Mutazioni
Kareen Abdul-Jabbar dopo la sua formidabile carriera nell’NBA
scoprì di essere affetto da leucemia mieloide cronica (LMC),
un tipo di cancro in cui i globuli bianchi immaturi si dividono in
continuazione.
Fino a 10-15 anni fa, sarebbe stato trattato con farmaci
chemioterapici molto tossici e l’aspettativa di vita sarebbe
stata di pochi anni. Una nuova cura recentemente scoperta
consente un’aspettativa di vita pressoché normale.
Si è scoperta la mutazione che comporta la traslocazione di
parte del cromosoma 9 sul cromosoma 22 dei leucociti nel
midollo osseo. Parte di un gene sul cromosoma 9 (ABL) si
fonde con un gene del cromosoma 22 (BCR). BCR-ABL fuso è
un oncogene il cui prodotto proteico stimola la divisione
cellulare. Globuli bianchi immaturi continuano a dividersi
anziché differenziarsi in leucociti maturi.
Dopo aver determinato la struttura della proteina BCR-ABL, è
stata individuata una molecola capace di legarla, inibendone
l’attività. È stato così prodotto il farmaco specifico Imatinib
(antitumorale specifico appartenente alla classe degli inibitori
della crescita tumorale).
Individuare una mutazione – individuare il fenotipo proteico – disegnare un farmaco
Medicina molecolare
Cosa è
Una mutazione è un cambiamento raro, casuale ed ereditabile del
materiale genetico
(Cambiamenti ereditabili dei geni).
Dove insorge
Una mutazione può insorgere in qualunque tipo di cellula, in qualunque
momento della vita e in qualunque organismo.
Ruolo evolutivo
La mutazione è la fonte principale di variabilità genetica, indispensabile
alla specie per adattarsi ai cambiamenti ambientali e potersi evolvere.
Ruolo nella salute
Le mutazioni sono la causa (o la concausa) di molte patologie
La mutazione è un cambiamento della sequenza nucleotidica del DNA che può essere
trasmessa da una cellula, o da un organismo, alla progenie
Le mutazioni in un organismo pluricellulare possono essere distinte in
somatiche e germinali
La mutazione che produce LMC
è una mutazione somatica dei
globuli bianchi
Mutazioni che avvengono nelle
cellule germinali. Gamete
mutato trasmette mutazione al
nuovo organismo dopo la
fecondazione. Tutte le cellule
del nuovo organismo saranno
mutate. La mutazione sarà
trasmessa a tutta la progenie
Esempio di individui mutanti, derivati da mutazioni germinali
Gli albini
L’albinismo è una patologia caratterizzata dall’assenza di pigmentazione della pelle, dei
capelli (peli) e degli occhi.
Le malattie genetiche derivano da mutazioni germinali
Es. fibrosi cistica, distrofia muscolare di Duchenne, anemia
falciforme, etc…
Mosaicismo somatico
Mosaici sono individui che
presentano due o più tipi
cellulari geneticamente
distinti, derivati da un unico
zigote
Esempio Sindrome di McCune-Albright
La sindrome di McCune-Albright è una malattia genetica che
colpisce le ossa e il colore (pigmentazione) della pelle. È causata da
mutazioni nel gene GNAS1. Il gene anomalo è presente in una
frazione, ma non tutte, le cellule del paziente (mosaicismo).
Questa malattia non è ereditaria. E’ causata da un nuovo
cambiamento del DNA che si verifica nel grembo materno mentre
il bambino è in via di sviluppo. Questa mutazione non avviene in
tutti i figli della stessa madre.
I tumori sono casi di mosaicismi somatici
In funzione dell’estensione del tratto di DNA classificano in
modificato, le mutazioni si classificano in:
- geniche: variazione della struttura di un gene
- cromosomiche: variazione della struttura dei cromosomi
- genomiche: variazione del numero di cromosomi
Mutazioni spontanee e indotte
Mutazioni spontanee
Cambiamenti permanenti del materiale genetico senza alcuna influenza
dall’esterno. Possono avvenire per imperfezione dei processi cellulari – tanti
meccanismi diversi
•Le basi azotate possono esistere in due forme diverse (tautomeri), una
comune, l’altra rara. Es. quando C è presente nella sua forma tautomerica si
appaia con A (anziché con G). Nella replicazione quindi la DNA polimerasi
inserirà una A invece di una G.
•Le basi possono cambiare a causa di reazioni chimiche, come la
deamminazione. Una C deamminata si appaia con una A, anziché una G.
Insorgenza di una mutazione per la presenza di una forma tautomerica
- G (in rosso) è temporaneamente in forma tautomerica e si appia con T
(anziché con C) -
•La DNA polimerasi fa errori nella
replicazione, che poi sfuggono
anche alla correzione proofreading
del complesso di replicazione
•La meiosi non è perfetta. Non
disgiunzione degli omologhi
durante la meiosi I, causando la
presenza di troppe o troppo poche
copie di cromosomi; rotture e
ricongiungimenti cromosomici
casuali possono produrre
delezioni, duplicazioni, inversioni o
traslocazioni
Mutazioni indotte
Avvengono quando agenti esterni alla cellula – mutageni - producono
cambiamenti permanenti nel DNA
Sostanze chimiche possono alterare le
basi azotate. Es acido nitroso può
deamminare la C, trasformandola in U.
La DNA polimerasi appaierà quindi una
A, anziché una G.
Alcune sostanze aggiungono gruppi
chimici alle basi. Il benzo(a)pirene
(abbondante nel fumo di sigaretta)
aggiunge un gruppo voluminoso a G.
Quando DNA polimerasi raggiunge una
G modificata, non la riconosce, e
aggiunge una base a caso. ¾ delle volte
risulta una mutazione
Es addotti da benzo-apirene e
Le radiazioni danneggiano il DNA. I- radiazioni ionizzanti (es raggi X)
producono radicali liberi altamente reattivi che modificano le basi in forme
non riconosciute dalla DNA polimerasi; II- radiazione UV assorbita dalla T
con formazione di legami covalenti tra basi adiacenti (distorsione della
doppia elica e interferenza con replicazione)
Conseguenze di mutazioni spontanee e indotte
Le mutazioni hanno effetti fenotipici diversi
- Mutazione silente: non ha effetto sulla
funzione della proteina
- Mutazione con perdita di funzione
(Loss-of-function): danneggia la
funzione proteica. Può essere causata
da mancata espressione del gene
oppure il gene esprime una proteina
che non è più in grado di svolgere la
sua funzione. (Negli organismi diploidi
queste mutazioni hanno quasi sempre
eredità recessiva)
- Mutazioni con acquisto di funzione
(Gain-of-function): produce una
proteina con funzione alterata. Es.
fusione dei geni BCR-ABL è una
mutazione gain-of-function che causa
divisione cellulare incontrollata. (Negli
organismi diploidi queste mutazioni
hanno quasi sempre eredità
dominante)
Casi particolari
- Mutazioni condizionali: influenzano il fenotipo
solo se si verificano certe condizioni restrittive.
Molte di queste mutazioni sono sensibili alla
temperatura e producono proteine con ridotta
stabilità alle alte temperature. Es. fenotipo con
colorazione limitata (colourpoint) di gatti e conigli
- Mutazioni revertenti: molte mutazioni possono
subire reversione, ovvero mutare nuovamente in
modo che il DNA ritorni alla sequenza originale e
quindi il fenotipo torni allo stato selvatico.
