Farmacologia oncologica
La chemioterapia (chemio-, "chimica" + terapia), è la branca della farmacologia
che sviluppa a fini terapeutici dei farmaci con capacità di distruzione il più possibile
mirata e selettiva di manifestazioni biologiche patologiche. In base alla loro natura, si
distinguono:
•chemioterapia antimicrobica, o anti-infettiva, che ha il bersaglio nei microrganismi
patogeni e nelle cellule da essi infettate; i suoi prodotti (chemioterapici) sono detti
antibiotici, antivirali, antimicotici etc.
•chemioterapia antineoplastica (nel linguaggio comune, chemioterapia per
antonomasia), che colpisce le cellule neoplastiche con farmaci noti come
antitumorali.
Requisito fondamentale per un farmaco chemioterapico è
dunque la selettività di bersaglio, che lo porta all'eliminazione
delle cellule neoplastiche preservando la salute di quelle sane.
Si tratta in ogni caso di un requisito del tutto ideale, dal
momento che non esistono chemioterapici in grado di agire in
modo esclusivo sulla massa tumorale, e di non presentare
effetti collaterali su altri tessuti dell'organismo.
È proprio la scarsa specificità di tessuto ad essere responsabile degli effetti
collaterali. I chemioterapici, infatti, agiscono in genere su tessuti ad alta
proliferazione, come i tumori. Ma è proprio tale genericità ad essere responsabile
di effetti collaterali che, dal punto di vista clinico, assumono un'importanza
notevolissima.
Tali effetti collaterali infatti si presentano a carico
dei tessuti dell'organismo a più alto tasso
replicativo, come ad esempio quello
ematopoietico,
le
mucose
delle
vie
gastrointestinali ed i follicoli piliferi.
Tali tessuti sono solitamente in grado di ritornare
alla normalità al termine della terapia. In alcuni
casi però, come in presenza di tumori
caratterizzati da crescita più lenta di quella di
tali tessuti, il recupero è molto più difficile.
Di solito vengono somministrati più farmaci antineoplastici
secondo una procedura chiamata polichemioterapia. Lo
scopo principale di un regime polichemioterapico è evitare la
selezione di una popolazione neoplastica resistente ai
farmaci (resistenza).
Inoltre l'effetto di una associazione di farmaci è in genere
superiore (sinergismo) alla somma degli effetti dei singoli
agenti utilizzati in monoterapia: questo consente di ottenere
gli stessi risultati con un dosaggio più basso e
conseguentemente con minori effetti tossici per l'organismo.
Questo è particolarmente importante per farmaci che
hanno, come gli antineoplastici, un basso indice terapeutico.
Meccanismi di resistenza intrinseca
Diminuzione del trasporto intracellulare: la concentrazione intracellulare di un
determinato farmaco antineoplastico può essere ridotta a causa di un alterato legame con
una proteina di trasporto. Questo meccanismo è stato chiamato in causa nel caso del
metotrexato: la resistenza è determinata da una mutazione a carico della proteina legante i
folati.
Aumentato trasporto extracellulare del farmaco: tale meccanismo è stato descritto per
molti farmaci di origine naturale, detti anche xenobiotici, come alcaloidi della vinca,
epipodofillotossine ed antracicline. L'aumentato efflusso è dovuto all'espressione di proteine
specifiche, come la P-glicoproteina (P-gP) e la MultiDrug Resistance-associated Protein 1
(MRP-1), che hanno la funzione di estrudere gli xenobiotici dall'interno della cellula. Questo
meccanismo è alla base del fenomeno della MultiDrug Resistance (MDR), cioè della
contemporanea resistenza verso farmaci antineoplastici con diversa struttura e diversa
modalità d'azione.
Diminuzione dell'attivazione del farmaco: questo meccanismo interessa farmaci quali
l'ARA-C (citosina arabinoside) che per il loro funzionamento richiedono un'attivazione
enzimatica. Le cellule sono resistenti ad ARA-C perché povere in chinasi e fosforibosiltransferasi (enzimi necessari per l'attivazione intracellulare del farmaco).
Aumento dell'inattivazione del farmaco:
Classificazione
La classificazione non è ancora stata uniformata ma si possono
distinguere alcune ampie categorie:
Citotossici generali
Agenti alchilanti (interazione diretta con il DNA)
Agenti antimetaboliti (interazione con la via biosintetica dei
precursori del DNA e dell'RNA)
Antibiotici antitumorali
Ormoni e anti-ormoni (terapia endocrina o ormonale)
Antimitotici
ANTITUMORALI ALCHILANTI POLIFUNZIONALI
(Tiotepa, Busulfano, Ciclofosfamide, CisPlatino, Dacarbazina,
Procarbazina, Esametilmelamina, Carmustina, Lomustina, Semustina)
Carmustina
Tiotepa
Cisplatino
Ciclofosfamide
Meccanismo d'azione
Gli alchilanti polifunzionali svolgono la loro azione antitumorale trasferendo il gruppo alchilico
a vari costituenti cellulari, in particolare all'azoto quaternario delle guanine sul DNA, dando
anche una azione di cross-linking tra le basi azotate. Questo impedisce la sintesi del DNA e
quindi la replicazione delle cellule tumorarie
ANTITUMORALI ANTAGONISTI PURINICI E PIRIMIDINICI
(Mercaptopurina,
Tioguanina,
Fludarabina
Fosfato,
Fluorouracile, Capecitabina, Citarabina, Gemcitabina)
6-Tioguanina
5-Fluorouracile
Meccanismo d'azione
Gli antagonisti purinici e pirimidinici svolgono la loro funzione antitumorale come falsi
substrati nelle vie biosintetiche dei nucleotidi purinici e pirimidinici e quindi nella sintesi del
DNA.
Il Fluorouracile viene incorporato nell'RNA ed interferisce con la sintesi del DNA.
Spesso questi farmaci necessitano di attivazione per fosforilazione a nucleotidi trifosfato,
agendo come profarmaci.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
(Antracicline (Doxorubicina, Daunorubicina), Mitomicina,
Bleomicina, Plicamicina, Dactinomicina)
Meccanismo d'azione
Gli antibiotici antitumorali sono ricavati da vari ceppi di funghi
Streptomyces. I meccanismi d'azione sono vari: le Antracicline agiscono
intercalandosi al DNA ed RNA e impedendone la replicazione, alterando la
membrana cellulare e di conseguenza il trasporto di ioni e producendo
radicali dell'ossigeno e semichinonici (quest'ultimo è responsabile della
cardiotossicità di questi farmaci). Mitomicina e Bleomicina sono alchilanti
che legano il filamento del DNA e ne inducono la rottura, Plicamicina forma
dei complessi col DNA e con ioni magnesio, bloccando la sintesi dell'RNA.
Dactinomicina è un intercalante in corrispondenza delle coppie di basi
Guanina-Citosina e anch'esso impedisce la sintesi dell'RNA dal filamento di
DNA.
ANTITUMORALI ALCALOIDI VEGETALI
(Podofillotossine (Etoposide, Teniposide), Camptotecine
(Topotecano, Irinotecano), Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina,
Paclitaxel (Taxolo))
Meccanismo d'azione
Gli alcaloidi vegetali sono estratti da piante ed esplicano la loro azione antitumorale
in vari modi: gli alcaloidi della Vinca Rosea (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina)
inibiscono la mitosi cellulare per depolimerizzazione dei microtubuli. Le
Podofillotossine, estratte dalla radice della Mandragola, bloccano le cellule in fase S e
G2 per inibizione della Topoisomerasi II, la Camptotecine inibiscono invece la
Topoisomerasi I. I Tassani (estratti dalla corteccia del Taxus Brevifolia e Taxus Baccata)
come il Paclitaxel disturbano la formazione del fuso mitotico cellulare per aumento
della polimerizzazione della tubulina.
Ormoni
Gli ormoni vengono utilizzati in particolare per le neoplasie agli organi più sensibili ad essi,
come la mammella nella donna e la prostata nell'uomo, soprattutto in seguito all'intervento
chirurgico per eliminare eventuali cellule rimaste ed evitare la formazione di metastasi.
Poiché questi organi si sviluppano rispettivamente grazie agli ormoni estrogeni e
testosterone, quando nell'organo si forma un tumore anch'esso è sottoposto all'influenza (e
quindi allo sviluppo) da parte degli ormoni. La terapia ormonale consisteva inizialmente nel
somministrare testosterone alle donne con cancro alla mammella, e invece estrogeni agli
uomini con tumore alla prostata. Attualmente la terapia si basa principalmente su antiestrogeni (es. tamoxifene e raloxifene) nel caso della donna.
Un grande salto di qualità e stato fatto con la scoperta degli inibitori dell'aromatasi,
l'enzima che partendo dal testosterone opera la sintesi di estradiolo. Il primo scoperto fu
l'amino-glutetimide, che però opera un'inibizione non-selettiva anche di tutte le vie che
portano alla sintesi di androgeni e glucocorticoidi. Molto migliore come selettività sono
risultati il vorozolo, il fadrozolo, l'exemestano e l'anastrozolo, selettivo per l'aromatasi ed
oggi usato assieme ad altri farmaci nella terapia dei carcinomi ormono-sensibili.
La terapia ormonale è usata anche per trattare neoplasie all'endometrio (utero), leucemie e
linfomi. Sin dalla sua introduzione nella storia della chemioterapia, il farmaco di maggiore
impiego per trattare queste forme è stato il prednisone, seguito dal metil-prednisolone,
associato sempre ad alchilanti o antimitotici.
Gli antiangiogenetici
La vascolarizzazione tumorale e peculiare per cui si puo pensare a questa come a
un bersaglio vero e proprio.
I vasi tumorali sono inoltre eccellenti bersagli perche non hanno l’instabilita genetica
delle cellule tumorali che porta allo sviluppo di resistenza. Sono stati sviluppati sia
farmaci antiangiogenetici con attivita intrinseca che inibitori del VEGF
Razionale nella scelta della famiglia EGFR/HER
• 90% di tutti i tumori solidi esprime almeno 1 membro della famiglia erbB
• 60% dei tumori umani contiene anormalita in questa famiglia di recettori che
contribuisce al fenotipo maligno
• L’espressione dei recettori/ligandi correla con l’invasivita, la metastatizzazione, la
cattiva prognosi e la sopravvivenza più breve
Gestione delle complicanze
Gli effetti dei farmaci antiblastici determinano le
complicanze in chemioterapia, poiché l’effetto
tossico del farmaco colpisce anche la cellula
sana.
La loro comparsa sugli organi sani varia da tipo
di farmaco antitumorale ed interessano tutte le
cellule dell’organismo in attiva proliferazione,
soprattutto quelle del midollo osseo, della cute,
dei bulbi piliferi e delle mucose del tratto
gastroenterico.
Gastroenterica
Nausea e vomito, dipendono da una stimolazione dei chemiorecettori cerebrali che
portano impulsi allo stomaco all’esofago, al centro del vomito. Possono essere
influenzati da dalla situazione psicologica del paziente, correlata da tipologia del
farmaco, dalla sua dose, dalla via e schema di somministrazione, dalla velocità di
infusione, dall’ora di somministrazione e dalla combinazione di farmaci.
Trattamento
Antiemetici e cortisonici: orali, endovena, sottocutanei.
L’approccio infermieristico sarà mirato ad una modificazione comportamentale della
vita quotidiana, con suggerimenti quali:
Assunzione di cibi secchi, salati, poco conditi; evitare cibi molto caldi e piccanti.
Assumere i pasti piccoli e frequenti durante la giornata. Evitare bevande molto fredde,
gasate, e rimanere in ambienti dove vengono cucinati i pasti. Se possibile distrarsi
durante l’assunzione dei cibi, non coricarsi subito dopo il pasto.
I farmaci antiblastici che più comunemente determinano questi effetti collaterali sono:
Cisplatino,adriamicina,carboplatino, carmustina, ciclofosfamide, dacarbazina, taxolo,
methotrexate, epirubicina, etoposide, mitomicina,citarabina.
Mucosite
infiammazione dell’apparato gastrointestinale che si manifesta con stomatite,
infiammazione del cavo orale, facilmente individuabile poiché il paziente avverte
dolore e bruciore durante la masticazione, esofagite, infiammazione della mucosa
dell’esofago
Trattamento
Trattamento con anestetici locali,(lidocaina),fino all’utilizzo di antidolorifici sistemici
(morfina, cerotti di morfina), prima dei pasti; accurata igiene orale prima e dopo i
pasti con disinfettanti (clorexidina), utilizzando uno spazzolino con setole morbide
e dentifricio non abrasivo, o bicarbonato di sodio, risciacquare ed asciugare lo
spazzolino dopo l’uso e tenerlo in luogo asciutto; in caso di protesi dentarie
eseguire lavaggio accurato evitando colluttori che contengono alcool.
Evitare succhi e spremute di frutta acidi, cibi freddi, duri, caldi e irritanti. Evitare
fumo ed alcol.
L’obiettivo infermieristico sarà rivolto nell’individuare prontamente l’insorgenza di
arrossamenti o ulcerazioni del cavo orale e sarà informando il paziente sulla
prevenzione e gestione dell’eventuale complicanza.
Diarrea
infiammazione che colpisce la mucosa dell’intestino. Moderata o severa compare con
più scariche giornaliere di feci liquide, non formate, e può insorgere subito dopo la
seduta di terapia ed a volte persistere a lungo. Una diarrea prolungata può provocare
problemi di disidratazione con la perdita di sali minerali, aumentando ulteriori rischi di
patologie.
Trattamento Comportamentali
Evitare latte e latticini, mangiare cibi ad alto contenuto di fibre, evitare cibi troppo
freddi o troppo caldi, bere molti liquidi che abbiano un apporto di elettroliti, assumere
cibi ricchi di proteine e di calorie.
Farmacologici
Antidiarroici (che inibisce ipermotilità intestinale).
Stipsi
consiste nella difficoltà all’evacuazione di feci secche e dure. Può essere determinata da
farmaci antiblastici come gli alcaloidi della vinca oltre che da alcuni antidolorifici,
oppiacei, e da antiemetici.
Trattamento
Tutte le indicazioni che necessitano per il trattamento specifico della stipsi.
I farmaci antiblastici che più comunemente determinano stipsi o diarrea sono:
Irinotecan,(diarrea coleriforme), 5flluorouracile associato all’acido folico, Methotrexate,
Ara-C.
Alopecia
è un effetto secondario comune ad alcuni farmaci utilizzati in chemioterapia,
anche se non tutti i pazienti possono subirla. Inizia in genere dopo un paio di
settimane dall’inizio della terapia e si verifica perché la terapia danneggia il
DNA cellulare del follicolo pilifero. Costituisce un importante problema
psicologico sia per le donne che per gli uomini, pur essendo questo un
sintomo temporaneo.
Trattamento
Prima di iniziare la terapia si consiglia al paziente di tagliare corti i capelli e
eventualmente consigliare l’acquisto di una parrucca. Spiegare al paziente ciò
che andrà in contro e cercare di rassicurarlo sulla ricrescita.
I farmaci antiblastici che più comunemente determinano alopecia sono:
Actinomicina D, Adriamicina, Ciclofosfamide, Cisplatino, Dacarbazina,
Etoposide, Epirubicina, Irinotecan, Taxani, VCR, Vindesina, Topotecan.
Ematologica:
Di conseguenza alla terapia antiblastica o all’evoluzione della patologia , si riduce
l’attività del midollo osseo con conseguente neutropenia, leucopenia, piastrinopenia,
ed anemia.
In corso di mielodepressione si avranno infezioni , emorragie, anemie. Le infezioni
da chemioterapia avvengono per danno alle mucose, alterando l’efficacia delle
normali barriere, e dalla riduzione dei neutrofili, che normalmente si oppongono alle
infezioni. Questi due meccanismi possono anche coesistere.
Il momento di maggior pericolo si ha tra il 7° e il 14° giorno dopo il ciclo di
chemioterapia; quando la conta dei neutrofili raggiunge il valore più basso. (NADIR)
Trattamento
Informazione e formazione dei pazienti e dei loro familiari rivolto a minimizzare il rischio
di infezione e pericoli e al contempo all’assoluta osservanza di regole comportamentali
di igiene e pulizia. Ad esempio lavaggio accurato delle mani, del cavo orale dei cibi della
biancheria.
Limitazione delle visite di persone potenzialmente portatrici di infezioni, di bambini di
animali domestici, allontanamento di piante e fiori, mantenimento di una accurata pulizia
del luogo ove soggiorna il paziente.
Riduzione di tutte le manovre invasive, iniezioni, cateterismo vescicale, biopsie. Limitare
il più possibile traumi da rasoio da barba.
Controllo dello stato fisico del paziente per evidenziare eventuali petecchie, ecchimosi,
epistassi, proctorragia.
Dermatologica:
I farmaci antiblastici possono essere: irritanti, vescicanti, vescicanti-necrotizzanti, non
irritanti non vescicanti.
Un farmaco è irritante se determina infiammazione con o senza reazione cutanea nel
punto di infusione o lungo la vena in cui viene somministrato, ma non provoca
distruzione tissutale.
Trattamento
Le sostanze irritanti causano un danno tissutale che si risolve velocemente perchè
rapidamente metabolizzate. Possono determinare dolore e bruciore.
Il pronto intervento sarà rivolto nell’applicare tempestivamente una crema al cortisone e
coprire con impacchi di ghiaccio.
I farmaci più comunemente responsabili sono per esempio: bleomicina, carmustina,
ciclofosfamide, ifosfamide, 5-FU, streptozocina, tiotepha.
Farmaci non vescicanti non irritanti: a questa categoria appartengono: citarabina,
asparaginasi, flufarabina, gemcitabina, metotrexate, topotecan, irinotecan, pentostatina.
Trattamento
Poichè lo stravaso di questi farmaci non determinano alcuna sintomatologia è possibile
che il paziente non se ne accorga.
A questo punto è indispensabile aspirare la massima quantità di farmaco stravasato e
facilitare la dispersione con la compressione.
Un farmaco è vescicante quando la reazione infiammatoria determina una vescicola
con conseguente fuoriuscita di plasma dallo spazio extra cellulare e conseguente danno
tissutale.
Un farmaco è necrotizzante quando produce un danno cellulare con distruzione
tissutale progressivo con ulcerazione profonda; spesso richiede l’intervento chirurgico.
Può determinare esiti funzionali irreversibili.
Alcuni farmaci facenti parte della categoria dei vescicanti-necrotizzanti possono produrre
dolore durante l’infusione. Determinano orticaria e/o eritema cutaneo, reazioni che si
risolvono in 1 ora al massimo. E’ consigliabile applicare ghiaccio durante l’infusione.
(Dacarbazina, Carmustina)
I farmaci più comunemente responsabili sono per esempio: famiglia delle antracicline,
alcaloidi della vinca*, mecloretamina (mostarda azotata), che è uno dei più potenti
vescicanti, derivati del platino, taxani*, dacarbazina, deticene.
Trattamento
Si consiglia per la somministrazione di questi farmaci un lavaggio della vena prima di
iniziare, e durante la terapia, con soluzione fisiologica. In caso di stravaso applicare
ghiaccio.
*Solo per i seguenti farmaci in caso di stravaso applicare impacchi caldo umidi:
etoposide, teniposide.
Nel caso di stravaso interrompere immediatamente l’infusione ed aspirare la massima
quantità possibile sostituendo l’infusore e lavare con soluzione fisiologica il letto dello
stravaso.
In tutti i casi di stravaso può essere utilizzata una pomata al cortisone e o un anestetico
locale.
Pia Fondazione di Culto e Religione Card. G.Panico
A z i e n d a O s p e d a l i e r a
Grazie a tutti per l’attenzione
