MALATTIA DI PARKINSON

Neurologia
20 novembre 2002
h. 13.30-15.30
Prof. Ferrarese
Sbob. Cavenaghi
MALATTIA DI PARKINSON
Il Parkinson è la seconda patologia neurodegenerativa in relazione alla prevalenza dopo la
malattia di Alzheimer.
Abbiamo già accennato alla fisiopatologia in un' altra lezione, però ora vediamo di trattarla in
maniera sistematica, introducendo la clinica soprattutto. La clinica del Parkinson dovreste
averla già tutti ben presente, se non altro per avere visto il Papa in televisione se non avete
avuto modo di vedere pazienti.
Nel quadro conclamato il paziente parkinsoniano:
- ha un' andatura molto lenta
- è rallentato nei movimenti
- ha una postura particolare, che si chiama CAMPTOCORMICA (flesso in avanti con le
braccia flesse e le gambe flesse)
- ha dei tremori
- ha rigidità, che valutiamo con la mobilizzazione passiva.
Una volta che abbiamo il quadro conclamato si fa la diagnosi semplicemente vedendo il
paziente appena entra nello studio, anche da lontano; insomma non è una diagnosi difficile.
Però è importante fare una diagnosi anche precocemente, cioè prima che si arrivi a questo
quadro conclamato.
Quindi vediamo com' è l' esordio dei sintomi. Il sintomo d' esordio più frequente è il
TREMORE. Il tremore è un movimento involontario, ritmico. In questo caso è un tremore DI
RIPOSO, che compare quando il paziente è a riposo ed in genere scompare durante il
movimento; a volte anche durante il mantenimento di un' attitudine si può attenuare, a volte
persiste.
In genere esordisce da un lato: per esempio nel lucido vedete una mano, un tremore fine,
soprattutto distale, che si dice anche "del contare la monete" per il movimento di
flessoestensione del pollice sulle altre dita. Il paziente se ne accorge all' inizio perchè si
trova impacciato nel compiere movimenti fini: nel momento in cui mantiene l' arto in una
posizione per compiere il movimento c' è questo tremore. E poi se ne accorge anche quando è a
riposo magari, però questo lo disturba un po' meno; invece i movimenti fini come quello di
abbottonarsi la giacca o la camicia possono essere difficoltosi.
E' un tremore che può impacciare anche la scrittura in cui bisogna tener ferma la biro.
Quindi il tremore spesso è il primo sintomo, spesso esordisce da un lato ed in effetti anche gli
altri sintomi spesso colpiscono il paziente più da un lato che dall' altro, almeno all' inizio.
Per esempio:
- nello stadio 1 vi è un' interessamento monolaterale (es. paziente col braccio destro
colpito già in posizione semiflessa, invece tende ad appoggiarsi soprattutto sull' altro
lato, la gamba sinistra, e l' altro braccio è normale) ed i movimenti sono impacciati
-
nello stadio 2 l' interessamento tende ad essere bilaterale con un rallentamento dei
movimenti, diminuita escursione delle gambe, ma anche perdita delle sincinesie
pendolari
- nello stadio 3 il paziente è sempre più camptocormico con iniziali disturbi posturali e
tendenza a cadere
- andando avanti, il paziente fa sempre più fatica a camminare, deve essere spesso
assistito finchè nelle fasi più avanzate non può proprio camminare, deve stare su una
sedia a rotelle, l' atteggiamento camptocormico condiziona anche delle deformità
scheletriche (qui si nota una cifosi pronunciata).
Questa era l' evoluzione naturale della malattia - cioè progressivamente invalidante fino alla
sedia a rotelle oppure fino a paziente allettato con problemi anche respiratori e con l' exitus
per complicanze respiratorie - era proprio l' evoluzione nel giro di qualche anno che poteva
portare alla morte per le complicanze che ne derivavano.
Chiaramente ora il quadro clinico è cambiato e questo è stato uno dei primi successi della
neurologia, l' aver cambiato questo decorso infausto e progressivo della malattia di Parkinson.
Speriamo che lo stesso succeda per l' Alzheimer dove, come sapete, siamo solo all' inizio di
terapie efficaci.
Se questi sono i sintomi dell' evoluzione, ribadiamo quelli che sono i sintomi d' esordio, che
sono i primi che vanno colti.
SINTOMI INIZIALI NELLA MALATTIA DI PARKINSON
• tremore 70%
• rigidità e lentezza del movimento (= bradicinesia) 20%
• disturbi della desterità (= uso della mano destra) e/o della scrittura 13%
• disturbi del cammino e dell' equilibrio 11%
• dolori muscolari, crampi 8%
Æ disturbi più subdoli, che non fanno pensare al Parkinson perchè a volte per
esempio pazienti che cominciano ad avere un ipertono lamentano questi
sintomi
• disturbi psichiatrici 4%
Æ l' esordio psichiatrico ovviamente non ci fa pensare al Parkinson, è solo a
posteriori in seguito all' evoluzione che possiamo dire che quelli potevano
già essere sintomi d' esordio
Æ per esempio disturbi di tipo depressivo si associano spesso e a volte
precedono l' esordio della sintomatologia perchè sono proprio legati alla
biologia del Parkinson, alla carenza di dopamina; è una depressione proprio
di tipo organico, biologico, a volte anche reattiva alla malattia, ma più spesso
è di tipo biologico
• fatica o debolezza muscolare 3%
Æ anche questo è un sintomo raro ed aspecifico che solo a posteriori si può
ricondurre all' esordio del Parkinson
Bisogna sottolineare subito, tra l' altro, che, visto che solo nel 70% c' è l' esordio del
tremore, in altri casi ci sono altri sintomi, la malattia non è paradigmatica, non tutti i pazienti
sono uguali l' uno all' altro, come del resto succede spesso nelle varie malattie neurologiche
(spero ve ne siate accorti). Non ci sono fotocopie precise di pazienti, ma abbiamo varie forme
cliniche.
FORME CLINICHE DEL MORBO DI PARKINSON
Non si sa ancora bene perchè ci siano queste diverse forme cliniche, perchè non è che
ovviamente alle diverse forme corrispondano diversi substrati anatomopatologici. Può anche
essere casuale questa cosa, che a seconda delle cellule della sostanza nera che vengono
colpite per prime, prevalga una forma piuttosto che un' altra.
FORMA
FORMA
FORMA
FORMA
FORMA
COMPLETA
IPERCINETICA
RIGIDO-ACINETICA
CON INSTABILITA' POSTURALE
COMPLICATA
FORMA CON DEPRESSIONE
FORMA CON DEMENZA
Rigidità, bradicinesia, tremore
Prevale il tremore
Prevale la rigidità e la bradicinesia
Con gli altri sintomi è presente il disturbo dell' equilibrio
Con importante interessamento vegetativo e/o con interessamento
multisistemico, specie dell' oculomozione
Parkinson-Demenza complex
La forma completa è quella che ha la classica triade:
• RIGIDITA', cioè l' ipertono plastico, coi caratteri che avevamo già descritto: aumentata
resistenza lungo tutta l' escursione, nei casi più marcati compare la troclea o ruota
dentata, quindi quelle piccole fluttuazioni del tono che si valutano con la mobilizzazione
passiva; rigidità con tutti gli estremi che avevamo decritto, anche catatonia, catalessia,
guanciale psichico
• BRADICINESIA, quella lentezza estrema dei movimenti, con la acinesia (anch' essa ci sta
con gli estremi di catatonia e catalessia) che indica una perdita dell' iniziativa motrice
• TREMORE.
Nella forma ipercinetica il sintomo prevalente è il TREMORE. Può essere che visitando il
paziente notiamo un certo ipertono, però non è un sintomo disturbante il paziente stesso.
Al contrario vi sono forme chiamate rigido-acinetiche nelle quali prevalgono la RIGIDITA'e la
BRADICINESIA, mentre il tremore non c' è proprio; nonostante questo possiamo comunque
parlare di malattia di Parkinson.
Abbiamo forme che definiamo con instabilità posturale perchè oltre agli altri sintomi (tutti e
tre, oppure forma ipercinetica o acinetica) presenta tipicamente un disturbo dell' equilibrio,
un' instabilità posturale.
Nelle forme complicate oltre ai sintomi visti fino adesso vi è un importante interessamento
vegetativo e multisistemico (vedremo dopo delle varianti, per esempio l' Atrofia
Multisistemica) o disturbi dell' oculomozione (anche questo configura una variante che
vedremo dopo, la Paralisi Sopranucleare Progressiva). I quadri complicati sfociano in altre
patologie, indicano che ci sono altri sintomi neurologici che complicano il Parkinson e lo fanno
sfociare in un' altra patologia degenerativa.
Invece c' è la forma con depressione nella quale c' è questo sintomo spesso frequente
(compare nel 30-40% dei casi).
Oppure ci sono forme con demenza; anche qui la demenza non è una caratteristica tipica della
malattia di Parkinson, la maggioranza di pazienti parkinsoniani anche fino all' ultimo mantiene
le proprie funzioni cognitive intatte, però in una percentuale che può arrivare anche al 30%
dei casi può comparire una demenza. Anche qui poi i confini nosografici sono in realtà sempre
più labili, sia per la clinica che per alcuni meccanismi patogenetici che un po' abbiamo già visto
nella lezione sulle patologie neurodegenerative. Avevo sottolineato proprio il fatto che vi sono
molti meccanismi comuni, accumuli di proteine, l' _ -sinucleina del Parkinson, l' amiloide nell'
Alzheimer, e spesso questi accumuli si possono influenzare fra di loro e dare quadri clinici
eterogenei per cui non stupisce che vi siano forme miste.
Restando al Parkinson ed alla clinica, quali sono quindi i criteri diagnostici, visto che vi sono
forme complete e forme incomplete? Come facciamo a fare diagnosi?
CRITERI DIAGNOSTICI PER PD (Parkinson's desease)
Livello di certezza
diagnostica per PD
Sintomi e segni clinici,
risposta farmacologica
POSSIBILE
- Disturbo progressivo
- Presenza di almeno 2 dei 3 sintomi cardinali del parkinsonismo: acinesia, rigidità, tremore
a riposo
- Non caratteristiche atipiche
PROBABILE
- Criteri descritti per il PD possibile ED almeno 2 dei seguenti:
* marcata risposta alla L-dopa
* fluttuazioni della risposta correlata alla L-dopa o discinesia indotta dalla L-dopa
* asimmetria dei segni
CERTA
- Criteri clinici descritti per il PD probabile
- Nel post-mortem, degenerazione dei neuroni pigmentati nel SNC, in predominanza nella
fila ventrolaterale; corpi di Lewy presenti nel SNC; non corpi inclusi nella oligodendroglia
Parkinson possibile: disturbo progressivo. Ricordatevi sempre che nella diagnosi in neurologia
è fondamentale fare un' anamnesi accurata e capire com' è l' evoluzione di quel sintomo. Se vi
è stato un esordio lento, progressivo, subdolo ed il paziente fa fatica a riferire l' inizio
perchè aveva dei disturbi lievi o aspecifici, pensiamo ad una patologia neurodegenerativa e non
vascolare, non tumorale, etc.
Presenza di almeno 2 dei sintomi che abbiamo detto. Voi direte: “ma nelle forme ipercinetiche
prevale il tremore”, però abbiamo detto "prevale", quindi la cosa che più disturba il paziente;
ma se c' è solo tremore con il tono normale e senza acinesia o bradicinesia, non possiamo fare
diagnosi di PD, ma di tremore, essenziale o di altro tipo.
Non devono esserci dei sintomi atipici che fan pensare a qualcosa di diverso, di strano.
Parkinson probabile: i criteri descritti sopra, in più dobbiamo avere una marcata risposta alla
L-dopa, quindi diamo una terapia e vediamo che il paziente migliora. Quindi è un criterio
patogenetico, se vogliamo, perchè la terapia agisce sui meccanismi patogenetici.
Oppure, non solo una risposta terapeutica, ma comparsa di risposte paradosse alla L-dopa.
Vedremo dopo che la terapia può dare queste fluttuazioni o discinesie dopo un po' di anni. Se
compaiono questi sintomi nella storia è una conferma in più che è una PD.
Anche un’ asimmetricità dei segni. Come vi ho detto prima l' esordio spesso è unilaterale poi
diventa bilaterale, però spesso un lato è più colpito dell' altro. Anche questo fatto conferma
la diagnosi da possibile a probabile.
Però, come vedete nell' ultimo punto, la diagnosi certa, definita si può farla solo post-mortem,
ancora oggi. Non c' è un test di certezza, se non la dimostrazione della perdita dei neuroni
della sostanza nera, dei corpi di Lewy e senza altre alterazioni a livello mitocondriale
(alterazioni tipiche della PD). Come sapete all' inizio del secolo vengono descritte questa
rarefazione delle fibre dopaminargiche, le inclusioni - sappiamo che c' è la sinucleina - e tutte
queste caratteristiche anatomopatologiche.
Anche nel Parkinson, come nell' Alzheimer, usiamo delle scale. La più semplice e grossolana, se
vogliamo, perchè ci sono pochi punti, da 1 a 5, è la Scala di Hoehn e Yahr.
SCALA DI HOEHN E YAHR PER LA PD (1967)
STADIO
STADIO
STADIO
STADIO
STADIO
1: malattia unilaterale
2: malattia bilaterale, senza perdita di equilibrio
3: malattia bilaterale da lieve a moderata, instabilità posturale, indipendenza fisica
4: severa disabilità, ancora capace di camminare o stare in piedi senza assistenza
5: obbligato alla sedia a rotelle o a letto senza aiuto
E' una scala che non valuta i vari sintomi e dà una gradazione, ma dà un' idea generale dell'
autonomia, della malattia.
Questa ovviamente non basta a dirci come sono gravi i vari sintomi, dà un' idea generale e poi
va integrata con scale più specifiche, la più utilizzata è la UPDRS. In essa si va a dare un
punteggio da 1 a 5 a tutti i singoli item (tremore, rigidità, destrezza manuale, etc.). Si arriva
fino a 100 come punteggio totale, mentre prima era da 1 a 5. Serve soprattutto per valutare
risposte a farmaci o negli studi clinici controllati, quindi è molto più fine e dà delle
modificazioni evidenti, visto che i punteggi sono molto più alti.
Detto questo, abbiamo un paziente a cui facciamo diagnosi di Parkinson, dobbiamo cercare di
definire se è il classico quadro di PD degenerativa o se i sintomi sono secondari ad altre cause
oppure se è una forma degenerativa, ma che si accompagna a qualcos' altro.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLA PD
PARKINSONISMO
Patologie degenerative
Cause secondarie
Farmaci
Tossine Ictus Traumi
NPH Infezioni
Malattia di Parkinson
Parkinsonismi Atipici
PSP CBD MSA DLBD
NPH = idrocefalo normoteso
SND SDS OPCA
Il Parkinsonismo, cioè la Sindrome parkinsoniana, è un insieme di sintomi. Possiamo
considerarlo secondario, allora in questo caso non parliamo di PD, ma di Parkinsonismo
secondario a queste cause.
Oppure Parkinsonismo degenerativo: primitiva degenerazione di determinati neuroni; ma anche
qui siamo autorizzati a parlare di PD vera e propria, "idiopatica", quando ci sono quei sintomi
che vi ho descritto e non ci sono altri sintomi neurologici associati. Altrimenti parliamo di
Parkinsonismi atipici.
Nei Parkinsonismi atipici abbiamo la PSP che è la Paralisi Sopranucleare Progressiva: paralisi
dei movimenti oculari (sopranucleare), non dà una diplopia, ma un disturbo dei movimenti
coniugati, soprattutto di verticalità, sono pazienti che hanno lo sguardo fisso, non riescono a
rivolgere gli occhi verso l' alto e poi hanno spiccatamente una rigidità assiale del tronco con
grossi disturbi della deambulazione. Quindi questi sintomi molto evidenti che si associano al
resto dei sintomi del Parkinson fan pensare a questa Paralisi Sopranucleare Progressiva, che è
una malattia degenerativa tipica legata alla _-sinucleina, degenerazione selettiva delle cellule
dopaminergiche e mutazioni della proteina tau (infatti fa parte anche delle taupatie).
CBD, Degenerazione Corticobasale: l' avete già fatta con l' Alzheimer, perchè oltre ad un
quadro extrapiramidale si può associare un rallentamento cognitivo, una demenza di tipo
sottocorticale, degenera la corteccia, ma anche i nuclei della base. Quindi vi sono chiare
caratteristiche extrapiramidali di tipo parkinsoniano, anche un' inerzia motoria, un
rallentamento.
Poi vi è questa sigla MSA che sta per Atrofia Multisistemica: il termine stesso dice che
degenerano più sistemi, anche apparentemente non correlati, come ad esempio il sistema
colinergico, o il fascio olivopontocerebellare, oppure i neuroni non adrenergici del Locus
Coeruleus, i quali possono degenerare tutti insieme o abbinati in vario modo. Ed infatti questa
sindrome la possiamo suddividere in
• SND, Degenerazione Striatonigrica, in cui prevalgono i sintomi di tipo parkinsoniano,
però degenerano non solo le cellule dopaminergiche nigrostriatali, ma anche i neuroni
dello striato, e quindi vi è un' inerzia molto protratta, a volte disturbi cognitivi;
• S D S , Sindrome di Shy-Drager, che è quella sindrome nella quale si associa al
Parkinsonismo una gravissima ipotensione ortostatica, cioè il paziente tutte le volte che
si alza in piedi tende a cadere perchè sviene, questo perchè degenera il Locus Coeruleus
che ha i neuroni noradrenergici che vanno ad innervare il simpatico, quindi il paziente
non ha più le risposte simpatiche di vasocostrizione tutte le volte che si alza in piedi;
inoltre vi sono alterazioni della sudorazione, perdita della sudorazione, tutte queste
attività simpatiche sono perse e spesso proprio l' ipotensione ortostatica è più
invalidante rispetto alla sindrome parkinsoniana;
• OPCA, Atrofia Olivopontocerebellare dà luogo ad una sindrome di tipo atassico,che
richiama le atassie, qui non è ereditaria, in genere è sporadica, però può esserci la
coesistenza di una atassia con dismetria, lettura atassica insieme alla sindrome
parkinsoniana o a volte per esempio può esserci insieme un' ipotensione ortostatica e un
noc, cioè una sindrome atassica assieme ad una ipotensione ortostatica, quindi possono
essere combinati in vario modo.
Da ultimo DLBD, Malattia a Corpi di Lewy Diffusi: c' è una degenerazione corticale, i corpi
di Lewy compaiono non solo nella sostanza nera, ma anche nella corteccia che va in atrofia
("diffusi"); c' è una demenza, però anche qui con segni di tipo extrapiramidale, quindi aspetti
sottocorticali; e poi un sintomo abbastanza tipico, le allucinazioni visive, perchè viene colpita
anche la corteccia occipitale molto frequentemente.
Quindi questi sintomi un po' atipici che si associano ad una sindrome parkinsoniana ci devono
far sospettare queste altre forme che sono più gravi, spesso rispondono di meno alla terapia e
questo è anche intuitivo: se non sono solo le cellule dopaminergiche che degenerano, ma anche
il target, cioè le cellule dello striato, dare la L-dopa o i farmaci dopaminoagonisti chiaramente
avrà una minore efficacia rispetto alla PD vera e propria.
Rivediamo un po' meglio le forme degenerative.
PARKINSONISMI IN MALATTIE DEGENERATIVE DEL SNC
Atrofia Multisistemica
Malattia di Shy-Drager
Atrofia Olivopontocerebellare (*)
Malattia di Machado-Joseph *
Atrofia NIgrosubtalamopallidale *
Degenerazione Striato-nigrale
Degenerazione Corticobasale
Degenerazione Corticostriato spinale (Malattia di Creutzfeldt-Jakob)
Complesso Parkinson-Demenza-Sclerosi Laterale Amiotrofica dell' isola di Guam
Parkison-Plus (Parkinson-Demenza complex)
Malattia di Hallervorden-Spatz
Paralisi Sopranucleare Progressiva (Malatti adi Steel-Richerdson-Olszewski)
Malattia di Fahr (Calcificazione idiopatica dei gangli della base) (*)
Morbo di Wilson (Degenerazione epatolenticolare) *
Corea di Huntington (forma rigida di Westphal) *
Morbo di Pick (*)
Tremore essenziale (*)
Dystonia Musculorum Deformans (Spasmo di torsione) *
* Malattie geneticamente determinate
(*) Forme sporadiche e forme a determinazione genetica
Nell' Atrofia Multisistemica è aggiunta a seconda dei libri questa Malattia di MachadoJoseph che è un' eredotassia con sintomi parkinsoniani.
La malattia di Creutzfeldt-Jacob l' abbiamo trattata facendo i prioni, abbiamo visto però
che in alcuni casi possono esserci dei sintomi di tipo extrapiramidale, quindi non è che sia poi
così facile da confondere in una diagnosi differenziale.
Nell' isola di Guam si sono visti dei casi appunto in cui coesisteva una Sclerosi Laterale
Amiotrofica, una demenza grave, progressiva ed un Parkinson. La malattia era legata alla
presenza, o nella dieta o in un medicamento per ferite, di una pianta che c' è in questo posto,
ma anche in Giappone ed in altre isole del Pacifico, che si chiama Cica Circinnalis, che contiene
una tossina, _-metil-aminoalanina, che va ad interagire proprio con i recettori del glutammato
NMDA, quindi dà un danno di tipo citotossico diffuso. Questo per esempio è un quadro raro
ovviamente limitato a quelle regioni, ma è stato molto importante perchè è un tassello in più
che fa pensare ad un meccanismo comune di danno citotossico alla base di malattie
neurodegenerative.
La Malattia di Hallevorden-Spatz è una forma molto rara che può colpire i bambini con un
quadro di ipertensione. Vi ricordate un' altra forma di parkinsonismo che potete trovare nei
bambini? Facendo l' anamnesi vien fuori che i genitori erano coreici, quindi c' è una variante
rigida della Corea di Huntington (forma rigida di Westphal) che si manifesta clinicamente
con una sindrome parkinsoniana.
La Malattia di Wilson è legata ad una alterazione del metabolismo del rame, carenza di
ceruloplasmina, con dei danni epatici, ma soprattutto dei danni a livello dello striato, che può
dar luogo ad una sindrome extrapiramidale e colpisce i soggetti giovani.
Parliamo di Tremore essenziale quando vi è soltanto il tremore senza acinesia, bradicinesia o
ipertono, in genere è un tremore soprattutto posturale, attitudinale, quindi non compare a
riposo, ma soltanto quando il paziente mantiene un' attitudine; però ho detto "in genere",
qualche volta lo si può vedere anche a riposo, l' esempio tipico è il tremore del capo. Ricordate
che sono stati isolati anche alcuni geni perchè alcune forme sono familiari.
Della Dystonia Musculorum Deformans la diagnosi differenziale è abbastanza semplice
perchè qui compaiono soprattutto distonie più che bradicinesia, tremore ed acinesia non ce n'
è.
Vediamo invece la diagnosi dei parkinsonismi secondari: quali sono le possibili cause.
PARKINSONISMI SINTOMATICI
Parkinsonismo post-encefalitico
Parkinsonismo iatrogeno da:
Butirrofenoni
Fenotiazine
Tioxanteni
Benzamidi
Calcio antagonisti
Reserpina
Parkinsonismo da intossicazioni esogene:
Manganese
Monossido di Carbonio
Bisolfito di Carbonio
MPTP
Metanolo
Acido Cianidrico
Parkinsonismo sintomatico da:
Ematoma sottodurale
Tumori cerebrali
Idrocefalo
Traumi cranio-cerebrali
Malformazioni cerebrali
Anossia
Demenza pugilistica
Il Parkinsonismo post-encefalitico ha un valore storico. E' stato descritto da Oliver Sacks
nel libro "Risvegli". Egli lavorava in un ricovero vicino a New York, dove c' erano tanti pazienti
che avevano le conseguenze di un' encefalite letargica. Infatti c' era stata in Europa e poi
negli Stati Uniti nel 1918 un' epidemia di encefalite letargica che portava i soggetti al coma e
poi alla morte; molti dei sopravvissuti sviluppavano una forma di Parkinson dovuta alla
distruzione da parte del virus delle cellule dopaminergiche. Quindi questa è una forma
particolare, però va ricordata.
Il Parkinson iatrogeno è una forma attualmente presente. Potrebbero esserci altri farmaci
non qui elencati che potrebbero dar luogo a questa sintomatologia. Vedete farmaci anche
strani come i Calcio antagonisti, la Flunarizina, con meccanismi d' azione diversi possono dare
parkinsonismo. Invece ci sono altri farmaci (i primi quattro e l' ultimo) in cui è ipotizzabile il
meccanismo con cui danno una sindrome parkinsoniana: i Butirrofenoni o le Fenotiazine vanno a
bloccare i recettori della dopamina, assomigliano ai neurolettici, che si danno per una sindrome
psicotica come la schizofrenia. Allora cosa si associa in genere per ridurre questi effetti
collaterali di tipo parkinsoniano - son tutte domande d' esame -? Sarebbe un po' strano dare il
farmaco che blocca il recettore e la levodopa, il neurotrasmettitore ed il suo antagonista,
allora dovremmo togliere il farmaco, ma a volte è necessario, no? Si agisce con un trucco: si dà
un farmaco che mitiga i sintomi parkinsoniani agendo su un altro sistema, cioè si danno
anticolinergici. Se vi ricordate il circuito dei nuclei della base, c' è un bilanciamento tra l'
input dopaminergico e i neuroni colinergici; c' è un ipertono colinergico quando blocchiamo i
recettori della dopamina. Negli altri casi invece bisogna togliere il farmaco: la Reserpina dà
una deplezione di catecolamine e di dopamina, quindi anche per questo può dare parkinsonismo.
Poi vedete una serie di sostanze che danno Parkinson. Cos' hanno in comune? Vanno ad
intossicare le cellule ed a toglier loro energia: spesso competono con gli enzimi mitocondriali o
tolgono l' ossigeno alle cellule (Monossido di Carbonio). Può essere che le cellule
dopaminergiche siano un target specifico. E' stato molto importante scoprire il parkinsonismo
indotto da MPTP perchè è stato quello che ha dato il via ad una serie di studi sulla patogenesi.
E' stato scoperto negli anni '80 in California dove andava di moda una droga che veniva fatta
da alcuni chimici abusivi (la sintetizzavano in casa e la spacciavano) basata sull' MPTP che dava
una forma di euforia, allucinazioni, etc. Questa sostanza viene in pratica scartata dalle cellule
dopaminergiche in maniera selettiva dagli stessi trasportatori della dopamina, viene
trasformata in MPP+, un metabolita, che va a bloccare l' attività del complesso 1 mitocondriale
e dà un quadro di Parkinson idiopatico anche in soggetti giovani. Questo ha prodotto un
modello sperimentale dovuto semplicemente all' inibizione di questo complesso mitocondriale,
quindi ha dato il via ad una serie di studi che ha portato a considerare lo stress ossidativo ed
il danno energetico come un meccanismo che porta alla morte le cellule dopaminergiche.
Oppure ci possono essere dei Parkinson legati a danni meccanici delle cellule della Nigra: per
esempio gli ematomi sottodurali, che in qualche modo vanno a bloccare l' azione del fascio
nigro-striatale; tumori cerebrali; idrocefalo; traumi, per esempio il mesencefalo, essendo una
zona di cerniera dove possono ruotare gli emisferi, è una zona che facilmente soffre in
seguito a traumi craniocerebrali, vi rimando sotto alla demenza pugilistica, ma anche Parkinson
da pugile senza la demenza, pensate che tutti i knock out che hanno i pugili (quando cascano
per terra svenuti) son traumi cranici commotivi e ciò vuol dire una sofferenza della sostanza
reticolare, non a caso anche quella nel mesencefalo - è a tutti noto il caso di Cassius Clay -;
malformazioni cerebrali; anossia protratta, va di pari passo con le sostanze tossiche.
Quindi è molto importante nell' anamnesi esaminare tutti questi fattori.
Dopodichè le cause.
CAUSE
• PARKINSON MONOGENICI
L' impulso nuovo alla ricerca è stato dato dalla scoperta che in alcuni casi rari il Parkinson è
familiare ("Parkinson monogenici"), cioè trasmesso in maniera mendeliana. E' una minoranza,
però sono stati identificati dei loci genetici, Park 1, 2 , 3 , 4 , ed in alcuni casi sono state
identificate anche le proteine ed il gene alterato: il primo isolato è il locus Park 1 che ha una
alterazione dell' _ -synucleina, che è proprio una delle proteine che precipita nei corpi di
Lewy. La Parkina, che ha come locus corrispondente Park 2, si trova invece in una forma di
Parkinson recessivo ed anche questa proteina sarebbe importante per l' energia della cellula;
invece la synucleina porta un danno da accumulo. Del Park 3 la proteina è ancora ignota. Nel
Park 4 l' alterazione è legata al complesso delle ubiquitine: l' ubiquitina è quella proteina che
serve a degradare proteine nella cellula, cioè un frammento di ubiquitina si attacca alle
proteine che devono essere smaltite, entrare nel proteasoma; alterazioni genetiche delle
ubiquitine possono portare al Parkinson.
FATTORI DI RISCHIO GENETICO NELLA MALATTIA DI PARKINSON
SPORADICA
Sono importanti anche i vari polimorfismi: qui ci sono per competenza, ma non è che dovete
ricordare tutti i polimorfismi, vi sottolineo solo che vi sono polimofrismi di enzimi del
metabolismo energetico, per esempio alterazioni del complesso 1, quello che veniva inibito dall'
MPTP. Nella popolazione generale, nella quale il Parkinson è soprattutto sporadico, cioè non
legato a mutazioni genetiche, può però esserci una predisposizione legata per esempio ai
polimorfismi di alcuni enzimi o proteine, oppure a mutazioni acquisite nel corso della vita che
riguardano per esempio geni del DNA mitocondriale. Sapete che il DNA mitocondriale può
andare più facilmente incontro a mutazioni nel corso della vita perchè più esposto a sostanze
mutagene ed ai radicali dell' ossigeno, non ha gli enzimi di riparo, non ha gli istoni, e quindi può
essere che quelle cellule che sono già esposte allo stress ossidativo abbiano anche un danno
del DNA mitocondriale.
•
Vediamo un po' la terapia.
Già sapete che c' è il deficit del sistema dopaminergico nigrostriatale. Però vi richiamo il
fatto che la dopamina non è liberata solo dal sistema appena citato (dalla sostanza nera al
caudato-putamen), ma vicino alla sostanza nera c' è l' area tegmentale che proietta in varie
aree della corteccia frontale, dell' ippocampo e della corteccia entorinale. Infatti è proprio
un' iperfunzione relativa o assoluta, non si sa ancora, di questo fascio che sembra implicata
nella schizofrenia; quindi quando diamo un neurolettico vogliamo bloccare l' attività dalle
dopamina in queste aree, ma l' effetto collaterale è che però il neurolettico va ad agire anche
sui recettori dello striato. Sono due sistemi ben separati.
L' opposto della medaglia quale sarà? Ricordiamoci che quando diamo dopamina, L-dopa o
dopaminoagonisti essi andranno ad agire sull' altra via e possono far comparire come effetto
collaterale dei disturbi psicotomimetici.
Vi è poi un altro sistema che dovreste ricordare: il sistema dopaminergico piccolino che parte
dall' ipotalamo e va ad inibire dell' ipofisi il release di prolattina. Quindi la dopamina è anche il
Prolactin Inibiting Factor. Tanto è vero che si danno farmaci dopaminoagonisti per inibire la
liberazione di prolattina quando è necessario, nei prolattinomi. E sapete che dando un
neurolettico abbiamo spesso come conseguenza un' iperprolattinemia.
Se invece restiamo all' adozione della dopamina nel particolare sistema nigrostriatale, vi
ricordate che la dopamina agisce sulle vie diretta ed indiretta coi recettori D1 e D2. E'
importante da ricordare anche il metabolismo della dopamina per la terapia, perchè i vari
farmaci agiscono su questo sistema: la dopamina deriva da aminoacidi presenti nella dieta (per
esempio fenilalanina o tirosina); c' è una tirosina-idrossilasi che si trova nelle cellule
dopaminergiche, è un enzima tipico di queste cellule, tanto è vero che le marca, che forma da
tirosina la levodopa; c' è poi una dopa-decarbossilasi che forma dalla levodopa la dopamina,
che viene imagazzinata nelle vescicole e poi liberata; quando viene liberata si lega ai recettori;
poi viene catabolizzata ad opera di due enzimi diversi che sono le MAO (MAO A, soprattutto
neuronali, e MAO B, più gliali) e le COMT (catecol-o-metil-transferasi): dobbiamo saperlo
perchè oggigiorno ci sono dei farmaci che interagiscono sia con le MAO che con le COMT,
entrambi gli inibitori delle MAO o delle COMT innalzano i livelli di dopamina.
RECETTORI DOPAMINERGICI
Ci sono due tipi di recettori nelle due vie diretta ed indiretta, i quali appartengono a due
famiglie, D1-like e D2-like, perchè all' inizio si pensava che ci fossero solo due recettori, D1 e
D2, differenziati in base all' effetto opposto sulla produzione di AMP ciclico. I recettori D1 (i
primi scoperti) stimolano la proteina G che attiva un' adenilciclasi, una proteina G stimolatoria
che aumenta l' AMP ciclico. I recettori D2 invece hanno l' effetto opposto. Nelle famiglie ci
sono anche i sottotipi: nella famiglia D1 c' è anche il recettore D5, nella famiglia D2 anche il
D3 ed il D4. Quindi con la biologia molecolare fino ad ora sono stati evidenziati 5 diversi tipi
di recettori, che comunque hanno in comune l' appartenere ad una delle due classi e possono
fare anche altre cose, per esempio aumentare la corrente del calcio e quella del potassio
mutando il canale. I diversi sottotipi recettoriali hanno una distribuzione diversa. D1 è
soprattutto nella via diretta (neuroni dello striato GABA e sostanza P positivi); D2 è
soprattutto nella via indiretta (neuroni dello striato GABA ed enkefalina positivi). Inoltre i D1
in questa via sono soprattutto post-sinaptici, invece i D2 sono anche presinaptici, cioè sulle
terminazioni che arrivano allo striato, glutamatergiche e dopaminergiche (autorecettori).
Invece D5, D3 e D4 sono soprattutto presenti in aree extrastriatali: ippocampo, ipotalmo,
nucleo accumbens, corteccia, midollo. Quindi nello striato sono presenti D1 e D2.
Ricordatevi il circuito che avevamo visto nelle prima lezione: la dopamina parte dalla sostanza
nera, modula le vie diretta ed indiretta, col recettore D1 risulta eccitatoria, col D2 inibitoria.
Quando abbiamo quindi un deficit di dopamina non è più stimolata la via diretta ed aumenta la
via inibitoria indiretta, comunque abbiamo un' aumentata attività delle zone di output, che
sono il pallido interno, la nigra reticolata, il nucleo pontopeduncolare, quindi abbiamo un blocco
a livello del talamo, nel ventrolaterale, che di conseguenza non attiva più la corteccia
spiegando così l' acinesia, la bradicinesia ed il liberarsi di circuiti oscillatori che portano al
tremore. Quando diamo la dopamina dall' esterno potremmo in certe situazioni avere l'
opposto e quindi una sindrome ipercinetica; questo spiega anche alcuni sintomi legati ad un
eccesso di dopamina.
Vediamo subito allora la terapia su che cosa è basata.
TERAPIA
1. ANTICOLINERGICI
La prima terapia utilizzata, la cosiddetta "cura bulgara", sono stati gli anticolinergici prima
che si scoprissero i deficit di dopamina. Si davano degli estratti di atropa belladonna, che
mitigavano un po' la sintomatologia parkinsoniana, soprattutto il tremore. In seguito da lì sono
stati sintetizzati altri anticolinergici.
2. LEVODOPA
Però la grossa svolta è stata legata alla scoperta della levodopa come neurotrasmettitore e
soprattutto come localizzazione nella nigra, si è visto che mancava la dopamina con la
degenerazione dopaminergica, sono stati fatti esperimenti di degenerazione della sostanza
nera in modelli animali e poi si è passati all' uomo. Oggigiorno i farmaci dopaminergici, cioè a
base di levodopa, utilizzati sono due famiglie (nomi commerciali): il gruppo del Madopar e
quello del Sinemet. Essi contengono insieme a levodopa un inibitore delle dopa-decarbossilasi:
nel caso del Madopar c' è la Benserazide, nel Sinemet la Carbidopa. Sono due sostanze
diverse che agiscono come inibitori della dopa-decarbossilasi. Perchè si dà la levodopa
associata a questi inibitori? Perchè la levodopa da sola in gran parte viene trasformata in
dopamina già a livello periferico dando un eccesso di azione di dopamina per esempio sul
sistema cardiovascolare e possiamo avere degli effetti collaterali sistemici. Quindi non
possiamo salire con la dose perchè siamo limitati da questi effetti sistemici. Se invece diamo
un inibitore come questi blocchiamo la trasformazione di levodopa in dopamina solo a livello
periferico perchè l' inibitore non può penetrare nella barriera emtoencefalica. Invece tutta la
levodopa che non viene trasformata, quindi anche come gradiente di concentrazione, entra più
facilmente nel cervello dove può venire trasformata in dopamina perchè l' inibitore non è
entrato. Perciò possiamo effettivamente fare una terapia scevra degli effetti collaterali che
c' erano quando si usava la levodopa da sola.
Ci sono delle preparazioni chiamate Madopar HBS o Sinemet CR che sono formulazioni a lento
rilascio, il farmaco viene rilasciato lentamente per evitare alcune complicanze che poi
vedremo.
Vorrei sottolinearvi questa frase scritta sul lucido: "La maggior parte dei pazienti
inizialmente risponde bene alla L-DOPA. Il periodo di massima risposta (la cosiddetta "luna di
miele con la L-DOPA") varia dai 2 ai 10 anni con notevoli variazioni da paziente a paziente."
All' inizio della terapia vi è la fase di luna di miele, cioè il paziente per qualche anno sta bene,
la terapia effettivamente gli ha risolto la sintomatologia, basta che si prenda tre compresse
al giorno di Madopar o di Sinemet per ritornare ad una vita normale. Però dopo un certo
numero di anni questa fase scompare ed il paziente deve assumere sempre più
frequentemente il farmaco perchè l' effetto dura poco, dura sempre meno, oppure compaiono
effetti collaterali che poi esaminiamo meglio. Indipendentemente da questa perdita di
efficacia che si ha dopo un certo tempo ci sono comunque una serie di effetti collaterali della
levodopa.
EFFETTI COLLATERALI DELLA LEVODOPA
Nausea
Inappetenza
Dolori addominali
Vertigini
Stipsi
Agitazione
Discinesie
Secchezza delle fauci
Ipotensione ortostatica
Palpitazione
Vomito
Allucinazioni
Ansietà
Insonnia
Cefalea
Delirio
Incremento della libido
Incontinenza urinaria
Eruzioni cutanee
Vedete alcuni segni psichici legati all' azione della levodopa sulla corteccia frontale e sull'
ippocampo; ed altri segni più legati all' effetto sistemico. A volte questi effetti collaterali
possono limitare l' impiego della levodopa.
3. DOPAMINOAGONISTI
Vi è un' altra categoria di farmaci sintetici più recenti che sono i dopaminoagonisti (DA). Essi
vanno ad interagire direttamnte coi recettori stimolandoli. Perchè a volte si ricorre ai
doapminoagonisti invece che alla levodopa? Vi sono alcuni vantaggi:
- minori complicanze motorie a lungo termine rispetto alla l-dopa
- effetto sui sintomi motori cardinali superiore al placebo nella fase iniziale della PD
- effetto sui sintomi motori cardinali solo lievemente inferiore alla l-dopa nella fase iniziale
della PD
- possibilità di mantenere una quota di pazienti in monoterapia con DA per diversi anni
- aggiunta di l-dopa in associazione (spesso tardiva) fornisce benefici clinici paragonabili alla ldopa da sola, ma con ridotte complicanze motorie
- possibile effeto neuroprotettivo.
In genere si tende ad iniziare con questi farmaci proprio per ritardare l' inizio della terapia
con la l-dopa la quale sappiamo che dopo un certo numero di anni può dare dei problemi, anche
se in realtà la loro efficacia non è mai paragonabile a quella della l-dopa (l' elenco dice solo
"lievemente inferiore alla l-dopa nella fase iniziale"); invece in fasi più avanzate ci vuole
proprio la l-dopa.
Farmaci principali
Bromocriptina
Lisuride
Diidroergocriptina
Pergolide
Cabergolina
Ropirinolo
Pramipexolo
Ci sono tanti farmaci, molti usciti anche recentemente, il capostipite è la Bromocriptina, un
derivato dell' Ergot. I farmaci più recenti hanno dosaggi molto inferiori rispetto alla
Bromocriptina. Anche questi però possono avere effetti collaterali simili alla l-dopa, cioè
legati proprio alla stimolazione dopaminergica, per esempio le allucinazioni, i deliri, una certa
instabilità posturale che può venir accentuata, o meglio, sintomi di tipo lipotimico (a volte ci
sono nel Parkinson, a volte possono venir indotti da queste terapie).
4. INIBITORI DELLE MAO B
Poi abbiamo gli inibitori delle MAO B (IMAO-B) che sono il Deprenyl.
L' AMANTADINA è un farmaco antivirale che per caso si è scoperto avere un' azione
antiparkinsoniana. Sembra che agisca soprattutto con un meccanismo antiglutamatergico
interagendo con i canali NMDA in maniera debole, che però potrebbe spiegare alcuni effetti
terapeutici, forse anche neuroprotettivi.
5. INIBITORI DELLE COMT
In ultimo abbiamo gli inibitori delle COMT (ICOMT). C' era all' inizio il Tolcapone che è stato
sospeso, adesso c' è in commercio l' Entecapone (nome commerciale Comtan), che si associa
spesso alla l-dopa appunto per ridurne il catabolismo e quindi mantenerne i livelli elevati più a
lungo.
Detto tutto questo sulla terapia, qual è allora quello che più vi interessa? Una flow-chart, cioè
una decisione terapeutica, nei pazienti col Parkinson. Visto che poi sono pazienti che spesso
vengono inquadrati dal neurologo, ma che il medico di base si ritrova in ambulatorio per tanti
problemi, quindi deve sapere come destreggiarsi.
Sintomi di Malattia di Pakinson
Disabilità funzionale non tollerata
Disabilità funzionale assente / tollerata
Terapia sintomatica non dopaminergica
(selegilina, amantadina, anticolinergici)
(neuroprotezione ?)
Iniziare terapia dopaminergica
(levodopa o dopamino-agonisti)
Risposta soddisfacente
Mantenere il dosaggio più basso
compatibile con il controllo
dei sintomi
Risposta non soddisfacente
Deterioramento risposta
Risposta scarsa o assente
Aumentare l-dopa fino 1000 mg
Considerare diagnosi alternative
(parkinsonismi secondari)
Peggioramento funzionale
Complicanze
Aumentare l-dopa (fino a 600-800 mg)
Aumentare DA (fino max. tollerato)/Cambiare DA
Vedi wearing off
Wearing off
Associare l-dopa e DA
Aggiungere I-COMT
L-dopa lento rilascio
Frazionamento dosi
Off imprevedibili
Discinesie
Ridurre levodopa e
aggiungere DA
Amantadina
Apomorfina infusione
Considerare NCH
Manipolare terapia dopaminergica
I-COMT
Apomorfina boli
Dieta (proteine solo la sera)
Considerare NCH
Innanzitutto bisogna dire che non è detto che, fatta la diagnosi, dobbiamo per forza iniziare
la terapia. Se la disabilità funzionale è assente, oppure è tollerata (fase 1 Hoehn e Yahr), non
dobbiamo a tutti i costi migliorare il sintomo, toglierlo. Possiamo per esempio dare una terapia
molto lieve come la Selegilina, un IMAO-B, che ha un minimo effetto sintomatico, non è
direttamente dopaminergico e forse ha un' azione neuroprotettiva, perchè blocca il
metabolismo ossidativo della dopamina.
Se però vi è già una disabilità funzionale dobbiamo iniziare una terapia con l-dopa oppure DA a
seconda che il soggetto sia giovane, quindi ci aspettiamo tanti anni di terapia, allora forse è
meglio iniziare coi DA, se invece è anziano magari possiamo iniziare subito con la l-dopa.
Se non vi è risposta soddisfacente, oppure inizialmente è soddisfacente e poi diventa scarsa,
dobbiamo aumentare il dosaggio della l-dopa o associare alla l-dopa i DA o viceversa. Anche se
c' è un peggioramento, aumentare la l-dopa.
Possiamo avere delle complicanze; quelle più frequenti che vengono fuori dopo un po' di anni:
- wearing off, vuol dire che l' effetto terapeutico scompare dopo un certo numero di anni e
dura sempre meno (il paziente prima stava bene con 3 somministrazioni, ora sta bene per un'
ora poi ha bisogno di riprendere il farmaco)
Æ bisogna fare somministrazioni più frazionate, a volte associare DA o ICOMT
o dare le combinazioni a lento rilascio
- comparsa di off imprevedibili, cioè il paziente ad un certo punto si blocca, a volte abbiamo
rapide oscillazioni tra fase di blocco completo con acinesia marcata e fase di improvviso
sblocco; questa è una forma nuova creata proprio dalla terapia che si chiama "Sindrome onoff", "acceso-spento", sono pazienti che si sbloccano e si bloccano di colpo come se girassimo
un interruttore; è legata al fatto che vi è una continua degenerazione e le cellule superstiti
sono sempre meno, di conseguenza abbiamo un effetto tutto-o-nulla del farmaco che diamo
dall' esterno, non c' è più l' immagazzinamento della l-dopa nei neuroni ed il rilascio a seconda
delle necessità;
Æ bisogna agire molto attentamente a volte con infusioni sottocutanee
continue di Apomorfina o con ICOMT, oppure per esempio stando attenti alle
proteine della dieta, specialmente gli aminoacidi competono con la l-dopa
essendo simili; oppure considerare la neurochirurgia: in questi casi può
essere ipotizzabile più che una terapia farmacologica un intervento
neurochirurgico
- discinesie, abbiamo visto prima che se diamo troppa l-dopa oppure se la l-dopa agisce su un
substrato di ipersensibilità recettoriale perchè ormai i neuroni sono denervati mentre i
recettori ci danno risposte esagerate
Æ bisogna ovviamente ridurre il farmaco, agire con DA che hanno un effetto
più parziale, non sono così diretti come la l-dopa, ma sono a volte agonisti
parziali del recettore.
Spesso è molto difficile che un paziente che arriva a questi stadi non sia un po' invalidato, per
cui il problema non è risolto, neanche con tutte le terapie, che inizialmente migliorano il
quadro, per cui si arriva ad avere tutte queste oscillazioni qui.
- freezing, congelamento, un po' come gli on-off, però questo freezing compare tipicamente
durante l' andatura, per esempio il paziente cammina e ad un certo punto si blocca e non
riesce più a muoversi da quella posizione; a volte è difficile togliere questi disturbi, trovare
una strategia terapeutica adeguata.
DOPAMINA E MALATTIA DI PARKINSON:
ASPETTI STORICI
- La dopamina già nel 1913 venne isolata, però non si capiva che cosa facesse.
- Il primo è stato Carlsson, che ha preso il Nobel qualche anno fa, che ha dimostrato che
andando a depletare con Reserpina le riserve di dopamina, si aveva un modello di Parkinson
nell' animale.
- Da lì poi Hornykiewicz ed Ehringer hanno mostrato che nel cervello dei pazienti con PD
mancava la dopamina.
- Nel 1967 finalmente Cotzias ha utilizzato la levodopa per curare la malattia.
Oggigiorno se vogliamo possiamo utilizzare alcune tecniche che potrebbero farci modificare
quei criteri diagnostici visti prima (abbiamo detto diagnosi di certezza solo post-mortem): con
la PET o con la SPECT possiamo effettivamente dimostrare la carenza di dopamina. Con la PET
possiamo usare la Fluorodopa, con fluoro 18 che emette positroni di breve emivita; essa viene
captata dalle cellule dopaminergiche e liberata nello striato: nel cervello malato di Parkinson si
vede una netta riduzione della marcatura con la Fluorodopa. Lo stesso si può fare con la
SPECT, che è un esame un po' meno complesso, usando un altro tracciante, il _-CIT, che marca
i trasportatori della dopamina: nella PD c' è una riduzione progressiva col progredire della
malattia di questi trasportatori che sono sui neuroni dopaminergici. Quindi quest' altra
tecnica è ancora a scopo di ricerca, però potrebbe essere una conferma diagnostica in vivo.
INTERAZIONI NEUROTRASMETTITORIALI NELLO STRIATO
Volevo ricordare che c' è in mezzo il neurone colinergico e questo spiega l' effetto degli
anticolinergici, e poi che l' effetto della dopamina non è solo tramite i recettori D1 e D2
postsinaptici sulle due vie - diretta ed indiretta -, ma abbiamo recettori dopaminergici D1 e
soprattutto D2 presinaptici sia negli interneuroni colinergici che sui terminali che vengono
dalla corteccia e sono glutamatergici (sono le vie che normalmente vanno ad attivare la via
diretta dello striato). La dopamina quindi in realtà ha un' azione modulatrice su queste vie, il
comando viene dalla corteccia. E' importante anche sottolineare che in queste due vie abbiamo
la coesistenza nella stessa cellula di recettori dopaminergici, muscarinici per l' acetilcolina ed
AMPA o NMDA per il glutammato. Quindi l' effetto della dopamina non è tanto eccitazione o
inibizione, ma modulazione di questo input che viene dalla corteccia. In effetti l' effetto della
stimolazione dei due recettori D1 e D2 è soprattutto di modulazione di conduttanza dell'
NMDA o dell' AMPA e sui quei fenomeni di Long Term Potentiation (LTP) - Long Term
Depression (LTD), che portano a memoria motoria:
EFFETTO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI
SULLA CONDUZIONE GLUTAMMATERGICA
Recettori D1
like
aumento conduttanza
canali NMDA
- aumento induzione LTP
- aumento induzione LTD
Recettori D2
like
- diminuzione conduttanza
NMDA
- diminuzione conduttanza
AMPA
- aumento induzione LTD
- diminuzione induzione LTP
MODULAZIONE DEI RECETTORI
GLUTAMATERGICI DA PARTE DELLA DOPAMINA
Se abbiamo un neurone della via diretta o indiretta c' è il recettore della dopamina ed i
recettori del glutammato NMDA ed AMPA; la formazione di AMP ciclico ad opera dei
recettori D1 fa sì che venga attivata una proteinchinasi che va a fosforilare questi recettori,
quindi viene modificata la conduzione dell' impulso in maniera tonica, in modo da dare delle
risposte a lungo termine perchè poi vengono attivati mediante fosforilazione questi elementi:
CREB (cyclic-AMP related element binding, elemento che lega l' AMP ciclico), che fa parte
degli Immediate Early Genes, quei geni che regolano la trascrizione nucleare.
EFFETTI DELLA DOPAMINA SULLA TRASCRIZIONE GENICA
Allora abbiamo le interazioni fra il recettore per il glutammato e della dopamina,
proteinchinasi, fosforilazione di questo CREB ed attivazione di varie vie che servono
normalmente nelle risposte di plasticità nervosa.
Vi ho presentato questo schema perchè si sta mettendo in luce il fatto che anche queste
risposte a livello nucleare, che vengono alterate, possono essere indotte dalla terapia e
possono essere alla base delle complicanze motorie.
Quindi la dopamina è importante per la plasticità sinaptica.
DOPAMINA E PLASTICITA' SINAPTICA
•
•
•
•
La presenza della dopamina è necessaria per l' induzione di LTD ed LTP nei neuroni striatali
In condizioni di denervazione dopaminergica, si assiste ad una perdita della modulazione sinaptica e ad un impoverimento
delle spine dendritiche
Nelle stesse condizioni sperimentali, si assiste ad un aumento generalizzato dell' eccitabilità neuronale
Quando c' è una denervazione vi è una perdita di spine dendritiche e quindi la perdita stessa
di dopamina non fa altro che potenziare questo meccanismo e si ha un aumento di eccitabilità
neuronale perchè aumenta l' azione del glutammato.
Questa è un' ipotesi; un altro meccanismo che porta a morte le cellule è lo stress ossidativo:
DOPAMINA E STRESS OSSIDATIVO
I neuroni dopaminergici sono particolarmente esposti al danno ossidativo, infatti:
1) la dopamina viene ossidata a DOPAC, con produzione di H2O2 ad opera delle MAO B
2) la dopamina può subire un processo di autoossidazione con produzione di radicale superossido
3) la neuromelanina è molto ricca di Fe2+, in grado di innescare processi ossidativi non enzimatici
Lo stress ossidativo è legato anche al metabolismo della dopamina stessa. Quindi quando vi è
per esempio un' intossicazione di Ossido di Carbonio, di una sostanza come l' MPTP, può
essere che le cellule dopaminergiche siano più suscettibili proprio perchè hanno questo
metabolismo ossidativo ad opera di enzimi, ma anche di un processo di autoossidazione.
Ci sono diversi meccanismi con cui lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, possono
innescare un' eccitossicità, cioè un' azione eccessiva del glutammato cronica, chiamata anche
"weak" o secondaria, che fa sì che muoiano lentamente le cellule dopaminergiche. Però, una
volta che viene innescato il deficit dopaminergico, questo si potenzia perchè aumenta l'
eccitabilità neuronale, aumenta il rilascio di glutammato, aumenta l' attività del fascio
subtalamico che è la zona di output che va a sua volta ad innervare la Sostanza Nera liberando
glutammato eccitatorio. E quindi abbiamo un meccanismo vizioso per cui da un iniziale deficit
del metabolismo energetico (tossine o stress ossidativo) abbiamo un danno iniziale dei neuroni
mesencefalici che poi però porta a disinibizione del nucleo subtalamico e quindi si instaura un
meccanismo di eccitotossicità più forte, legata alla liberazione del glutammato.
DOPAMINA ED ECCITOTOSSICITA':
POSSIBILI MECCANISMI PATOGENETICI
•
•
La disfunzione mitocondriale primaria, legata all' invecchiamento, e lo stress ossidativo dovuto al metabolismo della
dopamina innesca l' eccitotossicità "weak"
Il deficit dopaminergico innesca i seguenti processi:
1. aumenta l' eccitabilità neuronale rendendo le cellule più sensibili alla stimolazione glutamatergica;
2. la mancanza di stimolazione tonica sui recettori D2 presinaptici aumenta il rilascio di glutammato
3 . determina la disinibizione del nucleo subtalamico (STN) innescando un danno eccitotossico primario
(eccitotossicità "strong")
PARKINSON ED ECCITOTOSSICITA':
IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE
Strategie terapeutiche attualmente disponibili che modulano la trasmissione glutammatergica:
•
Agonisti dei recettori D2: riducono l' eccitabilità neuronale, il rilascio di glutammato dalle terminazioni corticostriatali e
sembrano avere un' azione neuroprotettiva
•
Amantadina: riduce la liberazione di glutammato ed agisce da antagonista NMDA
•
Inibizione del nucleo sub-talamico tramite stimolazione stereotassica
Già da tempo si sapeva che la terapia chirurgica poteva essere efficace: bastava andare a
ledere determinati nuclei, per esempio del talamo o subtalamico, perchè migliorassero i
sintomi.
Più di recente invece è stata introdotta questa tecnica di inattivazione mediante stimolazione
elettrica.
I primi interventi lesionali erano molto semplici, rapidi, non vi erano delle protesi, degli
stimolatori da tenere, però avevano sicuramente minore efficacia, aumentato richio
chirurgico, una volta fatti non si poteva più far niente perchè si distruggeva quel tessuto,
erano solo monolaterali ed avevano effetti collaterali, a volte si rischiava di dare una paralisi
perchè magari la distruzione andava un po' oltre il nucleo.
Invece questa DBS, che è quella che si usa oggi, la sigla vuol dire Deep Brain Stimulation, ha
tanti pro (è modulabile, può essere rifatta, può essere interrotta la stimolazione se ci sono
dei problemi) ed i contro sono soprattutto i costi e la necessità di un' equipe, di un ambiente e
personale dedicato perchè chiaramente il paziente poi va seguito nel tempo modulando la
stimolazione elettrica di questi nuclei.
TERAPIA CHIRURGICA
•
•
•
Indicata quando la terapia farmacologica non sia più adeguatamente efficace e qualora siano presenti discinesi invalidanti
e blocchi motori prolungati
Interventi lesionali
Interventi di inattivazione funzionale mediante elettrostimolazione cronica
INTERVENTI LESIONALI
Pro
- basso costo
- rapida escuzione
- assenza di protesi
Contro
- minore efficacia
- maggiore rischio chirurgico
- non modulabilità
- trattamenti solo monolaterali
- effetti collaterali
- irreversibilità
DBS
Pro
- non lesionale
- reversibile
- modulabile nel tempo
- trattamenti bilaterali e impianti multipli
- rare complicanze (<2%)
- precoce riduzione terapia farmacologica
- riduzione di interventi collaterali
(fisioterapia, supporti e presidi etc.)
Contro
- costi
- identificazione di Centri di riferimento
- accurato management postoperatorio
- personale dedicato
- sostituzione periodica di stimolatori
STIMOLATORE COMPLETAMENTE IMPIANTABILE
A DOPPIO CANALE PER STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA
Rapidamente vediamo come è fatta la DBS. Ci sono dei piccoli elettrodi che si infilano con una
punta che ha vari contatti che possono stimolare la zona. La si fa non aprendo il cranio, ma con
un apparecchio stereotassico che si mette attorno alla testa del paziente e dà delle
coordinate in base ad un atlante per sapere, infilando un elettrodo in un certo punto, dove
esso va a finire. Questo apparecchio è fatto con un materiale particolare, per cui può essere
riprodotto nella RMN, e con dei punti di repere che abbiamo nella risonanza possiamo capire
dove dovremo andare ad agire. Gli elettrodi si inseriscono attraverso un forellino e poi
vengono cementati, il filo viene fatto passare sotto cute fono alla stimolatore che è intascato
sottocutaneo davanti sopra al pettorale. Dall' eterno possiamo influenzare lo stimolatore a
dare degli impulsi elettrici. Il problema è cercare di capire come agisce, perchè sicuramente
si vedono scomparire degli effetti drammatici, cioè paziente con tremore, acinesia, etc., in
seguito all' intervento, con opportune stimolazioni, sta bene, anche senza medicine. Ma come
agisce?
Un' ipotesi è l' inibizione e che la DBS riproduca gli effetti delle lesioni; visto che l' effetto è
oltre una certa soglia, probabilmente andiamo ad iperpolarizzare le cellule, in pratica
stimolando elettricamente blocchiamo il release, il firing rate di questi neuroni. Questa è un'
ipotesi perchè ci sono in realtà dei dati che vanno contro di essa. Se si fanno microdialisi negli
animali con stimolazione si vede che con la stimolazione aumenta il release di certe sostanze;
oppure con la stimolazione si ha un' attivazione alla PET. Quindi si ipotizza che la stimolazione
dia un pattern di firing diverso rispetto a quello che c' è nella patologia.
Un' ipotesi importante è che questa DBS possa agire come neuroprotezione; non modulerebbe
tanto i sintomi, cosa che peraltro avviene, ma potrebbe anche agire modulando i meccanismi
della malattia. Abbiamo detto prima che il nucleo subtalamico iperattivo potenzia la malattia
perchè continua a liberare glutammato. Quindi potrebbe anche essere che questa terapia
agisca non solo come sintomatico, ma con un effetto neuroprotettivo. Però dobbiamo ancora
studiare la biologia, cioè i meccanismi, cosa viene liberato e come funziona, e poi abbiamo
bisogno di osservazioni protratte perchè sono pochi anni che abbiamo questa terapia e quindi
è un po' una frontiera di ricerca che deve vedere insieme neurologo, neurochirurgo, ma anche
neurobiologo, neurofisiologo, per vedere di capire i meccanismi stessi. Sapete che qui da noi si
fa. C' è il Dottor Landi che è un neurochirurgo che fa gli interventi tutte le settimane, in
pratica. Noi collaboriamo dandogli i pazienti; non solo, adesso stiamo iniziando delle linee di
ricerca, per esempio con la microdialisi andiamo a dosare le sostanze che si liberano. Non sono
molti i posti dove si può combinare il neurochirurgo che fa queste cose con i neurologi che
hanno competenze anche di neurofarmacologia e possono fare questi studi farmacologici.
Abbiamo anche studi di neuropsicologia che vengono fatti in questi pazienti.
INIBIZIONE: DATI A FAVORE
•
•
•
•
La DBS riproduce gli effetti delle lesioni
L' effetto terapeutico si manifesta oltre una soglia di frequenza di stimolazione: iperpolarizzazione o blocco da
depolarizzazione?
Ridotto firing rate dei neuroni stimolati
Stimolazione del release di GABA da afferente
ECCITAZIONE: DATI A FAVORE
•
•
•
•
•
•
•
Le stimolazioni elettriche attivano i neuroni
Stimolazione degli assoni efferenti
Microdialisi nell' animale:
release di Glu in Gpi e SNr, GABA in SNr
release di Da nello striato
PET: attivazione SMA con DBS del VIM
La stimolazione sostituisce un pattern alterato di firing neuronale con un pattern più tonico
DBS E NEUROPROTEZIONE
•
•
•
•
La correzione dell' ipertono glutamatergico dovrebbe bloccare i meccanismi di eccitotossicità
Il ripristino della funzione dopaminergica dovrebbe favorirne l' azione sulla plasticità
Nessun dato biologico in favore di tale ipotesi
Necessità di osservazioni cliniche controllate e prolungate
DBS: FRONTIERE DI RICERCA
•
•
•
Efficacia clinica dimostrata, meccanismi d' azione ignoti
Molteplici approcci di ricerca nei modelli animali e nei pazienti possono chiarire i meccanismi d' azione, con
avanzamento delle conoscennze fisiopatologiche e delle applicazioni terapeutiche
Neurologo-Neurochirurgo-Neurofisiologo-Neurobiologo-Neuroradiologo
EFFETTI DELL' ALCOL
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
Intossicazione da alcol: ubriachezza, coma, eccitamento ("intossicazione patologica"), "blackout" (amnesie)
Sindrome da astinenza, tremori, allucinazioni, convulsioni, delirium tremens
Malattie nutrizionali del sistema nervoso secondarie all' alcolismo:
A. Sindrome di Wernicke-Korsakoff
B. Polineuropatia
C. Neuropatia ottica (ambliopia "alcol-tabagica")
D. Pellagra
Malattie a patogenesi incerta associate all' alcolismo:
A. Degenerazione cerebellare
B. Malattia di Marchiafava-Bignami
C. Mielinosi pontina centrale
D. Miocardiopatia e miopatia "alcolica"
E. Demenza alcolica
F. Atrofia cerebrale
Sindrome alcolica fetale
Disturbi neurologici conseguenti a cirrosi e shunt porto-sistemici:
A. Stato stuporoso e coma epatico
B. Degenerazione cronica epato-cerebrale
Guardatevi e studiatevi l' intossicazione acuta, l' ubriachezza, la sindrome da astinenza
perchè sono importanti: è una sintomatologia che compare spesso in soggetti ricoverati per
altri motivi, internistici per esempio. Soggetti etilisti cronici che di colpo smettono di bere
possono andare incontro ad una astinenza alcolica caratterizzata da tremore, allucinazioni
soprattutto di tipo zooptico (vedono degli animali in giro), irrequietezza motoria. Eccitazione,
tremore, allucinazioni quando sono gravi e conclamati danno luogo al delirium tremens, che può
portare a morte il soggetto, se non è riconosciuto e trattato perchè vi può essere un'
ipertermia; essa è legata al fatto che l' abuso di etanolo porta una continua attivazione del
sistema gabaergico (direttamente ad opera dell' etanolo), quindi la brusca sospensione fa sì
che vi sia una ridotta inibizione e di conseguenza abbiamo un' ipereccitazione di vari sistemi.
Perciò dovremo dare per esempio benzodiazepine, barbiturici, neurolettici. Queste sono
forme acute legate o all' effetto tossico dell' alcol o alla sua sospensione.
Poi abbiamo effetti cronici che colpiscono SNP (polineuropatie) e SNC: abbiamo la Sindrome
di Wernicke-Korsakoff, un quadro di demenza con amnesie molto spiccate, in cui vi è un'
atrofia cerebrale, che soprattutto è legata a deficit nutrizionale, a deficit di vitamine.
Inoltre abbiamo quadri particolari a patogenesi incerta che sono elencati qui e che trovate sui
libri.
L' alcol in gravidanza è assolutamente proscritto perchè può dare gravi danni come la
Sindrome alcolica fetale.
In ultimo vi sono delle forme particolari, nelle quali la causa non è tanto l' etanolo, ma una
conseguenza dell' etanolo, e allora potrebbe essere anche di epatite; cioè quando c' è una
sofferenza epatica grave con scite, shunt portosistemico, varie sostanze come l' ammonio,
come i neurotrasmettitori non metabolizzati possono agire sul cervello e dare quadri che se
non trattati possono portare a morte, se trattati possono regredire, come l' encefalopatia
epatica. Sono quadri a confine tra la medicina interna e la neurologia che vanno fatti.
N.B. PATOLOGIE IN PROGRAMMA NON TRATTATE E CHE VANNO FATTE
- Alcolismo (solo accennato)
- Traumi (dovevano essere trattati dal neurochirurgo)
- Tumori
- Disturbi di coscienza
- Principali sindromi radicolari (dei plessi, la paralisi del radiale o dell' ulnare, etc.)
- Alterazioni del Sistema Nervoso Autonomo (premesse di anatomia e fisiologia per capire la clinica)
Per chi fosse interessato ad approfondire alcuni aspetti di ricerca, soprattutto biologica, sapete che vengono
organizzati dei corsi elettivi, da Apollonio di neuropsicologia, dal sottoscritto di neurobiologia. Si fanno al secondo
semestre. Neurobiologia in particolare sarà in quattro giornate in cui si fanno prima 2h di lezione al mattino su
alcuni argomenti che abbiamo accennato e che verranno approfonditi, e poi il pomeriggio in laboratorio si vede come
si fa la ricerca dal punto di vista neurobiologico.
Chi fosse interessato per l' anno successivo a svolgere la tesi in ambito neurologico, come tutti gli anni abbiamo dei
moduli che troverete in segreteria in cui dovete scrivere l' opzione, anche se non sarà una tesi clinica, ma di
ricerca neurobiologica, di neuropsicologia o di neurofisiologia, ci sono varie opzioni. Dovrete segnare i corsi elettivi
fatti, i voti, etc. In genere abbiamo molte richieste tutti gli anni, quindi in base a queste vostre scelte, in base ai
voti, in base ai corsi che avete fatto si provvederà a dare disponibilità.