Progetto Assegno di ricerca - Università degli Studi di Firenze

Progetto Assegno di ricerca
“Manifestazioni cardiovascolari nel Lupus Eritematoso Sistemico”
Proponente: Prof. Domenico Prisco
Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica, ad
eziologia sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria. Sul piano clinico, la malattia è
caratterizzata dall'interessamento, anche non contemporaneo, di numerosi organi ed
apparati e da un decorso talvolta evolutivo, con andamento "relapsing-remitting".
L'eziologia del LES rimane a tutt'oggi sconosciuta. E' noto tuttavia che, in soggetti
geneticamente predisposti, l'azione di uno o più fattori scatenanti, favorisce fenomeni
di disregolazione del sistema immunitario che sono alla base della patogenesi della
malattia. La maggior frequenza della malattia nel sesso femminile e nell'età che
coincide con il periodo fertile rappresenta un elemento a favore del ruolo degli
ormoni sessuali femminili come fattori predisponenti alla comparsa del LES.
Tuttavia, il ruolo della terapia estroprogestinica ed in particolare degli estrogeni,
come fattori scatenanti del LES, risulta ad oggi controverso. I raggi UV, in
particolare i raggi UVB, sono in grado di modificare la struttura del DNA nonché di
alterare la funzione linfocitaria, mediante lo stimolo alla produzione di citochine da
parte dei cheratinociti cutanei. Vari fattori predisponenti e fattori scatenanti sono
responsabili della perdita di regolazione della risposta immunitaria. L'espansione di
linfociti T autorettivi, con perdita di tolleranza nei confronti del self e l'attivazione
policlonale di linfociti B con produzione di autoanticorpi e formazione di
immunocomplessi, rappresentano gli aspetti patogenetici fondamentali del LES. Il
LES è caratterizzato dalla produzione di un ampio spettro di autoanticorpi diretti
contro antigeni self, non organo-specifici. Le strutture cellulari che rappresentano il
bersaglio della produzione di autoanticorpi sembrano divenire accessibili alle cellule
del sistema immunitario in seguito al verificarsi di processi apoptotici. E' possibile
che il ruolo dei fattori scatenanti possa consistere, in individui geneticamente
predisposti, nel facilitare tali fenomeni apoptici. E' stato dimostrato, ad esempio, che
alcuni autoantigeni divengono accessibili sulla superficie di cheratinociti apoptotici,
dopo esposizione a raggi UV. Gli autoanticorpi diretti contro strutture nucleari
(antinuclear antibody o ANA) sono di gran lunga i più comuni. Il loro significato è
tuttavia poco specifico, in quanto potenzialmente presenti in un gran numero di
condizioni morbose. Tra gli anticorpi diretti contro strutture nucleari sono
individuabili alcune specificità. Gli autoanticorpi anti-DNA presenti in soggetti affetti
da LES sono generalmente di tipo IgG e ad alta affinità per il DNA a doppia elica
(anti-double stranded DNA o anti-dsDNA). Il gruppo degli anticorpi diretti contro
antigeni nucleari estraibili in soluzione salina (extractable nuclear antigens o ENA) è
rappresentato da un vasto pannello di autoanticorpi, tra cui: anti-Sm (diretti contro un
complesso di ribonucleoproteine nucleari), anti-nRNP (diretti contro altre
ribonucleoproteine in parte correlate all'antigene Sm), anti-SSA/Ro e anti-SSB/La
(diretti contro antigeni localizzati a livello citoplasmatico e nucleare). Oltre al vasto
gruppo degli ANA, esistono poi anticorpi anticitoplasmatici, tra cui gli anti-proteina
P ribosomiale, anticorpi diretti contro antigeni cellulari di superficie (anti-eritrociti,
anti-leucociti, anti-piastrine), anticorpi anti-fosfolipidi, che comprendono
l'anticoagulante lupico (lupus anticoagulant o LAC) e gli anticorpi anti-cardiolipina.
Il LES è una patologia a carattere sistemico, che può interessare diversi organi ed
apparati, anche non contemporaneamente, con una grande variabilità sintomatologica.
Le manifestazioni d'esordio della malattia possono consistere in sintomi aspecifici
come astenia, dimagrimento e febbre. Le manifestazioni d'organo più frequenti sono
invece rappresentate dall'interessamento articolare, di tipo algico o francamente
artritico e dall'interessamento muco-cutaneo. Il coinvolgimento renale ed il
coinvolgimento neurologico hanno, invece, un importante valore prognostico
negativo. Altri interessamenti d'organo caratteristici dei pazienti con LES, sono
rappresentati dal coinvolgimento ematologico (anemia, leucopenia, piastrinopenia),
pleurico e pericardico. Negli ultimi anni particolare interessa ha destato lo studio
dell’aterosclerosi accelerata e delle manifestazioni cardiovascolari in corso di LES. Il
LES colpisce prevalentemente donne in età fertile, con un rapporto sesso femminile
vs sesso maschile di 9:1. L'età d'insorgenza più frequente della malattia è compresa
tra i 25 e i 40 anni. La prevalenza della malattia, inoltre, risulta estremamente
variabile nei diversi gruppi etnici; da vari studi epidemiologici infatti, emergono
valori da 12,5 su 100.000 abitanti, in Inghilterra, fino a 50,8 a San Francisco o a 67,
tra gli indiani Sioux. Le popolazioni più frequentemente colpite appaiono essere
quelle del sud-est asiatico e quelle di razza nera. Negli ultimi anni, la diffusione della
malattia nella popolazione generale parrebbe risultata in aumento. Tuttavia, questo
aumento potrebbe in parte essere legato al miglioramento delle tecniche diagnostiche
disponibili, che permettono ad oggi di diagnosticare anche forme di malattia in
passato misconosciute. Non esistono al momento dati precisi relativi alla prevalenza
del LES e delle sue manifestazioni cliniche nell’area fiorentina.
Scopo dell’attività di ricerca clinica dell’assegnista che sarà selezionato sarà proprio
quello di valutare l’impatto dell’aterosclerosi e delle manifestazioni cardiovascolari
in pazienti affetti da LES.
A tale scopo saranno selezionati cinquanta pazienti affetti da LES. Di ciascun
paziente sarà valutata la fase di malattia (secondo gli indici internazionali SLEDAI)
nonchè il tipo di interessamento distrettuale presentato, con particolare riguardo alle
manifestazioni cardiovascolari. Di ciascun paziente sarà valutato l’impegno
cardiovascolare in base alla clinica, a Eco-doppler (valori di IMT), nonchè sarà
effettuato un prelievo ematico al fine di valutare la presenza di lupus anticoagulant, il
tipo di autoanticorpi presenti (anti-nucleari, anti-ENA, anti-cardiolipina, antiglicoproteinaI) nonchè il tipo di risposta cellulare (valutazioni delle popolazioni e
sottopopolazioni cellulari T CD4 e CD8, CD20).
Per condurre la ricerca clinica in oggetto sarà selezionato un’assegnista di ricerca che
dovrà rispondere ai seguenti requisiti:
- Laurea in Medicina e Chirurgia
- Specializzazione in Medicina Interna o Allergologia e Immunologia Clinica o
disciplina affine.
Firenze, 1 giugno 2011
Prof. Domenico Prisco