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STIMOLANTI DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALE
ANFETAMINE E DERIVATI
COCAINA
SISTEMI A PROIEZIONE
DIFFUSA
Gruppi di neuroni con i corpi cellulari raggruppati in zone
precise del SNC
Assoni lunghi e
ramificati, che
terminano in più
aree cerebrali
contemporaneamente
A seconda dell’area in cui viene liberato il neurotrasmettitore, i
sistemi a proiezione diffusa influenzano una specifica attività a
seconda della struttura che vanno a regolare (azione specifica)
Inoltre,
essi
fluenzano
contemporaneamente più aree
cerebrali (azione integrata)
Sistemi a proiezione diffusa:
noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina, (istamina)
Disturbi dell’umore e del pensiero:
• Depressione
Apprendimento e memoria (ippocampo, neocorteccia)
• fasi mnemoniche, consolidamento e “riconsolidamento” (memoria
dichiarativa, procedurale, spaziale)
• basi biologiche (potenziamento a lungo termine, mappe spaziali)
Emozioni (ipotalamo, amigdala, corteccia prefrontale, ippocampo)
• Paura e ansia: risposte corporee, circuiti cerebrali
• Disturbi posttraumatici, attacchi di panico, disturbi ossessivi/compulsivi
• Stimoli innati e appresi
Comportamento alimentare (nucleo del tratto solitario, ipotalamo, corteccia
gustativa)
• Anabolismo e catabolismo, regolazione a breve e lungo termine
• Fattori di sazietà
• Leptina e obesità, gratificazione: serotonina e dopamina
ad es., durante una situazione di pericolo:
aumenta il rilascio di noradrenalina in più aree cerebrali:
pianificazione
di strategie
difensive
percezione
degli stimoli
sensoriali
attività endocrina
e comportamenti
di fuga
apprendimento
risposte
motorie
I sistemi a proiezione diffusa influenzano
e regolano l’attività di più strutture
cerebrali contemporaneamente
• funzioni integrate come apprendimento,
ritmi circadiani, stato di veglia,
attenzione, emozioni, …
• coinvolti in patologie: depressione,
schizofrenia, Parkinson, Alzheimer
SISTEMA NORADRENERGICO A
PROIEZIONE DIFFUSA
Frontal
Alpha 1 receptor
Attention
Limbic
Energy
Level
Cerebellum
Nuclei della base
Agitation
Tremor
Emotions
Spinal Cord
Blood Pressure
Neuroni e recettori
dopaminergici
VIE DOPAMINERGICHE CENTRALI
- MESOLIMBICA (dal mesencefalo all’amigdala): sfera emotiva e
nell’appagamento (reward).
- IPOTALAMICA (dall’infundibolo a ipofisi): regolazione della secrezione
degli ormoni ipofisari.
- NIGROSTRIATALE (da sub. nigra a striato): controllo motorio
- TRIGGER ZONE: attivazione centro del vomito
- RETINA
Rapporto struttura – attività dei derivati amfetaminici
La differenza negli effetti farmacologici è legata al tipo di struttura molecolare
Amfetamina
a
CH2
2
1
3
4
6
b
CH
NH2
CH3
5
Si possono ottenere derivati farmacologicamente assai differenti mediante
sostituzione:
1) Sull’anello aromatico
2) Sulla catena laterale
3) Sul gruppo aminico laterale
FARMACOCINETICA DELLE AMFETAMINE
Somministrazione:
per os, per inalazione, per e.v.
La via inalatoria ed endovenosa
(speed) sono correlate a maggior
rischio di tossicodipendenza
L’uso di amfetamina
per e.v. è spesso accompagnato a
quello di sostanze oppioidi.
Assorbimento:
Tratto gastro-intestinale
Penetra la barriera ematoencefalica
Distribuzione:
Rapida a tutti i tessuti
(cervello, fegato, rene )
• Biotrasformazione :
1) idrossilazione dell’anello fenilico
2) N-demetilazione ( metamfetamina )
3) deaminazione
4) reazioni di coniugazione
• Eliminazione :
renale
• Emivita plasmatica : varia da 5-20, 30 ore in base al flusso
ematico ed al pH urinario. Rispetto alla cocaina, le amfetamine
hanno una emivita più lunga, per cui l’assunzione di dosi ripetute
avviene a intervalli di tempo maggiori.
I metaboliti idrossilati dell’amfetamina
NH2
CH2 CHCH3
AMFETAMINA
NH2
CHCHCH
OH
NH2
O
NOREFEDRINA
CH2 CHCH3
COOH
H
O
OHH
NH2
OH
HO
H
CH2 CHCH3
NH2
HO
OH
OH
P-IDROSSIAMFETAMINA
GLUCORONATA
CHCHCH3
P-IDROSSIAMFETAMINA
a-METILTIRAMINA
I metaboliti idrossilati sono importanti per gli effetti a lungo termine
Meccanismo d’azione delle amfetamine
Gli effetti delle amfetamina
sono dovuti ad aumentato
release di catecolamine
(dopamina e noradrenalina)
dalle terminazioni nervose.
L’aumento del release delle
catecolamine è conseguenza di
3 azioni principali
dell’amfetamina:
1) inibizione del trasportatore
vescicolare (vesicular carrier)
2) inibizione delle monoammino ossidasi (MAO)
3) inversione della direzione di
trasporto del carrier di
membrana
Meccanismo d’azione delle amfetamine
1) Il blocco del carrier vescicolare impedisce
che “DA” e “NA” vengano immagazzinate
nelle vescicole
2) “DA/NA” si accumulano nel citoplasma del
neurone anche perché le MAO sono bloccate
3) Nella membrana del neurone è presente un
carrier che normalmente trasporta “DA/NA”
dallo spazio sinaptico al citoplasma (reuptake
mechanism) da dove vengono poi
immagazzinate nelle vescicole
4) Quando la concentrazione di “DA/NA” nel
citoplasma è superiore a quella nello spazio
sinaptico il carrier di membrana inverte la sua
direzione di trasporto: “DA /NA” sono
trasportate dal citoplasma allo spazio sinaptico
Meccanismo d’azione delle amfetamine
Gli
effetti
comportamentali
dell’amfetamina sono mediati da
“DA/NA”
liberate
dalla
terminazione nervosa
Meccanismo d’azione
della cocacina
Gli effetti comportamentali della
cocaina sono anch’essi mediati da
“DA/NA”
liberate
dalla
terminazione nervosa a seguito di
inibizione del re-uptake delle
amine biogene (NA, 5-HT, DA).
UTILIZZO CLINICO DELLE AMFETAMINE
1) Narcolessia: o morbo di Picwick
2) Sindrome ipercinetica del bambino detta anche sindrome
da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). Il metilfenidato è
il farmaco più usato a dosi minori rispetto a quelle che danno
euforia e altri effetti collaterali. Alterazioni nella via della
dopamina sembrano essere coinvolte nell’ADHD, ma il
meccanismo delle amfetamine non è chiaro.
3) Non sono più utilizzate come farmaci anoressizzanti perché
aumentano l’ipertensione polmonare (fenfluramina ).
UTILIZZO NON CLINICO DELLE AMFETAMINE
1) Aumento delle prestazioni fisiche e mentali
2) Diminuzione della coscienza della fatica
3) Esaltazione dell’ideazione e della gratificazione con aumento
dell’autostima
4) Innalzamento del tono dell’umore
Caratteristiche della tossicodipendenza da amfetamina/cocaina
1) Tolleranza acuta, o tachifilassi, in misura più intensa della cocaina. Il
meccanismo è rappresentato dalla deplezione del pool non-vescicolare
della DA e NA.
2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione in relazione ad effetti motori e
stereotipie. Questi effetti sono correlati ad aumentato rilascio di DA nello
striato e nel NAc dopo trattamento cronico.
3) Tolleranza metabolica
Dipendenza psichica
Psicosi tossica
2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione
I derivati amfetaminici presentano una caratteristica comune:
somministrazioni ripetute incrementano le
concentrazione sinaptiche della “DA”
Questo effetto è presente in alcuni distretti cerebrali e potrebbe render conto
della “tolleranza inversa” che si manifesta per comportamenti quali stereotipie,
ipermotilità ed episodi psicotici.
Secondo alcuni autori, i metaboliti dell’ amfetamina sarebbero responsabili della
sensibilizzazione neuronale: l’alfa metiltiramina (AMT) infatti, possiede la
capacità di inibire il reuptake dei neurotrasmettitori.
Tolleranza
Dopo trattamenti cronici con amfetamine:
accumulo di AMT nei neuroni
liberazione di AMT ad opera della amfetamina nel vallo sinaptico
inibizione dei processi di ricaptazione di “DA”
Tolleranza da amfetamine
1) Tolleranza metabolica.
E’ dovuta ad un aumentato volume di distribuzione tissutale.
Fegato, reni e cervello sono gli organi in cui l’amfetamina si concentra in quantità
fino a 10 volte superiori a quelle ematiche.
Sintesi di un falso neurotrasmettitore adrenergico poco attivo:
la p-idrossi-norefedrina
che può essere captato, immagazzinato e liberato attraverso le stesse vie della
noradrenalina
La prolungata assunzione
di amfetamine
Accumulo di
p-idrossi-norefedrina
Tolleranza
• Studi condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che
queste sostanze provocano degenerazione delle terminazioni
nervose catecolaminergiche e serotoninergiche, con danni
neurologici permanenti e compromissione delle funzioni cognitive,
somatosensoriali e motorie.
• Nell’uomo questi effetti non sono stati ancora definitivamente
provati, tuttavia l’uso di tecniche di immagine cerebrale hanno
fornito evidenze in questo senso.
Neurotossicità dei derivati amfetaminici
L’esposizione a dosi elevate singole o ripetute di derivati amfetaminici comporta:
riduzione irreversibile dei livelli di dopamina in diverse aree cerebrali
la deplezione di dopamina è dovuta a morte neuronale
1) Secondo alcuni ricercatori le cause di questa neurotossicità vanno attribuite
all’accumulo di
6-IDROSSIDOPAMINA
Sostanza fortemente citotossica che deriva dai processi di auto-ossidazione dei
derivati catecolici (infatti alte concentrazioni di questo composto sono state trovate
in animali trattati con dosi elevate di amfetamine). La 6-idrossidopamina abolisce
gli effetti dell’amfetamina perché depleta sia la dopamina che la noradrenalina nel
cervello.
2) Altri studi indicano invece la probabile causa dell’effetto neurotossico nella
attivazione dei CIRCUITI GLUTAMMATERGICI in analogia al fatto che,
situazioni caratterizzate da iperattività dei circuiti neuronali degli aminoacidi
eccitatori sono ritenute responsabili dell’origine di numerose patologie
neurodegenerative (morte neuronale eccito-tossica da eccesso di glutammato
negli spazi extracellulari del S.N.C.)
E’ stato infatti osservato che antagonisti recettoriali al glutammato proteggono i
terminali dopaminergici striatali dalla neurotossicità indotta dalle amfetamine.
PSICOSI TOSSICA
La psicosi tossica è dose dipendente e caratterizzata dall’attivazione del sistema
adrenergico centrale e periferico e del sistema dopaminergico con:

TACHICARDIA

IPERTENSIONE

ANORESSIA

IPERRIFLESSIA

AGITAZIONE PSICOMOTORIA

EUFORIA

DISFORIA

EMORRAGIE CEREBROVASCOLARI

IPERTERMIA

SCOMPENSO CARDIACO ACUTO
MORTE
TOSSICITA’ ACUTA
overdose da amfetamine/cocaina
• Evento raro e, per la rapidità con cui si instaura
tachifilassi, è difficile definire le dosi tossiche e quelle
letali.
• Aritmie atrio-ventricolari
• Aumento iniziale della gittata cardiaca per gli effetti
inotropo e cronotropo positivi
• Bradicardia riflessa per aumento delle resistenze
periferiche
• Cute pallida e fredda per la vasocostrizione
• Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria e
costipazione
• Cefalea, nausea,vomito,tremori
• Psicosi tossica. Crisi convulsive, coma, morte
a)
Le sostituzioni sull’anello aromatico spostano l’azione
farmacologica dal sistema
dopaminergico a quello
serotoninergico quindi spostano l’attività psicostimolante
dell’amfetamina verso l’attività allucinogena ed entactogena.
b)
La bi-sostituzione sull’anello aromatico con la funzione 3,4
metilendiossilica favorisce, rispetto alla trisostituzione con la
funzione metossilica, la perdita delle proprietà allucinogene e
l’acquisizione di quelle entactogene.
Metilen-diossi-metamfetamina: MDMA (“Ecstasy”)
CH2
CH
NH
CH3
CH3
O
O
Questa molecola fu scoperta in Germania nel 1912 dai ricercatori della MERK e
brevettata nel 1914 come anoressizzante.
Nel 1985 l’MDMA è diventata popolare come “droga ricreativa” e si è diffusa
con vari nomi fra cui “ECSTASY”.
La serotonina controlla:
sonno
tono dell’umore
comportamento sessuale
fame
L’MDMA si può definire come l’amfetamina dei neuroni serotoninergici
poiché provoca in questi neuroni ciò che l’amfetamina provoca nei neuroni
dopaminergici.
Le amfetamine stimolanti interferiscono con il sistema dopaminergico
(aumento di DA nello spazio sinaptico)
Le metossi-amfetamine allucinogene per le loro caratteristiche steriche ed
elettrostatiche interagiscono con i recettori 5HT2A e 5HT2C (DOM)
Le amfetamine entactogene: sebbene l’MDMA mostri affinità per il sito di
“uptake” della 5HT e nell’ordine per i recettori a2, 5HT2 ed M1, si ritiene
che la sua azione sul sistema serotoninergico sia assimilabile a quella delle
amfetamine eccitanti a livello del sistema dopaminergico.
Per quanto riguarda la dopamina, l’aumento della sua concentrazione
extracellulare è indotto dall’MDMA sia direttamente che indirettamente per
azione sul recettore postsinaptico 5HT2A/C posto su un interneurone
inibitorio GABA. La stimolazione del 5HT2A/C comporta la diminuzione
della trasmissione gabaergica che incrementa la sintesi ed il rilascio di
DA
Effetti dell’MDMA nell’uomo
Una dose di MDMA (175 mg per un individuo di 70 kg pari a 2,5 mg/kg) determina
nelle 3 ore successive i seguenti effetti:
a) Euforia
b) Potenziamento delle energie fisiche e psichiche ed emotive
c) Intensificazione della coscienza sensoria
d) Diminuzione dell’appetito
Uno studio di psicoterapia condotto su 29 pazienti con dose orale di 75-150 mg di
MDMA seguita da una 2° dose di 50-75 mg ha dato i seguenti risultati:
a) Effetti benefici nell’ambito conoscitivo definiti come ampliamento della
prospettiva mentale, approfondimento delle caratteristiche e dei problemi
personali, potenziamento dell’autoanalisi o delle capacità di
comunicazione intrapsichica
b) Effetti sfavorevoli: affaticamento, trisma, nausea, alterazione temporanea
dell’andatura e sintomi simpaticomimetici
Uso e abuso dell’MDMA
1) Psicoterapia
2) Uso a scopo ricreativo
3) Sostanza ricreativa usata in ampie riunioni sociali organizzate (RAVES)
Effetti piu’ frequentemente riportati per l’uso ricreativo
di MDMA (Ecstasy),amfetamine e allucinogeni
MDMA
Loquacità
Apertura mentale
Intimità con gli altri*
Felicità*
Affabilità*
Accondiscendenza*
Sensibilità*
Euforia*
Fiducia
Spensieratezza
Amfetamine
Potenziamento delle energie
Loquacità
Vigilanza *
Fiducia
Lucidità
Attenzione verso gli altri
Aumento dell’autostima
Apertura mentale
Affabilità
Accondiscendenza
Allucinogeni
Pensieri bizzarri*
Apertura mentale
Illuminazione
Intuizione
Irrequietezza
Accondiscendenza
Potenziamento dell’energia
Affabilità
Loquacità
Felicità
La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46
individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di
volte superiore a tre.
Gli asterischi indicano quegli effetti che, significativamente, distinguono ogni categoria di
farmaco dalle altre due.
Effetti di tossicità sistemica con l’uso di MDMA nell’uomo
Aritmia
Asistolia
Collasso cardiovascolare
Rabdomiolisi
Coagulazione intravascolare disseminata (CID)
Ipertermia
Insufficienza renale acuta
Epatotossicità
Riduzione del peso corporeo
Effetti collaterali piu’ frequentemente riportati nell’uso
ricreativo di MDMA (Ecstasy), amfetamine e allucinogeni
MDMA
Perdita dell’appetito
Bocca arida
Tachicardia
Tensione della mascella
Insonnia
Digrignamento dei denti
Accessi di caldo e di freddo
Sudorazioni/mani sudate
Scarsa concentrazione
Desiderio di urinare
Amfetamine
Perdita dell’appetito
Insonnia
Tachicardia
Tensione della mascella
Digrignamento dei denti
Bocca arida
Palpitazioni
Irritabilità
Desiderio di urinare
Tremori
Allucinogeni
Illusioni visive
Allucinazioni visive
Perdita dell’appetito
Insonnia
Confusione
Scarsa concentrazione
Allucinazioni uditive
Ansia
Instabilità mentale
Tachicardia
La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46
individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di
volte superiore a tre.
Neurotossicità dell’MDMA nell’animale
La somministrazione di dosi ripetute di MDMA (2,5 – 20 mg/kg per 2 - 4 gg.)
produce nel ratto e nella scimmia la degenerazione dei neuroni serotoninergici.
L’MDMA colpisce i neuroni che originano dal rafe dorsale e che innervano la
corteccia, ma risparmia quelli che originano dal rafe mediano.
Neurotossicità dell’MDMA nell’uomo
E’ ragionevole pensare che nell’uomo si producano concentrazioni vicine a quelle
tossiche perché il cervello umano è più sensibile di quello del ratto agli
psicofarmaci ed inoltre il suo sistema metabolico è di gran lunga meno efficace
di quello del ratto.
Studi dell’MDMA nell’animale
L’ampiezza e la durata degli effetti dell’MDMA dipendono dalla dose e dal numero
delle somministrazioni
Dosi alte di MDMA influenzano anche la dopamina cerebrale, abbassandone i livelli
Ciò conferma la probabilità di danno da MDMA anche per i neuroni dopaminergici
sebbene la tossicità sul sistema serotoninergico si riveli nettamente superiore
Il ritorno alla normalità del sistema serotoninergico nel ratto dopo somministrazioni
ripetute di 10-20 mg/kg di MDMA, si verifica non prima di 6 mesi, 1 anno
Nel primate non umano gli effetti neurotossici provocano danni irreversibili