Principali Connettiviti Sistemiche
(Società Italiana di Reumatologia, 1999)
-
Lupus eritematoso sistemico
Sclerosi sistemica (sclerodermia)
Polimiosite-Dermatomiosite
Sindrome di Sjögren
Connettivite indifferenziata (non classificabile)
Sindromi overlap (da sovrapposizione)
Vasculiti sistemiche
Connettiviti Sistemiche
o
Malattie Reumatiche Autoimmuni
INFIAMMAZIONE
Cute, articolazioni, muscoli, cuore, vasi, polmoni, reni, etc
TESSUTO CONNETTIVO
Malattie Reumatiche Autoimmuni:
aspetti comuni
– Caratteristiche epidemiologiche
– Meccanismi patogenetici
– Aspetti clinici
1
Patogenesi delle malattie reumatiche autoimmuni
Ormoni
Geni
Ambiente
IL-10
APC
Linfocita
T
Linfocita
B
+
Linfocita
T reg
TGF-β
Autoanticorpi
Linfociti
autoreattivi
Caratteristiche distintive tra anticorpi
naturali e indotti dall’antigene
Isotipo
Specificità
Affinità
Sequence
Titolo
Naturali
Attivati dall’antagine
Principalmente IgM
Principalmente IgG
Polireattiva
Monospecifica
Bassa
Alta
Germline gene
encoded
Mutazioni somatiche
(↑ rapporto R:S)
Basso
Alto
Morfologia della cellula apoptotica durante la
formazione di blebs e bodies
2
Diatesi autoimmune
• La maggior parte delle malattie autoimmuni sono
multigeniche
• Sono coinvolti geni che codificano per molecole coinvolte
nell’immuno regolazione:
• Molecole HLA di classe I o II
• Citochine
• Corecettori per l’antigene
• Molecole coinvolte nella trasmissione del segnale mediato
da citochine o dall’antigene
• Molecole di costimolazione
• Molecole che promuovono o inibiscono l’apoptosi
• Molecole che rimuovono dal circolo antigeni o
immunocomplessi
Davidson A & Diamond B, N Engl J Med 345: 34050, 2001
Caratteristiche immunogenetiche delle Connettiviti
Sistemiche e di altre malattie autoimmuni
Malattie
LES
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjögren
Polimiosite
Sclerosi sistemica
Tiroidite
Morbo celiaco
Sclerosi multipla
Miastenia gravis
Diabete mellito (I.D.)
Malattia Graves
Sindrome di Goodpasture
Pemphigus vulgaris
HLA-B8
HLA-DR2
HLA-DR3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
HLA-DR4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
HLA-DR5
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Connettivite
indifferenziata
Fen. Raynaud
Artrite non erosiva
Edema alla mani,
Artromialgie, febbre,
Fibrosi polmonare
ANA
3
SSc
Connettivite
Sclerosi
indifferenziata
cutanea,
anti-Scl 70
anti-Cenp
Miosite,
Rash cutanei,
Rash cutanei
anti-nDNA,
Fen. Raynaud
anti-Mi2,
anti-Sm
Artrite non erosiva
anti-Jo1
Edema alla mani,
Artromialgie, febbre,
Fibrosi polmonare,
ANA
LES
Artrite erosiva
anti-citrullina
FR
PMDM
Sindrome sicca
anti-SSB
AR
SSp
Criteri classificativi delle connettiviti sistemiche
– LES
Tan EM et al. Arthritis Rheum 1982; 25: 1271-7
– SSc
Masi AT et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90
– PM
Bohan A, Peter JD. N Eng J Med 1975; 13: 344-407
– AR
Arnett FC et al. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-23
– SSp
Vitali C et al. Arthritis Rheum 1993; 36: 340-7
– CM
Kasukawa R et al. Jpn J Rheumatol 1988; 1: 263-70
– PAPS
Wilson WA et al. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-11
Sindromi overlap più comuni tra le
malattie reumatiche autoimmuni
SSc
LES
PM
AR
SSc
SS
CBP
4
Prevalenza del LES nella popolazione caucasica
Autore
Rivista
Anno
Nazione
Prevalenza
Nived HC
Br J Rheumatol
1985
Svezia
1:2564
Hochberg M
Ann Rheum Dis
1987
UK
1:8000
Jonsson H
Br J Rheumatol
1990
Svezia
1:2754
Hopkinson ND Ann Rheum Dis
1994
UK
1.5000
Johnson AE
Arthritis Rheum
1995
UK
1:3610
Nived HC
Br J Rheumatol
2001
Norway
1:2012
%
Female/male ratio and distribution of age
at onset in 402 SLE patients
Female
90%
40
30
20
10%
Male
10
0
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90
Division of Rheumatology, University of Padova
5
Meccanismi di danno degli autoanticorpi nel LES
Alterazioni
viscerali
Formazione di immunocomplessi
Autoantigeni
Complemento
Immunocomplessi
Alterazioni
ematologiche
?
Infiammazione
Azione citotossica
Penetrazione all’interno
di cellule viventi
• Linfociti
• Cellule
mesangiali
• Etc.
• Eritrociti
• Linfociti
• Piastrine
• Neuroni
• Etc.
Cute
(lupus eritematoso cutaneo)
Sistema nervoso centrale
(epilessia e psicosi)
10-15%
50%
Sangue
(anemia emolitica
leucopenia, linfopenia,
piastrinopenia,)
50%
Sierose
(pleurite e pericardite)
30%
Reni
(glomerulonefrite)
50%
Articolazioni
(artrite)
80-90%
Manifestazioni muscoloscheletriche
• Articolazioni
– Artralgie (90-100%)
– Artrite non erosiva (70-80%)
• Tendini e borse
– Tendinite
– Tenovaginiti
– Artrite erosiva (7-8%)
– Sdr. di Jaccoud (10-15%)
• Muscoli
– Borsiti
(freq.)
– Rotture tendinee (rare)
– Miosite (rara)
6
7
Alterazioni Ematologiche
• Anemia
–Emolitica (10-15%)
–Non emolitica (50-60%)
–Malattia cronica
–Deficit di ferro
–Insufficienza renale cronica
• Leucopenia (60%)
–Linfopenia (70%)
• Piastrinopenia (25-30%)
8
Manifestazioni Cutanee
•Specifiche
–Lupus cutaneo acuto (40-50%)
–Forma localizzata (eritema a
farfalla)
–Forma diffusa
–Lupus cutaneo subacuto (10-15%)
–Anulare policiclico
–Papulosquamoso
–Lupus cutaneo cronico (15-30%)
–Lupus discoide
–Lupus verrucoso
–Lupus profundus
• Non specifiche
Fotosensibilità (45-50%)
Vasculite (10-20%)
Orticaria (7-14%)
Alopecia (40-60%)
– alla fronte
– diffusa
– Livedo reticularis (10%)
–
–
–
–
Lupus eritematoso cutaneo acuto (LECA)
Eritema a farfalla
Manifestazioni mucose
9
Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)
Anulare policiclico
Papulosquamoso
10
Lupus eritematoso cutaneo cronico (LECC)
11
Lupus eritematoso cutaneo cronico (LECC)
Lupus eritematoso cutaneo cronico (LECC)
Tumido
Verrucoso
Lupus eritematoso cutaneo: aspetti istologici fondamentali
Epidermide
• Degenerazione colliquativa
cheratinociti basali
• Ipercheratosi
Derma
• Infiltrato linfocitario nel derma
• Edema
• Teleangiectasie
Annessi
• Fittoni cornei intrafollicolari
ACLE
CCLE
+++
+
+
+++
+
+++
-
+++
+
++
+
+++
12
Lupus Band Test
La nefrite lupica
• L’interessamento renale rappresenta una delle cause
maggiori di morbidità e mortalità in corso di LES
• Può coinvolgere:
– glomeruli
– tubuli
– interstizio
– vasi
• Frequenza: 50-70% dei pazienti con LES
13
Glomerulonefrite lupica
•
•
•
•
I:
II:
III:
IV:
GN mesangiale
GN mesangioproliferativa
GN proliferativa focale
GN proliferativa diffusa
Classi ISN/RPS
• IV-S Segmentale
• IV-G Globale
• V: GN membranosa
• VI: GN scleroialina
•
•
•
•
•
•
Quadri clinici
Ematuria asintomatica
Proteinuria asintomatica
Sindrome nefrosica
Sindrome nefritica
Insufficienza renale cronica
GN rapidamente progressiva
Survival in untreated or undertreated patients with lupus nephritis
Percent survivors
Patients with SLE
Years
Pollak VE & Dosekun AK. Am J Kidney Dis 2(suppl1): 70, 1972
14
Renal pathology scoring system
Activity index
Chronicity index
Glomerular abnormalities
1. Cellular proliferation
2. Fibrinoid necrosis, kariorrhexis
3. Cellular crescents
4. Hyaline thrombi, wire loops
5. Leukocyte infiltration
Tubulointerstitial abnormalities
1. Mononuclear-cell infiltrate
1. Glomerular sclerosis
2. Fibrous crescents
1. Interstitial fibrosis
2. Tubula atrofy
Each variable is scored 0-3+. Fibrinoid necrosis and cellular
crescents are weighted by a factor of 2. Maximum score of
activity index is 24, and that of chronicity index is 12
Impegno cerebrale nel LES
• Patogenesi: non chiara
• Manifestazioni cliniche
–Molteplici e spesso associate
–Di difficile definizione
• Indagini diagnostiche: bassa specificità
• Terapia: non disponibili studi controllati
Manifestazioni Neuropsichiatriche
ACR Committee on NP Lupus Nomenclature Arthritis Rheum 42: 599-608, 1999
• Alterazioni cerebrali diffuse
–Stato confusionale acuto (4%)
–Psicosi (10%)
–Disturbi dell’umore (15%)
• Alterazioni cerebrali focali
–Epilessia, tutti i tipi (15%)
–Ictus (5%)
–Mielite trasversa (1%)
• Disordine dei movimenti
–Corea (3%)
–Altri (rari)
• Neuropatia periferica
–Simmetrica sensitivomotoria (10%)
–Mononeurite multipla (rara)
–Sindrome di Guillain-Barré (rara)
• Neuropatia autonomica
• Altre
–Cefalea (25%)
–Meningite asettica (rara)
–Pseudotumor cerebri (rara)
–Trombosi venosa cerebrale (rara)
15
Pathogenesis of NP SLE
Vasculopathy
Focal
Diffuse
+++
+
+++
+
+
±
-
++
Autoantibodies
− Antineuronal
− Anti-ribosomal P protein
− Antiphospholipid
Cytokine
Manifestazioni cardiache
• Pericardite (20-50%)
• Miocardite (rara)
• Miocardiopatia (rara)
• Endocardite di Libman-Sacks (3-4%)
• Cardiopatia ischemica (rara)
• Disturbi del ritmo e della conduzione (rari)
16
Infarto miocardico nel LES
Diagnosi differenziale:
• Arterite:
– pazienti giovani
– malattia attiva
• Trombosi:
– associazione con aPL
• Arteriosclerosi:
– pazienti in età avanzata
– lunga durata di malattia
– cortisone per lungo tempo
Manifestazioni polmonari primitive nel LES
Prevalenza
%
• Pleurite
• Polmoniti interstiziali
– Polmonite lupica acuta
– Emorragia alveolare diffusa
– Polmonite in fase di organizzazione
– Polmonite interstiziale cronica
• Bronchiolite obliterante
• Ipertensione polmonare
• “Shrinking lung syndrome”
40-60
4
1
<1
2-3
<1
1
1
Pleurite lupica
•
•
•
•
•
•
Si manifesta all’esordio o nelle fasi di
attività della malattia
Sintomi:
dolore
costodiaframmatico,
tosse, febbre, dispnea.
Reperti obiettivi: sfregamenti (20% dei
casi), segni di versamento.
Rx torace: Versamento pleurico
Esame liquido pleurico: indicato solo se
l’eziologia del versamento non è chiara
Diagnosi differenziale: tutte le altre cause
di dolore toracico
Prognosi: eccellente
17
Alterazioni sieroimmunologiche
• Aumento gammaglobuline
• Positività anticorpi antinucleo
• Positività anticorpi antinucleo specifici
– Anticorpi anti-DNA nativo
– Anticorpi anti-Sm e anticorpi anti-U1 RNP
– Anticorpi anti-Ro/SSA
– Anticorpi anti-proteina P ribosomiale
• Positività anticorpi antifosfolipidi
– Anticorpi anticardiolipina
– Anticorpi anti-β2 glicoproteina I
– Lupus anticoagulant
• Riduzione complemento (C3, C4, C1q)
18
Criteri di classificazione del LES (1982/1997)
Clinici
Laboratoristici
1. Eritema malare
8.
Proteinuria >0,5 gr/die
Cilindri cellulari
9. Anemia emolitica
leucopenia
linfopenia
trombocitopenia
10. aCL e/o LA e/o falsa + sifilide
anti-nDNA
anti-Sm
11. Anticorpi antinucleo
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilità
4. Ulcere mucose
5. Artrite
6. Pleurite/pericardite
7. Psicosi/convulsioni
Long-term prognosis in SLE
100
96
90
80
76
75
60
61
53
Urowitz et al,
Am J Med 1976;
60:221-5
40
20
Doria et al,
Am J Med 2006;
119:700-6
76
63
30
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Years After Diagnosis
Ten year outcome among patients with
undefined connective tissue disorder (UCTD)
Other diagnoses
0.5%
16.2% Remission
51.4%
Undefined CTDs
27.9% Defined CTDs
Williams HJ, et al J Rheumatol 26: 816-25, 1999
19
Autoantibodies as predictors of diseases
Rheumatodi factor (RF)
Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP)
Rheumatoid arthritis
Anti-ds DNA, anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-U1RNP,
Systemic lupus erythematosus
anti-cardiolipin (aCL)
Anti-topoisomerasi I (Topo I), anti-centromere
(CENP-B)
Systemic sclerosis
Anti-thyroperoxidase (TPO)
Hashimoto’s thyroiditis,
autoimmune thyroid disease
Anti-adrenal cotex antibodies (AcA)
Anti-steroid 21-hydroxylase (21-OH)
Addison’s Diseases
Anti-islet cell antibody (ICA), anti-inslulin (IAA), antiglutamic acid decarboxylase (GAD), anti-tyrosine
Insulin-dependent diabetes mellitus
phosphatase-like protein (IA-2)
Anti-mitochondrial (AMA)
Primary biliary cirrhosis
Anti-transglutaminase (tTG), anti-endomysial
antibodies (EMA)
Celiac disease
Anti-saccharomyces cervisiae (ASCA)
Inflammatory bowel disease
Keys to breakdown of peripheral tolerance
Organ damage
Inflammation
Infection
• Abnormal availability of self antigen
• Release of sequestred antigen
• Aberrant expression of MHC class II
• Increase “effective” presentation of
antigen
• Increase costimulation
• Molecular mimicry and epitope
spreading
20
