M I R I A M
Miriam Melis, PhD
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OUTLINE
• Anatomia e aspetti funzionali.
• Le sinapsi eccitatorie e inibitorie, recettori e
meccanismi di trasduzione.
• Cenni di farmacologia dei sistemi GABAergici e
glutamatergici.
• Implicazioni nella fisiopatologia dei disturbi neurologici
e psichiatrici.
CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’AZIONE
GABA E GLUTAMMATO
AMINOACIDI
Acido g-amino-butirrico (GABA)
Glutammato
Neurotrasmettitori classici ad azione rapida
(ma anche lenta)
CICLO DEI NEUROTRASMETTITORI
20%
CICLO METABOLICO
GLUTAMMINAGLUTAMMATO
GABA
Transaminasi
Figure 33-1 Metabolism of transmitter amino acids in the brain. Transmitter substances are marked with green boxes. GABA-T, GABA transaminase; GAD, glutamic acid
decarboxylase.
CICLO DEL GLUTAMMATO:
NEURONI-ASTROCITI
Glutammina
sintetasi
Glutaminasi
ANCHE GLI ASTROCITI RILASCIANO
GLUTAMMATO
IL GABA NEL CICLO DEI
NEUROTRASMETTITORI
Ac.Glutammico
Decarbossilasi
GABA
Transaminasi
Figure 33-1 Metabolism of transmitter amino acids in the brain. Transmitter substances are marked with green boxes. GABA-T, GABA transaminase; GAD, glutamic acid
decarboxylase.
TURNOVER DI GABA E GLUTAMMATO
INTEGRAZIONE DEI NEUROTRASMETTITORI
INTEGRAZIONE DEI NEUROTRASMETTITORI
SINAPSI GABAERGICA
GAD,decarbossilasi ac. glutammico
VGAT,trasportatore vescicolare GABA
GABA-T,transaminasi GABA
RECETTORI GABAA
A.
B.
C.
D.
I recettori GABAA sono pentameri costituiti da
almeno quattro diversi tipi di subunità.
6 subunità , 3 subunità , g, , , , e 1
subunità .
In generale, le subunità , , eg sono
indispensabili per garantire una fisiologica
attività del recettore GABAA.
Esistono, tuttavia, solo un numero limitato di
combinazioni.
RECETTORE GABAA
Due siti di legame per il GABA
nell’interfaccia -
Il sito per le Benzodiazepine
nell’interfaccia -g
Rise time 2-3 ms
I recettori GABAA contengono almeno una subunità , , e g.
IL RECETTORE GABAA È ETEROGENEO
INIBIZIONE FASICA E TONICA
SITI D’AZIONE DEI FARMACI SUL GABAA:
I MODULATORI ALLOSTERICI
Barbiturici
Azione sedativa
Azione anticonvulsivante
Azione ipnotica
Benzodiazepine
Azione ansiolitica
Azione analgesica
Azione sedativa
MODULATORI ALLOSTERICI POSITIVI
DEL RECETTORE GABAA
MECCANISMO D’AZIONE SULLE CORRENTI
GABAA DELLE BENZODIAZEPINE E DEI BARBITURICI
Probability
of Opening
Open Time
Twyman et al (1989) Ann. Neurol. 25: 213-220
POTENZIAMENTO DELLE CORRENTI INDOTTE
DAL GABA
IL SITO PER LE BENZODIAZEPINE SUL
RECETTORE GABAA È ETEROGENEO
Benzodiazepine-sensitive
•
α1, α2, α3, α5
proprietà miorilassanti,
ansiolitiche e motorie
BDZ ansiolitiche
Non sedative e amnesizzanti
Benzodiazepine-insensitive
•
α4 and α6
BDZ anticonvulsivanti e amnesizzanti
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI CHE
AGISCONO SUL GABA
• Catabolismo del GABA
• Inibizione della GABA-Transaminasi
• Vigabatrin
• Valproato (?)
• Inibizione della deidrogenasi dell’aldeide succinica
• Valproato (?)
• Inibizione della ricattura del GABA
• Inibizione GAT-1
• Tiagabina
• Interazione con i recettori GABAA
• Benzodiazepine, alcool, barbiturici, flumazenil,
• Interazione con i recettori GABAB
• Baclofen, GHB
BENZODIAZEPINE ED ANSIA: MECCANISMI
• Dal punto di vista neuroanatomico, l’amigdala, la
corteccia orbitofrontale e l’insula sono associate alla
produzione di risposte comportamentali a stimoli
paurosi e alla mediazione centrale dell’ansia e del
panico
• BDZ agiscono a livello limbico e talamico
Control
Social anxiety
BENZODIAZEPINE ED ANSIA: MECCANISMI
• Dal punto di vista neuroanatomico, l’amigdala, la
corteccia orbitofrontale e l’insula sono associate alla
produzione di risposte comportamentali a stimoli
paurosi e alla mediazione centrale dell’ansia e del
panico
• BDZ agiscono a livello limbico e talamico
BENZODIAZEPINE ED ANSIA: MECCANISMI
• L’aumentata attività dell’amigdala, insieme
alla contemporanea riduzione dell’attività
GABAergica, produce risposte ansiogene.
• L’attività ipofunzionale del recettore GABAA
può sensibilizzare l’amigdala alle risposte
ansiogene.
• E’ possibile che le BDZ inducano un reset della
soglia dell’amigdala a livelli normali di risposta.
STUDI DI BRAIN IMAGING (1/2)
STUDI DI BRAIN IMAGING (2/2)
I pazienti con
disturbi da attacchi
di panico mostrano
bassi livelli di
binding per le BDZ,
soprattutto nella
corteccia
orbitofrontale e
nell’insula.
Healthy
Panic disorder
EQUILIBRIO TRA I SISTEMI ECCITATORIO
ED INIBITORIO
FARMACI CHE ALTERANO QUESTO EQUILIBRIO:
EFFETTI ACUTI DELL’ ALCOL
EFFETTI CRONICI DELL’ALCOL
FARMACI CHE ALTERANO QUESTA
INTEGRAZIONE:EFFETTI CRONICI DELL’ALCOL
FARMACI UTILIZZATI PER LA SINDROME
D’ASTINENZA ALCOLICA
Farmaci di elezione
o Benzodiazepine
o GHB (azione più rapida rispetto alle BDZ)
Farmaci di supporto
o Antipsicotici
o β-bloccanti o simpatico-mimetici centrali
o Anticonculsivanti
Farmaci coadiuvanti
o Tiamina
o Metadoxina
o Antiossidanti
o Gastroprotettivi
RECETTORE GABAB
I recettori GABAB sono GPCR
Eterodimero: sub-unità obbligatorie B1 e B2
GIRK
RECETTORE GABAB
Rise time ~15-20 ms
GIRK
FARMACI CHE AGISCONO SUL RECETTORE
GABAB
Baclofen,antispastico
Paralisi cerebrale infantile
Sclerosi multipla
Spasmi muscolari
MODULATORI ALLOSTERICI POSITIVI
DEL RECETTORE GABAB
efficacy
potency
PAMs increase both the potency and efficacy of GABA on the GABAB receptor.
MODULATORI ALLOSTERICI POSITIVI
DEL RECETTORE GABAB
efficacy
potency
PAMs increase both the potency and efficacy of GABA on the GABAB receptor.
POTENZIALI APPLICAZIONI DI FARMACI PAM
DEL RECETTORE GABAB
Ansia
Dipendenza da farmaci
(e.g. alcol, nicotina, cocaina)
Depressione
SINAPSI GLUTAMMATERGICA
Gln, glutamine
Glu, glutamate
EAAT, excitatory amino acid transporter
GlnT, glutamine transporter,
VGluT, vesicular glutamate transporter
RECETTORI GLUTAMMATERGICI
RECETTORE AMPA
Rise time 1.5-2 ms
RECETTORE KAINATO
RECETTORE NMDA
N-metil-D-aspartato
Co-attivatore
ligando
Antagonisti
Non-competitivi
Zn2+
Antagonisti
Bloccanti del canale
late current
Mg2+
Peak current
poliamine
1. Legame ligando
2. Legame glicina al sito allosterico
3. Rimozione Mg2+ (depolarizzazione; poliamine endogene)
LA GLICINA È NECESSARIA PER L’ATTIVAZIONE DEL
RECETTORE NMDA
Johnson JW, Ascher P, 1987 (Nature)
AZIONI A VALLE DEL RECETTORE NMDA (1/2)
Regolazione plasticità sinaptica
NMD
NMDA
P
AP
Mg2+
AZIONI A VALLE DEL RECETTORE NMDA (2/2)
Effetti trofici
Effetti tossici
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI CHE
AGISCONO SUL RECETTORE NMDA
• Interazione con i recettori NMDA
• Fenciclidina
• Ketamina
DALLA PLASTICITA’ ALL’ ECCITOTOSSICITÀ
ECCITOTOSSICITÀ IN SEGUITO AD ISCHEMIA
INSULTO ISCHEMICO ED ECCITOTOSSICITÀ
ECCITOTOSSICITÀ
RILEVANZA DELL’ECCITOTOSSICITÀ IN
NEUROPATOLOGIA
• Alzheimer’s
• Parkinson’s
• SLA
• Ictus
Progressivi deficit mnemonici e cognitivi
Degenerazione neuroni colinergici
NMDA coinvolti (vedi uso Memantina)
Progressivi deficit motori e cognitivi
Degenerazione neuroni dopaminergici
ROS (vedi uso Rasagilina, Azilect®)
Progressivi deficit muscolari e motori
Degenerazione motoneuroni
SOD1 e NMDA coinvolti (vedi uso Riluzolo)
Danno dipende dalla durata dell’evento
ROS e NMDA coinvolti
RICAPITOLANDO
1. GABA e Glutammato:
neurotrasmettitori classici ad azione rapida (e lenta).
2. Recettori:
canali ionici e metabotropici.
3. Equilibrio:
fondamentale per la normale attività computazionale
del cervello, per la stabilità dei circuiti e la loro
sensibilità agli input esterni.
4. Disequilibrio:
effetti apoptotici, impedimento neurogenesi.
Coinvolto nelle patologie neuropsichiatriche.
RICAPITOLANDO
RICAPITOLANDO
