a livello degli ioni cloro formando dei
legami crociati intercatena simili a quelli degli alchilanti
con alterazione della struttura del DNA e inibizione della
sua sintesi.
Gli ioni cloro, la parte labile della molecola, possono essere sostituiti come vengono sostituiti i gruppi mobili degli
alchilanti. In presenza di acqua, gli ioni cloro vanno
incontro ad un lento spiazzamento dando origine ad un
composto idrato attivo che si lega alle basi puriniche e
pirimidiniche del DNA esattamente come gli alchilanti.
Il trattamento con cisplatino è indicato nel cancro del polmone, del testicolo, della cervice uterina, della vescica,
della testa e del collo e dell’ovaio, può essere complicato
da nausea e vomito gravi. Il cisplatino è somministrato
per via endovenosa e richiede un’abbondante idratazione
endovena al fine di prevenire il danno renale, dovuto alla
nefrotossicità. E’ escreto infatti principalmente per via
renale (40% entro 24 ore) e tale tossicità è dose-correlata.
Può causare anche ototossicità, neuropatia periferica, ipomagnesiemia, mielosoppressione. Poichè il cisplatino a
contatto con l’alluminio si degrada, non si devono utilizzare apparecchiature e dispositivi contenenti questo metallo.
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Carboplatino
E’ un analogo del cisplatino e agisce con meccanismo
simile. Somministrato per via endovenosa. Anch’esso eliminato per via renale è però meno nefrotossico, neurotossico ed ototossico del cisplatino per cui non è necessario
idratare il paziente. Causa nausea e vomito meno gravi
del cisplatino. E’ più marcata la mielotossicità. Indicato
principalmente nel trattamento del cancro del polmone e
dell’ovaio in stadio avanzato.
- Oxaliplatino
Somministrato per via endovenosa. Ha indicazione nel
trattamento del cancro del colon e del colon-retto. La neurotossicità (comprendente una neuropatia periferica sensitiva) è dose-limitante. Altri effetti indesiderati includono disturbi gastrointestinali, ototossicità e mielodepressione.
Metilidrazine
- Procarbazina
E’ somministrata per bocca. Il meccanismo d’azione consiste nell’alchilazione del DNA. Indicata nel linfoma di
Hodgkin. Dà nausea, mielodepressione ed esantema da
ipersensibilità.
Camptotecine
Sono una classe di citostatici derivati da una pianta, la
Camptotheca Acuminata.
Agiscono attraverso l’inibizione della topoisomerasi I,
enzima coinvolto nella duplicazione del DNA: allenta la
trazione da torsione provocando rotture reversibili nelle
catene singole del DNA. Le Camptotecine si legano al
complesso DNA-topoisomerasi I e impediscono la risaldatura dei frammenti della catena.
Le Camptotecine attualmente usate sono: Irinotecan e
Topotecan.
- Irinotecan
Somministrato per infusione endovenosa è indicato nel
trattamento del cancro del colon-retto. L’effetto tossico
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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più dose-limitante è la comparsa, anche tardiva, di diarrea
(preceduta da crampi addominali e sudorazione) che può
portare a gravi forme di disidratazione con squilibri elettrolitici. Antiblastico molto emetigeno.
- Topotecan
Camptotecina endovenosa utilizzata per il trattamento in
seconda linea del cancro dell’ovaio metastatico.
Oltre alla mielosoppressione che limita la dose e si manifesta con neutropenia, piastrinopenia e anemia, gli effetti
indesiderati di Topotecan includono effetti gastroenterici
(nausea e vomito di grado inferiore all’Irinotecan), astenia, alopecia e anoressia.
La figura 2 riassume in quale principale fase del ciclo cellulare intervengono, in via prioritaria, le classi di antiblastici fin qui considerati.
Figura 2. Fasi del ciclo cellulare in cui interviene il meccanismo d’azione dei medicinali antiblastici
fin qui descritti
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
Targeted therapy
La definizione di targeted therapy è stata assegnata ai farmaci biologici di nuova generazione sviluppati con tecnologie ricombinanti che, oltre ad intervenire sulla regolazione del ciclo cellulare e avere azione citostatica, sono
specificamente attivi contro bersagli molecolari coinvolti
in modo specifico nello sviluppo della neoplasia. Comprendono:
1. Anticorpi monoclonali
- Rituximab
Utilizzato in campo antiblastico per la terapia del linfoma
non-Hodgkin. E’ somministrato per via endovenosa e ha
meccanismo d’azione diretto contro l’antigene CD20 dei
linfociti B di cui provoca la lisi. Va somministrato solo se è
disponibile un’assistenza rianimatoria. Da usare con cautela in pazienti in chemioterapia con farmaci cardiotossici
con anamnesi positiva per patologia cardiovascolare, in
cui può provocare riacutizzazione di angina, aritmie e
scompenso cardiaco. In corso di somministrazione può
provocare ipotensione transitoria, per cui i farmaci antipertensivi dovrebbero essere sospesi nelle 12 ore precedenti l’infusione. Altro effetto indesiderato è il rilascio di
citochine (mediatori dell’infiammazione) soprattutto alla
prima somministrazione. Dà febbre e brividi, nausea e
vomito, reazioni allergiche (rash cutaneo, prurito, angioedema, broncospasmo e dispnea). Può dare sindrome da
lisi neoplastica grave: i pazienti con grossa massa neoplastica e i nsufficienza respiratoria o un’infiltrazione polmonare sono ad alto rischio e richiedono premedicazione con
analgesici e corticosteroidi.
- Alemtuzumab
E’ un anticorpo monoclonale contro l’antigene linfocitario
CD52. Determina la lisi dei linfociti B. Somministrato per
via parenterale nel trattamento della leucemia linfocitica
cronica refrattaria a terapia con altri antineoplastici. Come
il rituximab causa effetti indesiderati legati all’infusione
tra cui la sindrome da rilascio di citochine.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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- Trastuzumab
Somministrato per infusione endovenosa è indicato nel
trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase
iniziale HER-2- positivo dopo chirurgia, chemioterapia
(neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile), deve essere utilizzato soltanto in pazienti affette da
tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione
del gene HER2, il fattore di crescita epidermico umano,
come determinato mediante un test accurato e convalidato. Anche per il cancro della mammella in fase metastatica
con iperespressione del recettore 2 per (HER2). Il meccanismo d’azione è diretto, infatti, contro il recettore 2 del
fattore di crescita epidermico umano EGF (Epidermal
Growth Factor). Dotato di notevole cardiotossità che
aumenta con l’uso concomitante di antracicline. Occorre
controllare la funzionalità cardiaca in tutti i pazienti prima e durante il trattamento. Altri effetti indesiderati comprendono anafilassi, angioedema, orticaria, eventi polmonari, sintomi gastrointestinali, astenia, cefalea, digeusia,
ansia, malessere, depressione, insonnia, tremori, neuropatia periferica, parestesie, tremori, mastite, infezioni vie
urinarie, leucopenia, ecchimosi, edema, calo ponderale,
dolore toracico, artralgie, mialgie, dolore osseo, crampi,
rash cutaneo, prurito, sudorazione, secchezza cutanea,
alopecia, acne, alterazioni ungueali.
- Cetuximab
Anticorpo monoclonale contro i recettori del fattore di
crescita epidermico EGF. Somministrato in infusione
endovenosa lenta per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo localmente avanzato in associazione a radioterapia e nel carcinoma metastatico del
colon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growth
factor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan in seconda linea in associazione a irinotecan. Dà tossicità dermatologica come il trastuzumab, compreso gravi rash acneiformi e tutti gli effetti indesiderati
elencati per il trastuzumab, ad esclusione della severa cardiotossicità.
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Bevacizumab
Anticorpo monoclonale indicato nella terapia di prima
linea in associazione del cancro del colon-retto metastatico, nel cancro della mammella metastatico in combinazione con paclitaxel, nel cancro del polmone non a piccole
cellule non squamocellulare, avanzato, non operabile,
metastatico o recidivante, in associazione a cisplatino, nel
carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Meccanismo
d’azione diretto contro il fattore di crescita endoteliale
vascolare VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor):
dovrebbe ridurre l’angiogenesi neoplastica e, conseguentemente, la progressione metastatica. Somministrato per
via endovenosa. Effetti indesiderati: perforazione
gastrointestinale, ostruzione intestinale, dolore addominale, diarrea, stitichezza, disturbi del gusto, sanguinamento muco cutaneo, emorragie, ipossia, trombo embolia
arteriosa, scompenso cardiaco congestizio, sincope, tachicardia sopraventricolare, ipertensione, dispnea, anoressia,
sonnolenza, cefalea, neuropatia periferica, letargia, ipertermia, proteinuria, disidratazione, disturbi oculari, alterazione del processo di cicatrizzazione, dermatite esfoliativa, depigmentazione cutanea, secchezza cutanea, fistola
tracheo-esofagea.
2. Inibitori delle protein chinasi
La fase di crescita cellulare è regolata da proteine chinasi
che vengono attivate dall’associazione con proteine che
compaiono in maniera ciclica durante il ciclo cellulare. Gli
antiblastici sotto riportati sono inibitori delle tirosina chinasi. Permettono chemioterapia orale domiciliare.
- Imatinib
Per la terapia orale della leucemia mieloide cronica Ph+
(Philadelphia chromosome-positive), della leucemia linfoblastica acuta e del tumore stromale gastrointestinale
maligno.
- Erlotinib
Indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma
polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
25
metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente
regime chemioterapico. Anche per il tumore metastatico
del pancreas in combinazione con gemcitabina.
- Sunitinib
Per la terapia orale del cancro del rene in fase avanzata o
metastatica sia in prima che in seconda linea.
- Sorafenib
Per la terapia orale di pazienti con carcinoma a cellule
renali (RCC) avanzato (stadio IV) dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone
alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a
ricevere tale terapia. Indicato per il trattamento dell’epatocarcinoma.
- Dasatinib
Trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica
(LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato. Trattamento di adulti affetti da
leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con
resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
Altri
- Bortezomib
Inibitore dell’attività del proteosoma 26S con inibizione
del fattore di trascrizione NF-kappa B. Indicato per la
terapia parenterale del mieloma multiplo in progressione
dopo trattamento o dopo trapianto di midollo o in sua
alternativa.
IMMAGAZZINAMENTO DEI FARMACI ANTIBLASTICI
L’immagazzinamento dei farmaci antiblastici è una delle
fasi a rischio della manipolazione di questi farmaci durante la quale possono sorgere problemi in caso di rotture
accidentali di flaconi o fiale che possono causare spandimenti delle sostanze in essi contenute. I farmaci antiblastici devono essere immagazzinati separati dagli altri farmaci, in locali specificatamente destinati (preferibilmente
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
attigui alla centrale di allestimento delle terapie), dotati di
idonei sistemi di aerazione e illuminazione, con pavimenti in materiale plastico facilmente lavabile e segnalati con
cartelli di avvertenza di pericolo. Gli arredi destinati a
contenere questi farmaci devono essere chiusi (protezione
dalla polvere) ed avere dei ripiani provvisti di barriera o
altri sistemi che prevengano eventuali rotture accidentali
e limitino la contaminazione in caso di perdite o fuoriuscite di farmaco. Il personale che gestisce questa fase deve
essere informato sui rischi che possono derivare da eventuali versamenti e, quindi, dell’importanza di maneggiare
questi farmaci con cura adottando tutte le precauzioni del
caso. In questi locali deve sempre essere presente il KIT DI
EMERGENZA contenente il materiale da utilizzare in
caso di rotture accidentali e le procedure da adottare in
caso di contaminazione ambientale.
TRASPORTO DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Il trasporto dei farmaci antiblastici deve essere effettuato
utilizzando dei vassoi con bordi rialzati. Se devono essere
trasportati per lunghi tragitti devono essere utilizzati dei
contenitori a tenuta che permettono di controllare eventuali fuoriuscite di farmaco in caso di caduta.
CONSERVAZIONE DELLA TERAPIE ANTIBLASTICHE
E’ una fase molto delicata durante la quale è indispensabile mantenere inalterata l’attività farmacologia della
sostanza fino al momento della somministrazione. Poiché
la stabilità di molti farmaci antiblastici dipende anche da
una corretta temperatura di conservazione sia della specialità medicinale, sia dopo ricostituzione e/o diluizione
del farmaco stesso, è importante che, sopra l’etichetta,
oltre agli altri dati (reparto/servizio, paziente, farmaco,
dosaggio), siano riportati anche i dati relativi alla temperatura di conservazione, sopratutto per quelle preparazioni per le quali sono previste delle particolari indicazioni.
La stabilità della soluzioni ricostituite o diluite (tabella V) è
riferita alla sola stabilità chimica; la contaminazione
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
27
microbiologica dipende invece dalla presenza o meno di
conservanti e sopratutto dalla corretta tecnica di preparazione in condizioni asettiche. E’ pertanto difficilmente
prevedibile ed è una responsabilità dell’operatore.
Tabella V. Indicazioni sulla stabilità relativa alle preparazioni dei principali farmaci antiblastici
dopo ricostituzione e/o diluizione
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
29
STRAVASO DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Per stravaso si intende la fuoriuscita del farmaco dal letto
vascolare, in cui è infuso, verso i tessuti circostanti. Le
conseguenze di uno stravaso possono variare dal semplice arrossamento localizzato sino alla necrosi tissutale grave con danneggiamento ai tendini, legamenti e tessuto
vascolare. L’entità del danno conseguente a stravaso è
influenzata da diverse variabili:
1. Sede di iniezione
E’ bene selezionare le vene per la somministrazione
di antiblastici scegliendo vasi in zone lontane da nervi e tendini, così da minimizzare i danni in caso di
stravaso.
2. Farmaco somministrato
Il danno conseguente a stravaso dipende da numerosi
fattori chimico-fisici del farmaco e della formulazione
somministrata, quali la capacità di legare direttamente
il DNA, la facoltà di uccidere le cellule in replicazione
(farmaci citotossici e antivirali), la capacità di causare
vasodilatazione o vasocostrizione dei tessuti, il pH
diverso da quello fisiologico (7,35 - 7,45), l’osmolarità
superiore a 290 mOsm/l (quella del plasma è 281 –
289 mOsm/l), i componenti/eccipienti presenti nella
formulazione (alcool, polietilenglicole, tweens), la concentrazione ed il volume da somministrare.
In considerazione dei fattori sopra indicati e del tipo di
lesione che producono quando fuoriescono dal letto
vascolare, i farmaci antitumorali possono essere classificati come nella tabella seguente (Tabella VI).
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
Tabella VI. Classificazione antiblastici in base al potenziale di tossicità locale
Per ridurre il rischio di danno da stravaso, si raccomanda che la somministrazione dei farmaci antitumorali sia fatta da personale esperto.
3. Identificazione e trattamento dello stravaso
La diagnosi tempestiva ed il tempestivo trattamento
idoneo permettono di ridurre l’entità dei danni provocati da stravaso.
La diagnosi è semplice quando a livello locale il gonfiore, l’eritema e il mancato ritorno venoso segnalano
che l’ago è fuoriuscito dalla vena. Spesso, però, uno o
più di questi sintomi sono assenti e lo stravaso può
passare inosservato fino a che il paziente non ritorna
presso il centro di trattamento con i primi segni del
danno tissutale in progressione.
In letteratura non si trovano linee guida standardizzate e validate su larga scala per il trattamento dello stravaso, né sono riportati studi clinici controllati. Nonostante ciò è fondamentale dotare il personale medico
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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ed infermieristico di procedure prontamente applicabili per la gestione degli stravasi riscontrati.
Per ogni gruppo di farmaci individuati dalla Tabella
VI è stato individuato il trattamento da applicare:
· Antiblastici neutrali ed infiammanti richiedono solo
misure di carattere generale;
· Farmaci irritanti ed esfolianti possono provocare
reazioni locali a carico della cute con edema, con o
senza reazione infiammatoria, con o senza reazione
cutanea, con o senza danno tissutale. I vescicanti
provocano un serio danno ai tessuti. Vi può essere
fuoriuscita di liquido nello spazio extracellulare e
formazione di bolle o vesciche. Si possono avere
danni tissutali, con formazione di ulcere necrotiche,
generalmente irreversibile.
Perciò, oltre alle norme generali di intervento, per
ogni farmaco di questi gruppi è previsto l’antidoto
specifico e/o sono definite modalità di trattamento
ad hoc, e/o approcci di tipo non interventistico, ma
di attenta valutazione dello stravaso.
E’ sempre indispensabile seguire con attenzione le
raccomandazioni previste nella specifica Scheda Tecnica del Farmaco relative alla somministrazione e
all’eventuale stravaso dello stesso.
E’ consultabile, in merito alla gestione/trattamento
dello stravaso di antitumorali specifici, anche il
“National Extravasation Information Service” sul sito
aggiornato in tempo reale.
Si riassume di seguito la reazione conseguente allo stravaso di un farmaco vescicante divisa in tre stadi o fasi:
STADIO 1 o fase dell’eritema. Si può avere formazione di
macchie rosse, inizialmente localizzate, poi più diffuse
con formazione di papule in rilievo.
STADIO 2 o fase della necrosi. Si ha rigonfiamento delle
papule con formazione di noduli o pustole piene di liquido o pus.
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
STADIO 3 o fase della ulcerazione. Le pustole si espandono e si rompono formando ulcere che tendono ad approfondirsi verso il derma; si possono espandere fino a raggiungere le fasce muscolari e, talvolta, i tendini con conseguenze molto dolorose e talvolta invalidanti.
La continua sorveglianza del paziente, la pronta disponibilità degli antidoti idonei e l’accurata osservanza delle
procedure da seguire prima, durante e al termine della
infusione dei farmaci antineoplastici, sono indispensabili.
In presenza del minimo dubbio di stravaso, l’infusione
dei farmaci va immediatamente sospesa.
TRATTAMENTO DELLO STRAVASO
In caso di stravaso è importante intervenire con grande
tempestività (entro dieci minuti dall’inizio dello stravaso
stesso) mettendo subito in pratica misure di carattere
generale (riportate nella relativa procedura).
Occorre informare e coinvolgere il paziente affinché riferisca tempestivamente ogni sintomo di bruciore o dolore
nella sede di infusione. E’ bene ricordare che non tutti i
farmaci provocano sintomatologia dolorosa e durante una
infusione non sorvegliata può verificarsi uno stravaso
senza che il paziente avverta dolore.
Se si sospetta uno stravaso è indispensabile interrompere
immediatamente l’infusione senza rimuovere l’accesso
venoso prima di avere eseguito un tentativo di aspirazione, allo scopo di rimuovere dai tessuti la maggior quantità
possibile di farmaco.
Lo stravaso deve essere sempre documentato e riportato
in cartella segnalando: nome del paziente, posologia,
quantità presumibile del farmaco stravasato e trattamento
effettuato.
Il paziente va controllato per 1-2 settimane documentando l’evoluzione dei fenomeni.
La strategia fondamentale per ridurre i rischi da stravaso
resta sempre la prevenzione.
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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Antidoti
Il protocollo di intervento in caso di stravaso da farmaci
Irritanti, esfolianti e vescicanti prevede l’utilizzo di antidoti che possono limitarne gli effetti.
Gli antidoti previsti sono:
- Dexrazoxano
E’ una specialità medicinale con esclusiva indicazione per
“il trattamento dell’extravasazione dell’antraciclina”.
Actinomicina D, Adriamicina, Daunorubicina, Doxorubicina,
Epirubicina e Idarubicina.
Deve essere somministrato sotto il controllo di un medico
esperto nell’impiego degli agenti chemioterapici contro il
cancro.
Deve essere somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
La prima infusione deve iniziare il prima possibile e, in
ogni caso, entro le prime sei ore dall’evento.
La dose raccomandata è:
Giorno 1: 1.000 mg/m2
Giorno 2: 1.000 mg/m2
Giorno 3: 500 mg/m2
Non c’è esperienza su riduzione/aumento della dose né
su variazioni della posologia nel trattamento dell’extravasazione. Per i pazienti con una superficie corporea superiore a 2 m2, la singola dose non deve superare i 2.000 mg.
Infondere il farmaco dopo ricostituzione con acqua per
preparazioni iniettabili ed ulteriore diluizione nel solvente annesso alla confezione nell’arco di 1 o 2 ore in una
grande vena di un arto/superficie diverso(a) da quello(a)
interessato(a) dall’extravasazione. Eventuali misure di
raffreddamento, come ad es. impacchi di ghiaccio, devono
essere rimosse dalla zona d’interesse almeno 15 minuti
prima della somministrazione di Dexrazoxano per consentire una circolazione sanguigna sufficiente. I giorni di
trattamento 2 e 3 devono iniziare alla stessa ora (+/- 3 ore)
del giorno 1.
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
L’utilizzo di dexrazoxano è fortemente raccomandato:
negli stravasi con diagnosi documentata di larghi volumi di antraci cline (> 5ml);
negli stravasi con diagnosi incerta di volumi > 10 ml;
negli stravasi da accesso venoso centrale.
Per volumi di farmaco stravasato compresi tra 1,5 e 5 ml,
poiché il beneficio del dexrazoxano è ancora incerto, e nel
caso in cui non fosse prontamente disponibile l’antidoto
di scelta è il:
- Dimetilsolfossido (DMSO) topico al 70%
Indicato per prevenire la necrosi tissutale causata da antracicline: Actinomicina D, Adriamicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitomicina, ma anche di antibiotici non antraci clinici: Dactinomicina, Mitoxantrone e Mitomicina e in caso di stravaso di Dacarbazina.
Applicare sull’area dello stravaso ogni 2 ore seguito da
ripetute applicazioni locali di ghiaccio della durata di 1520 minuti 4 volte al dì per le prime 24 -48 h.
Applicare nei successivi 3-14 giorni DMSO ogni 4 -6 h.
Non applicare DMSO sulla cute sana; interrompere il trattamento in caso di vesciche.
Non eseguire bendaggi occlusivi.
- Ialuronidasi
E’ indicata per stravasi degli alcaloidi della Vinca (Vinblastina, Vincristina, Vindesina, inorelbina), Carmustina, Paclitaxe, Etoposide, Teniposidel.
Viene utilizzata per aumentare rapidamente la permeabilità dei tessuti a liquidi iniettati mediante idrolisi dell’acido ialuronico, uno dei principali costituenti della sostanza
cementante intercellulare, che costituisce la difesa naturale alla diffusione dei liquidi attraverso il tessuto connettivo stesso.
Somministrare tramite iniezioni sottocutanee multiple di
circa 0,2 ml, lungo la circonferenza dell’area interessata,
dopo ricostituzione in soluzione fisiologica
- Sodio Tiosolfato soluzione al 3%
E’ indicato per: Mecloretamina, Carboplatino (solo per stravasi di soluzioni con concentrazioni uguali o > 10mg/ml) e per
·
·
·
La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici
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stravaso di volumi elevati (> 20 ml) di Cisplatino e Oxaliplatino. Nel caso di Cisplatino, anche per stravasi di soluzioni molto concentrate (> 0,5 mg/ml).
Agisce in competizione nei confronti del citostatico.
Agisce a livello del DNA bloccando la necrosi e facilitando la fase riparativa.
Effettuare iniezioni sottocutanee multiple di circa 0,2 ml
all’interno dell’area interessata dallo stravaso.
Non applicare impacchi di ghiaccio in caso di stravaso di
oxaliplatino in quanto potrebbero provocare neuropatie
acute.
Applicazioni Calde
Agiscono provocando vasodilatazione e accelerando l’eliminazione del farmaco.
Sono indicate nelle lesioni da stravaso degli Alcaloidi della
vinca, Etoposide e Teniposide, Carmustina, che sono farmaci
termolabili, da sole o in aggiunta alla somministrazione
dell’antidoto.
Applicazioni Fredde
Riducono il danno tissutale da Antracicline, Irinotecan,
Mecloretamina, Topotecan, da sole o in aggiunta alla somministrazione dell’antidoto.
CONTAMINAZIONE AMBIENTALE
In tutte le aree dove si manipolano farmaci antiblastici
deve sempre essere a disposizione del personale un kit
contenente tutto il materiale necessario per intervenire in
caso di contaminazione ambientale.
La composizione del kit e le modalità di intervento sono
riportate nella relativa procedura.
Per il trattamento della zona contaminata è stata data
indicazione di usare una soluzione di sodio ipoclorito
1000 ppm in quanto è in grado di inattivare gran parte dei
farmaci antiblastici.
Sebbene nelle schede di sicurezza di alcune sostanze citotossiche siano riportati inattivanti quali:
- Acido Cloridrico N/100 per 24 ore
- Acido Solforico 10% per 24 ore
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1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali
- Etanolo/acqua/soda caustica (30/66/4) per 1 ora
- Sodio Idrato 1N (g 40 di NAOH portati a 1000 con acqua)
- HCL 1N (36,4 g di HCL portati a 1000 con acqua)
- Calcio Ipoclorito
Non si è ritenuto di indicare l’uso di questi inattivanti in
caso di contaminazione ambientale in quanto la manipolazione di alcune di queste sostanze (es: acido cloridrico,
acido solforico, soda caustica, ecc.) può essere estremamente rischiosa per l’operatore e anche perché uno spandimento durante la fase di allestimento o somministrazione di terapie antiblastiche riguarda sempre farmaci altamente diluiti per i quali è sufficiente effettuare un trattamento decontaminante con una soluzione di sodio ipoclorito 1000 ppm che, come precedentemente detto, è in grado di inattivare la maggior parte dei farmaci antiblastici.