Sedativo-ipnotici
• Impieghi clinici
–
–
–
–
–
ansia
insonnia
epilessia
anestesia
rilasciamento
muscolatura striata
Benzodiazepine
• Distribuzione
multicompartimentale
– rapida captazione
cerebrale
– ridistribuzione muscolo
e adipe
• CYP3A4, CYP2C19
– inibiti da macrolidi,
chetoconazolo,
cimetidina,
etinilestradiolo, succo
di pompelmo
Metabolismo
• metaboliti attivi
– N-dealchilati
– 3-idrossilati
• metaboliti inattivi
– 3-OH-coniugati
• emivita variabile
– 2-3 h
triazolam
– 20-80 h
diazepam
Recettore GABAA
• Aumento conduttanza
canale Cl• Sito per il GABA
– Agonisti
• muscimolo
– Antagonisti
• bicucullina
• Picrotoxina
– Antagonista non
competitivo
– Blocco del canale
Recettore GABAA
Recettore GABAAbenzodiazepine
• Struttura pentamerica
– subunità , ,
– selettività di effetti
•
•
1, sedativo, ipnotico
2, ansiolitico
– modulazione
allosterica recettore
GABAA
• aumento frequenza
apertura canali Cl• no effetto in assenza di
GABA
• GABA modula
recettore BDZ
Weinberger D. N Engl J Med 2001;344:1247-1249
Complesso recettoriale GABAA
• Ligandi endogeni
recettore BDZ
– endozepine
– diazepam binding
inhibitor (DBI)
• agonisti inversi
– -carboline
• diminuzione
conduttanza canali Cl-
Effetti non GABA-mediati
• Alte dosi
– inibizione canali del
Na+
– inibizione canali del
Ca2+
– inibizione esocitosi
Ca2+-dipendente
– inibizione ricaptazione
adenosina
Effetti farmacologici
• Ansiolitico
– disinibizione comportamentale
• Ipnotico
– alterazioni cicli sonno
• riduzione fasi 1, 3, 4, REM; aumento fase 2
• Miorilassante
• Anticonvulsivante
• Analgesico
– poco rilevante
– amnesia anterograda
Effetti sfavorevoli
• Depressione SNC
–
–
–
–
Sonnolenza
Confusione mentale
Amnesia anterograda
Atassia
• Eccitazione paradossa
– Incubi notturni
– Euforia
– Irritabilità, allucinazioni
• triazolam: reazioni da
disinibizione
Depressione respiratoria
• Solo ad alte dosi
– sleep-apnea
– no letalità
• tranne con etanolo,
oppiacei
• Effetto
cardiodepressore
– alte dosi
Tolleranza e dipendenza
• Tolleranza farmacodinamica
– differenti effetti: sedativo/ansiolitico
– no tolleranza farmacocinetica
• possibile se associati induttori CYP450
• Abuso di prescrizione medica
– dipendenza per uso prolungato
• Effetto euforizzante
– flunitrazepam, diazepam, alprazolam
– associazione con oppiacei, etanolo, cocaina
• Crisi da astinenza
– ansia, parestesie, crampi muscolari, insonnia
– alte dosi: convulsioni, delirio
Farmaci d’abuso e vie nervose
Attivazione neuroni DA nel VTA
Disassuefazione
• Benzodiazepine a
lunga durata d’azione
– diazepam, clorazepato
• Fenobarbital
• Carbamazepina
• Buspirone
– Agonista parziale 5HT1A
Flumazenil
• Antagonista recettoriale
– benzodiazepine, carboline
– no barbiturici, etanolo
• Sovradosaggio BDZ
– emivita 1 h
– somministrazione e.v.
• Effetti sfavorevoli
– crisi da astinenza
– convulsioni
• sovradosaggio da
antidepressivi triciclici
• tolleranza ad alte dosi BDZ
Zopiclone, Zolpidem, Zaleplon
• struttura non benzodiazepinica
• brevissima emivita
– zolpidem 2 h, zaleplon 1 ora
– metabolismo CYP 450
• agonisti recettore benzodiazepine
– sottotipo
1
• azione ipnotica
– antagonizzati da flumazenil
• tolleranza e dipendenza minori di
benzodiazepine
Barbiturici
• Sedativi
–
–
–
–
desueti
scarsamente ansiolitici
talvolta euforizzanti
ipnotici
• Anticonvulsivanti
– fenobarbital
• Anestetici
– tiopental, metoexital
– scarso effetto sul dolore
Farmacocinetica
• assorbimento orale
• distribuzione multicompartimentale
– rapida captazione cerebrale
– ridistribuzione muscolo e adipe
• metabolizzazione epatica
– induzione citocromi P450
• aumento metabolismo barbiturici e altri farmaci
• induzione -ALA sintetasi
– porfiria
• emivita >24 h
• escrezione urinaria
– alcalinizzazione urine
Tolleranza
• Farmacocinetica
– induzione metabolismo
• Farmacodinamica
– incremento progressivo
– riduzione indice terapeutico
– crociata con altri sedativi
Meccanismo d’azione
•
conduttanza Cl– effetto anche in
assenza di GABA
– legame del GABA
• aumento durata apertura
canale Cl-
–
legame BDZ
• inibizione canali Ca2+
voltaggio dipendenti
• antagonismo
glutammato
– recettori AMPA
• blocco canali Na+ e K+
Effetti sfavorevoli
• Depressione SNC
persistente
• Blocco recettori nicotinici
– gangliari e neuromuscolari
• blocco canali Na+
voltaggio dipendenti
– depressione
cardiocircolatoria
(sovradosaggio)
• aritmie cardiache
• shock, insufficienza renale
• Inibizione centro
respiratorio bulbare
– ridotto indice terapeutico
– broncospasmo
• Eccitazione paradossa
– particolarmente in caso di
dolore
• Aumentato metabolismo
– ormoni steroidi
– vitamine D, K
Intossicazione acuta
• 10 x dose ipnotica
– Depressione
respiratoria
– Collasso
cardiocircolatorio
• Insufficienza renale
– Edema polmonare,
polmonite
• Trattamento di
supporto
– Lavanda gastrica,
carbone attivo
– Diuresi forzata, alcali
Acido -idrossi-butirrico (GHB)
• Uso terapeutico
• Farmaco d’abuso
• Sintesi da precursori
– 1,4-butanediolo
– -butirrolactone
• Solventi
• Metabolita del GABA
– Interconversione
GHB
GABA
• Emivita 20-30 min
– Aumentata se inibiti CYP
Snead O and Gibson K. N Engl J Med 2005;352:2721-2732
Tancredi D and Shannon M. N Engl J Med 2003;349:1267-1275
Meccanismo
• Diretto
– Recettori GHBR
• Alta affinità
– Recettori GABABR
• Bassa affinità
• Inibizione endocitosi
• Indiretto
– GHB
GABA
• GABAAR, GABABR
Recettore
GABAB
• Inibizione pre- e
postsinaptica
– lenta
• proteine G
– aumento conduttanza
K+
– blocco canali Ca2+
– inibizione
adenililciclasi
• agonisti
– baclofen
Dipendenza
• Aumento DA VTA
– Inibizione neuroni
GABAergici
– Inibizione neuroni
noradrenergici locus
coeruleus
• Astinenza
– Tremori, ansia, delirio
– Terapia
• Benzodiazepine
• Baclofen
Intossicazione
acuta
• Ristretto margine
terapeutico
– 20-30 mg/kg
– 40-60 mg/kg
euforia
coma
• Breve durata
• Morte per asfissia,
edema polmonare,
incidenti
• No antidoti specifici
Anestetici
generali
• inalatori
– alotano, enflurano,
isoflurano, ossido
nitroso (protossido di
azoto), xenon
• iniettivi
– tiopentale, metoexital,
propofol, etomidato,
ketamina
– neurosteroidi
– agonisti 2-adrenergici
Anestetici gassosi
Farmacocinetica
• Diffusione di gas al SNC
– dipendente da
• pressione parziale
– equilibrio aria alveolare
sangue
SNC
• solubilità nei tessuti extra SNC
– effetto anestetico + rapido
con farmaci poco solubili
» desflurano, sevoflurano,
protossido di azoto
– ridistribuzione dal SNC
• effetto protratto
– farmaci molto liposolubili
– inalazione prolungata
• Eliminazione polmonare
– più rapida con farmaci poco
solubili
• Parziale eliminazione
epatica
– alotano
• acido trifluoroacetico
– legame a proteine
epatiche epatite
autoimmune
– metossiflurano
• fluoruro
Meccanismi
d’azione
– recettore GABAA
• distinti siti per diversi
anestetici
• aumento durata apertura
canale Cl-
– recettore glicina
• modulazione allosterica
canali Cl-
Meccanismi
d’azione
– recettori nicotinici
• inibizione
– recettori glutammato
• inibizione
• xenon, ossido nitroso,
ketamina
– canali K+ e Ca2+
• attivazione/inibizione
– inibizione meccanismi
esocitosi
• sintaxina,
sinaptobrevina, SNAP25
Effetti sfavorevoli
• Basso indice terapeutico
• Depressione
cardiocircolatoria
– inibizione canali K+ e
Ca2+
– sensibilizzazione alle
catecolamine
• Alotano
• Depressione respiratoria
• Ipotermia
• Nausea, vomito
• Nefrotossicità
– ioni fluoro
• Ipertermia maligna
– liberazione di calcio
dal reticolo
sarcoplasmico
• Formazione CO
– desflurano, sevoflurano
• reazione con adsorbenti
CO2
Anestetici endovenosi
• Propofol
– rapido inizio
– breve durata d’azione
• chirurgia ambulatoriale
• azione antiemetica
– depressione
cardiorespiratoria
– dolore nel sito
iniezione
• Etomidato
– rapido inizio
– breve durata d’azione
– scarsa depressione
cardiovascolare e
respiratoria
– effetti sfavorevoli
• vomito
• insufficienza surrenalica
Neurosteroidi
• Allopregnanolone
– Metabolita del
progesterone
• Alfaxalone
• Recettori GABAA e
glicina
– Aumento legame BDZ
– Azione anche in
assenza di GABA
• Recettori NMDA
Agonisti 2adrenergici
• clonidina
• dexmedetomidina
• azione sinergica
– anestetici gassosi
– oppiacei
• inibizione impulsi
dolorifici midollo
spinale
• azione sedativa
centrale
– Locus coeruleus
– crisi da astinenza da
oppiacei, GHB
