Sedativo-ipnotici - Dipartimento di Farmacia
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Sedativo-ipnotici • Impieghi clinici – – – – – ansia insonnia epilessia anestesia rilasciamento muscolatura striata Benzodiazepine • Distribuzione multicompartimentale – rapida captazione cerebrale – ridistribuzione muscolo e adipe • CYP3A4, CYP2C19 – inibiti da macrolidi, chetoconazolo, cimetidina, etinilestradiolo, succo di pompelmo Metabolismo • metaboliti attivi – N-dealchilati – 3-idrossilati • metaboliti inattivi – 3-OH-coniugati • emivita variabile – 2-3 h triazolam – 20-80 h diazepam Recettore GABAA • Aumento conduttanza canale Cl• Sito per il GABA – Agonisti • muscimolo – Antagonisti • bicucullina • Picrotoxina – Antagonista non competitivo – Blocco del canale Recettore GABAA Recettore GABAAbenzodiazepine • Struttura pentamerica – subunità , , – selettività di effetti • • 1, sedativo, ipnotico 2, ansiolitico – modulazione allosterica recettore GABAA • aumento frequenza apertura canali Cl• no effetto in assenza di GABA • GABA modula recettore BDZ Weinberger D. N Engl J Med 2001;344:1247-1249 Complesso recettoriale GABAA • Ligandi endogeni recettore BDZ – endozepine – diazepam binding inhibitor (DBI) • agonisti inversi – -carboline • diminuzione conduttanza canali Cl- Effetti non GABA-mediati • Alte dosi – inibizione canali del Na+ – inibizione canali del Ca2+ – inibizione esocitosi Ca2+-dipendente – inibizione ricaptazione adenosina Effetti farmacologici • Ansiolitico – disinibizione comportamentale • Ipnotico – alterazioni cicli sonno • riduzione fasi 1, 3, 4, REM; aumento fase 2 • Miorilassante • Anticonvulsivante • Analgesico – poco rilevante – amnesia anterograda Effetti sfavorevoli • Depressione SNC – – – – Sonnolenza Confusione mentale Amnesia anterograda Atassia • Eccitazione paradossa – Incubi notturni – Euforia – Irritabilità, allucinazioni • triazolam: reazioni da disinibizione Depressione respiratoria • Solo ad alte dosi – sleep-apnea – no letalità • tranne con etanolo, oppiacei • Effetto cardiodepressore – alte dosi Tolleranza e dipendenza • Tolleranza farmacodinamica – differenti effetti: sedativo/ansiolitico – no tolleranza farmacocinetica • possibile se associati induttori CYP450 • Abuso di prescrizione medica – dipendenza per uso prolungato • Effetto euforizzante – flunitrazepam, diazepam, alprazolam – associazione con oppiacei, etanolo, cocaina • Crisi da astinenza – ansia, parestesie, crampi muscolari, insonnia – alte dosi: convulsioni, delirio Farmaci d’abuso e vie nervose Attivazione neuroni DA nel VTA Disassuefazione • Benzodiazepine a lunga durata d’azione – diazepam, clorazepato • Fenobarbital • Carbamazepina • Buspirone – Agonista parziale 5HT1A Flumazenil • Antagonista recettoriale – benzodiazepine, carboline – no barbiturici, etanolo • Sovradosaggio BDZ – emivita 1 h – somministrazione e.v. • Effetti sfavorevoli – crisi da astinenza – convulsioni • sovradosaggio da antidepressivi triciclici • tolleranza ad alte dosi BDZ Zopiclone, Zolpidem, Zaleplon • struttura non benzodiazepinica • brevissima emivita – zolpidem 2 h, zaleplon 1 ora – metabolismo CYP 450 • agonisti recettore benzodiazepine – sottotipo 1 • azione ipnotica – antagonizzati da flumazenil • tolleranza e dipendenza minori di benzodiazepine Barbiturici • Sedativi – – – – desueti scarsamente ansiolitici talvolta euforizzanti ipnotici • Anticonvulsivanti – fenobarbital • Anestetici – tiopental, metoexital – scarso effetto sul dolore Farmacocinetica • assorbimento orale • distribuzione multicompartimentale – rapida captazione cerebrale – ridistribuzione muscolo e adipe • metabolizzazione epatica – induzione citocromi P450 • aumento metabolismo barbiturici e altri farmaci • induzione -ALA sintetasi – porfiria • emivita >24 h • escrezione urinaria – alcalinizzazione urine Tolleranza • Farmacocinetica – induzione metabolismo • Farmacodinamica – incremento progressivo – riduzione indice terapeutico – crociata con altri sedativi Meccanismo d’azione • conduttanza Cl– effetto anche in assenza di GABA – legame del GABA • aumento durata apertura canale Cl- – legame BDZ • inibizione canali Ca2+ voltaggio dipendenti • antagonismo glutammato – recettori AMPA • blocco canali Na+ e K+ Effetti sfavorevoli • Depressione SNC persistente • Blocco recettori nicotinici – gangliari e neuromuscolari • blocco canali Na+ voltaggio dipendenti – depressione cardiocircolatoria (sovradosaggio) • aritmie cardiache • shock, insufficienza renale • Inibizione centro respiratorio bulbare – ridotto indice terapeutico – broncospasmo • Eccitazione paradossa – particolarmente in caso di dolore • Aumentato metabolismo – ormoni steroidi – vitamine D, K Intossicazione acuta • 10 x dose ipnotica – Depressione respiratoria – Collasso cardiocircolatorio • Insufficienza renale – Edema polmonare, polmonite • Trattamento di supporto – Lavanda gastrica, carbone attivo – Diuresi forzata, alcali Acido -idrossi-butirrico (GHB) • Uso terapeutico • Farmaco d’abuso • Sintesi da precursori – 1,4-butanediolo – -butirrolactone • Solventi • Metabolita del GABA – Interconversione GHB GABA • Emivita 20-30 min – Aumentata se inibiti CYP Snead O and Gibson K. N Engl J Med 2005;352:2721-2732 Tancredi D and Shannon M. N Engl J Med 2003;349:1267-1275 Meccanismo • Diretto – Recettori GHBR • Alta affinità – Recettori GABABR • Bassa affinità • Inibizione endocitosi • Indiretto – GHB GABA • GABAAR, GABABR Recettore GABAB • Inibizione pre- e postsinaptica – lenta • proteine G – aumento conduttanza K+ – blocco canali Ca2+ – inibizione adenililciclasi • agonisti – baclofen Dipendenza • Aumento DA VTA – Inibizione neuroni GABAergici – Inibizione neuroni noradrenergici locus coeruleus • Astinenza – Tremori, ansia, delirio – Terapia • Benzodiazepine • Baclofen Intossicazione acuta • Ristretto margine terapeutico – 20-30 mg/kg – 40-60 mg/kg euforia coma • Breve durata • Morte per asfissia, edema polmonare, incidenti • No antidoti specifici Anestetici generali • inalatori – alotano, enflurano, isoflurano, ossido nitroso (protossido di azoto), xenon • iniettivi – tiopentale, metoexital, propofol, etomidato, ketamina – neurosteroidi – agonisti 2-adrenergici Anestetici gassosi Farmacocinetica • Diffusione di gas al SNC – dipendente da • pressione parziale – equilibrio aria alveolare sangue SNC • solubilità nei tessuti extra SNC – effetto anestetico + rapido con farmaci poco solubili » desflurano, sevoflurano, protossido di azoto – ridistribuzione dal SNC • effetto protratto – farmaci molto liposolubili – inalazione prolungata • Eliminazione polmonare – più rapida con farmaci poco solubili • Parziale eliminazione epatica – alotano • acido trifluoroacetico – legame a proteine epatiche epatite autoimmune – metossiflurano • fluoruro Meccanismi d’azione – recettore GABAA • distinti siti per diversi anestetici • aumento durata apertura canale Cl- – recettore glicina • modulazione allosterica canali Cl- Meccanismi d’azione – recettori nicotinici • inibizione – recettori glutammato • inibizione • xenon, ossido nitroso, ketamina – canali K+ e Ca2+ • attivazione/inibizione – inibizione meccanismi esocitosi • sintaxina, sinaptobrevina, SNAP25 Effetti sfavorevoli • Basso indice terapeutico • Depressione cardiocircolatoria – inibizione canali K+ e Ca2+ – sensibilizzazione alle catecolamine • Alotano • Depressione respiratoria • Ipotermia • Nausea, vomito • Nefrotossicità – ioni fluoro • Ipertermia maligna – liberazione di calcio dal reticolo sarcoplasmico • Formazione CO – desflurano, sevoflurano • reazione con adsorbenti CO2 Anestetici endovenosi • Propofol – rapido inizio – breve durata d’azione • chirurgia ambulatoriale • azione antiemetica – depressione cardiorespiratoria – dolore nel sito iniezione • Etomidato – rapido inizio – breve durata d’azione – scarsa depressione cardiovascolare e respiratoria – effetti sfavorevoli • vomito • insufficienza surrenalica Neurosteroidi • Allopregnanolone – Metabolita del progesterone • Alfaxalone • Recettori GABAA e glicina – Aumento legame BDZ – Azione anche in assenza di GABA • Recettori NMDA Agonisti 2adrenergici • clonidina • dexmedetomidina • azione sinergica – anestetici gassosi – oppiacei • inibizione impulsi dolorifici midollo spinale • azione sedativa centrale – Locus coeruleus – crisi da astinenza da oppiacei, GHB
