Psichedelici e club drugs
I composti che producono distorsioni della percezione e comportamenti
simili a quelli osservati in pazienti psicotici, sono definiti psicotomimetici
ed anche psichedelici
Classificazione chimica
1) Derivati indolaminici: LSD, dimetiltriptamina, psilocibina
2) Derivati feniletilaminici: mescalina e derivati fenilisopropilaminici, DOM,
MDA, MDMA (ecstasy)
3) Derivati arilcicloesilaminici: fenciclidina (PCP) chetamina
Classificazione dei derivati amfetaminici
Amfetamine entactogene: MDMA (Ecstasy), MDEA, MBDB (amine secondarie)
a) Facilitazione nell’interazione con gli altri
b) Innalzamento del tono dell’umore
c) Introspezione più profonda
d) Migliore capacità di articolazione degli stati d’animo e sensazioni
senza
alterazioni della percezione e della capacità di orientamento
2) Amfetamine allucinogene: DOM, DOT (amine secondarie)
a) Aumento delle capacità introspettive fino a raggiungere l’effetto
psichedelico” (capacità di vedere nell’anima)
b) Modificazioni percettive (Mescalina)
3) L’MDA: 3,4 metilen diossi amfetamina (amina primaria bisostituita)
Rappresenta il composto di passaggio fra le amfetamine allucinogene
e quelle entactogene
Derivati feniletilamina
Derivati feniletilamina
3, 4 OH nucleo
aromatico
attività recettori α e β
suscettibilità COMT
minore passaggio BEE
β-OH
attività recettori α e β
• l-isomeri più attivi
minore passaggio BEE
α-CH3
blocco MAO
↑ rilascio catecolamine
d-isomeri più attivi SNC
Amfetamina
Attiva per via orale
Inibizione MAO
Emivita ore
↑ Rilascio catecolamine
Noradrenalina, dopamina
Inibizione uptake-1
• Membrana presinaptica
Scambio con
catecolamine
• Vescicole
Annullamento gradiente
protoni
Alte dosi
↑ serotonina
Vd 3-33 L/Kg Pemoline 0,2-0,6 L/Kg
Metabolizzazione epatica CYP 2D6
Effetti SNC
d-Amfetamina + attiva
↑ dopamina
n. accumbens → euforia
striato → movimenti
stereotipi, tic
psicosi
↑ serotonina
metamfetamina + attiva
allucinazioni
↑ noradrenalina
formazione reticolare,
locus coeruleus
aumento veglia, azione
antifatica
effetto anoressizzante
annullato da tolleranza
stimolazione centro
respiratorio bulbare
blando effetto analgesico
terapia deficit di attenzione
Effetti periferici
Cardiovascolari
l-amfetamina + attiva
↑ pressione arteriosa
• ↓frequenza cardiaca (riflesso parasimpatico)
aritmie (alte dosi)
vescica
contrazione sfintere, rilasciamento detrusore
intestino, utero
contrazione o rilasciamento
Tossicità
Acuta
dose variabile
irritabilità, insonnia, ipertermia
delirio, allucinazioni, paranoia, panico
disturbi cardiovascolari, GI
convulsioni, coma, emorragie cerebrali
Cronica
riduzione metabolismo cerebrale
• deplezione dopamina
dipendenza
Efedrina
Agonista diretto
Agonista indiretto
αeβ
uptake 1
rilascio catecolamine
Pseudoefedrina
enantiomero meno attivo
Tossicità efedrina
SNC
tremori, ipertermia, convulsioni, psicosi
Cardiovascolare
in associazione con caffeina
ipertensione, arterite necrotica, ictus cerebrale, infarto
miocardico
Altri adrenergici indiretti
Fenilpropanolamina
tossicità emorragia cerebrale
Metilfenidato
Pemolina
Fenmetrazina
Dietilpropione
Khat
catinone, norpseudoefedrina, metcatinone
Farmaci allucinogeni o psichedelici
Derivati sintetici
LSD
ecstasy
fenciclidina
Droghe vegetali
Funghi genere Psilocybe (psilocibina)
Cactus peyote (mescalina)
Cannabis
Solanacee
Salvia divinorum
Effetti farmacologici
distorsioni percettive
amplificazione sensoriale
aumento delle capacità introspettive
usi rituali religiosi
effetti sfavorevoli
manifestazioni psicotiche
memoria
capacità cognitive
Meccanismi d’azione
agonisti serotonergici
psylocybe, peyote, LSD, ecstasy
antagonisti muscarinici
solanacee
agonisti cannabinoidi
cannabis
antagonisti glutammato
fenciclidina, ketamina
agonisti oppioidi κ
salvia divinorum
Vie serotonergiche
Recettori serotonergici
5HT-1
A,B,D,E,F
• inibitori: ↓ AMPc, ↑ K+
• temperatura corporea, umore
5HT-2
A,B,C
• inibitori, eccitatori: ↑ fosfolipasi C
• processi psichici, motilità facciale
5HT-3
• eccitatori: ↑ Na+
• vomito
5HT-4, -5, -6, -7
Autorecettori serotonergici
Allucinogeni serotonergici
Inibizione nuclei del rafe
LSD agonista 5-HT1A
Inibizione rilascio 5-HT
Mescalina no agonista
Ipotesi desueta
Allucinogeni serotonergici
Attivazione Locus coeruleus
Locus coeruleus
Afferenze sensoriali
Proiezioni neocortex
Agonisti 5-HT2A
LSD e mescalina
inibizione attività tonica
spontanea
• via GABA → GABA-A
facilitazione attività fasica da
stimoli sensoriali
• via glutammato → NMDA
Allucinogeni serotonergici Attivazione Neocortex
Stimolazione neuroni
glutammergici corticali
Recettori 5-HT2A
• 5-HT da n. rafe
Recettori α1-adrenergici
• NA da l. coeruleus
Recettori 5-HT2C ?
Ecstasy
metilen-diossi-metamfetamina
(MDMA)
MDMA
N-etil-metilendiossi-amfetamina
(MDEA)
metilendiossi-amfetamina (MDA)
dimetossimetil-amfetamina (STP)
metossimetildiossiamfetamina
(MMDA)
Piperazine
benzilpiperazin (BZP)
1-m-trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP)
similitudine strutturale con
mescalina
MDMA Farmacocinetica
Nel 1912 Merk anoressizzante
Assorbimento orale
50-150 mg
scarsa volatilità
Metabolismo epatico
emivita 8 ore
CYP2D6
• MDA
saturato per elevati dosaggi
Meccanismo d’azione
Aumentato rilascio/inibizione
ricaptazione
5-HT
noradrenalina
dopamina
R(-) isomero più attivo
Agonista diretto
5-HT2, α2, M1, H1
Effetti acuti
Aumento veglia
Euforia
Aumento percezioni
sensoriali
Stimolazione sessuale
Aumento socializzazione
1) Psicoterapia: per i suoi effetti sull’umore, l’MDMA è stata introdotta in
psicoterapia. L’MDMA abbatte le barriere tra medico e paziente, abbassa
le difese del paziente favorendo la fiducia e la confidenza.
1° dose
100 – 150 mg
2° dose
50 – 75 mg alcune ore quando l’effetto della 1°
dose va attenuandosi.
Attualmente negli U.S.A. l’MDMA è stata inserita in tabella 1 per cui il
suo utilizzo è sicuramente diminuito.
2) Uso a scopo ricreativo: la dose è compresa tra 75 – 150 mg e talvolta è
necessaria una dose supplementare di 50 – 100 mg
Effetti avversi acuti
amfetamino-simili
nervosismo, insonnia,
cardiovascolari
alterazioni intellettive
disturbi della memoria
contrazioni muscolatura
bruxismo
dolori muscolari
disturbi comportamentali
ipertermia
Effetti per l’uso ricreativo di MDMA
(Ecstasy),amfetamine e allucinogeni
MDMA
Loquacità
Apertura mentale
Intimità con gli altri*
Felicità*
Affabilità*
Accondiscendenza*
Sensibilità*
Euforia*
Fiducia
Spensieratezza
Amfetamine
Allucinogeni
Potenziamento delle energie
Loquacità
Vigilanza *
Fiducia
Lucidità
Attenzione verso gli altri
Aumento dell’autostima
Apertura mentale
Affabilità
Accondiscendenza
Pensieri bizzarri*
Apertura mentale
Illuminazione
Intuizione
Irrequietezza
Accondiscendenza
Potenziamento dell’energia
Affabilità
Loquacità
Felicità
La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46
individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di
volte superiore a tre
Gli asterischi indicano quegli effetti che, significativamente, distinguono ogni categoria di farmaco
dalle altre due
Effetti collaterali riportati nell’uso ricreativo di
MDMA (Ecstasy), amfetamine e allucinogeni
MDMA
Perdita dell’appetito
visive
Bocca arida
Tachicardia
Tensione della mascella
Insonnia
Digrignamento dei denti
Accessi di caldo e di freddo
Sudorazioni/mani sudate
Scarsa concentrazione
Desiderio di urinare
Amfetamine
Perdita dell’appetito
Insonnia
Tachicardia
Tensione della mascella
Digrignamento dei denti
Bocca arida
Palpitazioni
Irritabilità
Desiderio di urinare
Tremori
Allucinogeni
Illusioni
Allucinazioni visive
Perdita dell’appetito
Insonnia
Confusione
Scarsa concentrazione
Allucinazioni uditive
Ansia
Instabilità mentale
Tachicardia
La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari
anonimi, su 46 individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a
scopo ricreativo per un numero di volte superiore a tre
Ipertermia
effetto diretto + attività motoria + ambiente
comune ad altre amfetamine
rabdomiolisi
• necrosi muscolare permanente
mioglobinuria
• insufficienza renale
epatotossicità
• deplezione glutatione
coagulazione intravascolare disseminata
• trombosi ed emorragie
terapia
integrazione elettroliti
• possibile edema cerebrale
convulsioni, compressione tronco encefalico
raffreddamento, dantrolene
Effetto dell’ecstasy sulle capacità del ragno a
tessere reti
Condizioni basali
dopo ecstasy
Effetti cronici persistenti
Riduzione 5-HT e metaboliti
degenerazione terminali nervosi
• inibizione triptofano idrossilasi
riduzione carrier
up-regulation recettori
Disturbi psichici
depressione, paranoia, allucinazioni
Deficit memoria
alterazioni EEG
Overdose da ecstasy
Gli effetti tossici si aggravano in presenza di
a) affaticamento muscolare
b) aumento della temperatura corporea
causati da danze sfrenate in ambienti affollati con scarsa ventilazione
Il caso tipico si presenta con:
1) iperpiressia
2) tachipnea
3) tachicardia
4) agitazione psicomotoria che può complicarsi con rabdomiolisi,
convulsioni, coagulopatie, insufficienza renale che può portare a
morte
La prognosi non dipende dai livelli di MDMA ma dalla sensibilità agli effetti
tossici che potrebbe essere determinata su base genetica
Pronto intervento
Inviare il paziente al più vicino reparto di anestesia e rianimazione
Lavanda gastrica
Supporto respiratorio e bilanciamento idroelettrico
Riduzione dell’iperpiressia: spugnature e ventilazione forzata
Dantrolene (1-4 mg/kg): T corporea > 40°
Benzodiazepine
α e β bloccanti per ridurre il tono simpatico
Tolleranza e dipendenza
Aumento frequenza somministrazione
Riduzione effetto euforizzante
Aumento effetti sfavorevoli
Variabile capacità di indurre dipendenza
dati contrastanti nell’animale
• legata all’attività amfetamino-simile
necessari ulteriori studi
Agonisti serotonergici diretti
dietilamide dell’acido
lisergico (LSD-25 1938 Hofmann)
LSA Ipomoea violacea
psilocina, psilocibina
dimetiltriptamina (DMT,
ayahuasca vino dell’anima)
dietiltriptamina (DET)
dimetilserotonina
(bufotenina)
mescalina
Meccanismo d’azione
Agonisti 5-HT1A
inibizione neuroni serotonergici n. rafe
• Ipotesi desueta
Agonisti 5-HT2A
stimolazione neuroni glutammergici neocortex
• Effetto diretto
• Effetto indiretto via NA da locus coeruleus
Agonisti 5-HT2C ?
Lucy in the Sky with Diamonds
Australopitechus afarensis
Lucy O’Donnell
Farmacocinetica
LSD
Rapido assorbimento orale
dose 50-100 µg
inizio effetti
1h
picco max.
2-4 h
emivita
5h
DMT
50-100 mg
Per os in Ayahuasca
• Inibitori delle MAO
Fumo
• Durata 30 min
