RASSEGNE
Il ruolo dell’Imaging Molecolare con metaiodobenzylguanidine
(mIBG) nello Scompenso Cardiaco.
Riflessioni sugli attuali limiti dei criteri di selezione dei candidati all’ICD e al CRT-D
Stelvio Sestini(1), Francesco Pestelli(2), Luigi Mansi(3), Francesco Bellandi(2), Mazzeo Christian(1),
Antonio Castagnoli(1)
(1)
(2)
(3)
Unità di Medicina Nucleare, Ospedale Misericordia e Dolce, Azienda USL4 - Prato
Unità di Cardiologia, Ospedale Misericordia e Dolce, Azienda USL4 - Prato
Unità di Medicina Nucleare, Seconda Università degli Studi - Napoli
Riassunto
La terapia elettrica con defibrillatore impiantabile (ICD) e la resincronizzazione cardiaca (CRT-P), utilizzate singolarmente o in associazione (CRT-D), hanno consentito di migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco in particolare riducendone la complicanza fatale più frequente ovvero la morte improvvisa aritmica. Purtroppo, i criteri di selezione inclusi nelle linee guida non sono stati fino ad oggi in grado di dirimere con sufficiente precisione i pazienti che possono realmente beneficiare della terapia elettrica. L’origine di questo handicap va
ricercato nella scarsità delle nostre conoscenze in merito alla evoluzione della malattia e nella conseguente indisponibilità di parametri in grado di caratterizzare in modo accurato la prognosi del singolo paziente scompensato. Questo carenza, in associazione all’atteggiamento difensivo della medicina contemporanea, ha comportato l’utilizzo della terapia elettrica anche in pazienti in cui tale terapia è stato dimostrato non portare alcun significativo beneficio, con notevole incremento della spesa sanitaria. Da qui la necessita di potenziare i percorsi decisionali che identificano chi deve fare cosa, al
fine di erogare la giusta cura al giusto paziente e di ridurre i costi di una terapia non appropriata. All’interno di una visione multi-parametrica del paziente con SC che vada oltre i criteri presenti nelle linee guida, la cardiologia nucleare attraverso l’imaging con mIBG si pone come una seria candidata a rivestire un ruolo di primaria importanza nella gestione del
paziente con SC.
Summary
The device therapy with cardiac resyncronization (CRT-P) with (CRT-D) or without an implantable cardioverter-defibrillator
(ICD) have gained a significant improvement in the long term survival of patients with chronic heart failure particularly reducing the risk of sudden arrhythmic cardiac death. However, the criteria actually included in the guidelines are so far able to
distinguish accurately the patients that most likely to benefit from a device implanted. It has been reported that the lack of
accurate prognostic parameters is the consequence of the paucity of our knowledge toward the mechanisms underlying the
progression of disease. This lack along with the defensive approach of the contemporary medicine has forced the use of device-based management of heart failure also in patients that was proven not receiving any additional benefit from this treatment with a significant increase in costs. For this reason, during the last years many efforts have been devoted to find out
modalities that may increase the prognostic evaluation of patients with heart failure in order to deliver the right care to the
right patient with measurable improvements in outcome and potentially great reductions in costs. Within a multiparametric
view of heart failure patients that may overcome the limits of current guidelines, the nuclear cardiology with myocardial iodine-123 meta-iodobenzylguanidine imaging (mIBG) is nowadays considered the possible challenge for evaluation of diagnosis, prognosis and treatment options in the failing heart.
Parole chiave: mIBG, Scompenso cardiaco, ICD, CRT-P, CRT-D
Key words: mIBG, Heart failure, ICD, CRT
Introduzione
o scompenso cardiaco (SC) è considerata una malattia
di difficile gestione nel vasto panorama della cardiologia clinica in relazione alla sua elevata prevalenza e
L
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mortalità, alla complessità ed ai costi degli approcci terapeutici efficaci disponibili ed alla difficoltà di identificare
i candidati che più abbisognano di queste terapie attraverso le metodiche diagnostiche attualmente disponibili. La
prevalenza dello SC è infatti stimata quasi epidemica con
Per la corrispondenza: [email protected]
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valori che in Italia oscillano dall’1% nella popolazione
generale fino al 10% nei soggetti con età superiore a 75
anni1. La prognosi di questa malattia è a tutt’oggi infausta
con una mortalità a medio e lungo termine del 59% a 5
anni nel sesso maschile e del 45% nel sesso femminile2.
Ciò ha imposto una considerevole attenzione da parte dei
sistemi sanitari mondiali verso ogni tipologia di approccio
terapeutico che fosse in grado di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti. Questo approccio è stato individuato nella terapia elettrica con defibrillatore impiantabile (ICD) e la resincronizzazione cardiaca
(CRT-P). Utilizzate singolarmente o in associazione (CRTD), queste terapie hanno consentito di migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti con SC in particolare riducendone la complicanza fatale più frequente
ovvero la morte improvvisa aritmica3. Per questo motivo,
esse sono state inserite in classe I nelle linee guida americane4 ed europee5. Purtroppo, i criteri di selezione inclusi
nelle linee guida non sono stati fino ad oggi in grado di
dirimere con sufficiente precisione i pazienti che possono
realmente beneficiare della terapia elettrica o che abbisognano della CRT-P piuttosto che dell’ICD o della CRT-D.
L’origine di questo handicap va in primo luogo ricercato
nella scarsità delle nostre conoscenze in merito alla evoluzione della malattia e nella conseguente indisponibilità di
parametri in grado di caratterizzare in modo accurato la
prognosi del singolo paziente scompensato. La carenza di
uno strumento diagnostico appropriato ha impedito l’utilizzo di una medicina personalizzata a favore di un approccio terapeutico “population based3”. Infatti, non essendo
possibile affrontare in ogni singolo paziente l’insieme dei
fattori patogenetici che lo caratterizzano, si è tentato di
applicare empiricamente alla sua cura il risultato di studi
condotti su larga scala che hanno dimostrato l’efficacia di
alcune terapie in pazienti apparentemente analoghi. Questo
modello terapeutico, in associazione all’atteggiamento
difensivo della medicina contemporanea, ha comportato
l’utilizzo della terapia elettrica anche in pazienti in cui tale
terapia è stato dimostrato non portare alcun significativo
beneficio. Essendo la terapia elettrica molto costosa, nel
corso degli anni si è assistito ad un notevole incremento
della spesa sanitaria. Da qui è scaturita la necessita di
potenziare i percorsi decisionali che identificano chi deve
fare cosa al fine di erogare la giusta cura al giusto paziente e di ridurre i costi di una terapia non appropriata.
Parallelamente ad un approccio multiparametrico che
tenga contemporaneamente in considerazione i parametri
clinici, demografici, funzionali, emodinamici, neuroormonali ed elettrofisiologici e la comorbilità del paziente
scompensato, numerosi studi condotti nell’ultimo biennio
hanno evidenziato come l’introduzione negli algoritmi
decisionali della diagnostica bio-molecolare del sistema
nervoso simpatico mediante la scintigrafia con 123I-mIBG
abbia le potenzialità per raggiungere lo scopo prefissato.
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Stelvio Sestini et Al.
Limiti dei Criteri di Selezione per la Prevenzione
Elettrica
Generalità
Le linee guida4, 5, 6 identificano due classi di pazienti con
SC candidati all’impianto di ICD, quelli che hanno già
presentato un evento aritmico maggiore (prevenzione
secondaria) per i quali non vi sono dubbi circa la necessità di impiantare un defibrillatore impiantabile, e quelli
nei quali questo evento sfavorevole non si è ancora verificato ma che presentano caratteristiche tali da ritenere questa complicanza molto probabile (prevenzione primaria).
Per quanto concerne la prevenzione primaria7, 8, una
recente metanalisi ha evidenziato che, nei soggetti adulti
con severa disfunzione ventricolare sinistra sintomatica,
l’ICD è in grado di ridurre la mortalità per tutte le cause
del 20% attraverso una riduzione della morte improvvisa
superiore al 50%9. Sulla scorta di questi risultati, le linee
guida americane ed europee hanno condiviso le ben note
indicazioni all’impianto in pazienti con SC (FE ≤ 35%,
classe NYHA II-III e IV ambulatoriale in terapia medica
ottimizzata). Purtroppo, la non sufficiente selettività di
tali indicazioni che rendono eligibili all’ICD una popolazione molto vasta di pazienti e l’atteggiamento difensivo
della medicina contemporanea hanno portato ad una crescita esponenziale del numero di impianti. In Italia l’incremento nell’utilizzo della terapia elettrica negli ultimi 5
anni è stato del 235%, dato che ha posizionato il nostro
Paese al primo posto in Europa (+15% rispetto alla media
europea). Parallelamente alla espansione della terapia
elettrica, si è assistito ad un netto incremento dei costi
della prevenzione primaria. Questo dato emerge chiaramente nello studio di Ezekowitz e collaboratori9. Importante, nello studio si sottolinea come l’incremento della
spesa sia da ricercare proprio in un approccio terapeutico
eseguito su larga scala in conseguenza di criteri di selezione non adeguati. Nello studio viene evidenziato come
in funzione del fatto che la maggioranza dei trial identificano una mortalità nella popolazione di controllo intorno
al 20%, in una percentuale di pazienti prossima al 75-80%
l’impianto di ICD sarebbe da considerarsi inutile poiché
preliminare ad una aritmia che non si verificherà mai. Se
a questo gruppo si aggiunge quella coorte di pazienti in
cui la prevenzione elettrica di morte improvvisa è inefficace perché deceduti nonostante l’impianto, la percentuale di impianti di ICD nelle popolazioni identificate nei
trial da considerarsi inutile o inefficace sale al 95%3.
Analogamente all’ICD, i dati della letteratura hanno evidenziato come il 20-40% dei pazienti trattati con CRT
sulla base dei criteri delle linee guida (classe NYHA IIIIV, EF < 35%, QRS > 120 msec) non tragga alcun beneficio da questa terapia. L’ampia variabilità dei pazienti sottoposti a terapia elettrica in funzione dei diversi approcci
utilizzati e la notevole entità delle spese ad essa connesse
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Il ruolo dell’Imaging Molecolare con metaiodobenzylguanidine (mIBG) nello Scompenso Cardiaco.
Riflessioni sugli attuali limiti dei criteri di selezione dei candidati all’ICD e al CRT-D
sono evidenti dagli studi di farmaco-economia pubblicati
sull’argomento10, 11.
Limiti dei Criteri di Selezione della Prevenzione
Elettrica con ICD
Esistono quindi dei limiti nei criteri di selezione proposti dalle linee guida per l’impianto di defibrillatore
elettrico che attualmente non consentono di separare
il 5% dei pazienti che sicuramente presenteranno una
aritmia maggiore e che necessitano di ICD dal 95%
dei pazienti in cui questo rischio è basso o assente. Per
quanto riguarda la FE, Moss e collaboratori12 hanno analizzato i principali studi di prevenzione primaria rilevando come il beneficio dell’ICD non sia così evidente quando la FE è < 30%. Gli autori hanno motivato questo dato
sottolineando come la riduzione di questo parametro rappresenti solamente la conseguenza finale dell’azione di
altri fattori determinanti lo sviluppo del substrato aritmogeno come l’ischemia acuta, la cicatrice miocardica, la
disfunzione autonomica, gli squilibri elettrolitico-metabolici e il polimorfismo genetico. Parallelamente alla FE,
anche il valore predittivo della classe NYHA è piuttosto
controverso12. È infatti noto che l’incidenza di morte
improvvisa aritmica è percentualmente più alta nei
pazienti con classe funzionale NYHA II rispetto alla classi III-IV dove invece risulta fortemente prevalente la
morte per scompenso cardiaco progressivo. Questo dato
indicherebbe una relazione inversa tra severità dello
scompenso e morte improvvisa aritmica, suggerendo che
la prevenzione primaria con defibrillatore impiantabile
potrebbe essere addirittura più utile nelle classi funzionali più basse. Anche lo studio elettrofisiologico endocavitario e la durata del QRS non risultano, dai controversi
dati della letteratura, criteri adeguati a differenziare le
popolazioni a basso ed alto rischio aritmico. Un primo
tentativo rivolto a superare i limiti di predittività evidenziati dai parametri presi singolarmente è stato quello di
introdurre l’idea di un approccio “multiparametrico” che
tenga in considerazione le comorbilità del paziente nella
valutazione del rischio aritmico. Moss e collaboratori13
nell’analisi retrospettiva post-hoc dei dati dello studio
MADIT II hanno individuato una serie di parametri predittivi di mortalità totale (età > 70 aa, classe NYHA >II,
fibrillazione atriale, urea > 26 mg/dl, QRS > 120 msec) e
hanno successivamente utilizzato questi parametri per
individuare delle classi di risposta all’ICD. Interessante, i
pazienti con > 3 fattori di rischio (15% della popolazione) mostravano una mortalità elevata (32%) e sostanzialmente non modificata dall’ICD. Un risultato analogo era
presente per i pazienti con creatininemia > 2,5mg/dl. Gli
autori concludevano sottolineando come l’utilizzo di
modelli multiparametrici fosse la strada più giusta da
seguire per una più appropriata gestione economico-sanitaria dei pazienti con SC. Essi inoltre evidenziavano
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come tale obiettivo sarebbe stato raggiunto più velocemente se al modello fossero stati aggiunti parametri in
grado di riflettere con maggiore accuratezza la evoluzione della malattia.
Limiti dei Criteri di Selezione della Prevenzione
Elettrica con CRT
Numerosi trials clinici hanno dimostrato che la CRT
migliora la classe funzionale, riduce il numero di ospedalizzazioni14 e la mortalità cardiovascolare, in particolare
quella dovuta alla progressione dello scompenso, anche
indipendentemente dall’associazione col defibrillatore
impiantabile15. Il razionale fisiopatologico della CRT
mediante impianto di pacemaker biventricolare si basa
sul concetto che nei pazienti in classe NYHA III-IV, con
FE < 35% e QRS > 120 msec la disfunzione meccanica
globale del cuore è data dalla compromissione intrinseca
della contrattilità miocardica alla quale si aggiunge una
dispersione di energia contrattile dovuta alla dissincronia
elettrica. L’obiettivo fondamentale della CRT è quello di
re-sincronizzare la contrazione delle pareti del ventricolo
sinistro mediante una ridistribuzione di carico al fine di
migliorare la cinetica parietale, di ridurre i volumi ventricolari (“reverse remodelling”) e di diminuire il potenziale aritmogenico del cuore.
Analogamente all’ICD, anche la CRT presenta delle
problematiche inerenti i criteri di selezione per la corretta identificazione dei candidati. Per quanto concerne
la durata del complesso QRS, questo parametro è stato
introdotto nelle linee guida per la selezione dei candidati
al trattamento come unico fattore per lo studio della dissincronia meccanica. In realtà, vi sono forti evidenze che
dimostrano che la durata del complesso QRS non è in
grado di predire in modo sufficientemente accurato la
risposta alla CRT16. Al fine di superare i limiti dell’ECG
sono stati proposti parametri meccanici ecocardiografici
senza tuttavia riuscire ad individuare un singolo parametro ideale per migliorare la selezione del paziente candidato a CRT rispetto agli attuali criteri delle Linee Guida
Internazionali17. È possibile che l’avvento di nuove tecniche ecocardiografiche (analisi “speckle tracking” della
deformazione miocardica radiale, ecografia 3D in tempo
reale) e l’utilizzo di approcci ecocardiografici multiparametrici per la ricerca della dissincronia possano in un
futuro incrementare la capacità di stabilire a priori chi
beneficerà più o meno di una stimolazione biventricolare. Partendo dal presupposto che numerosi sono i fattori
che condizionano la risposta alla CRT oltre alla dissincronia meccanica, in epoca recente sono apparsi in letteratura numerosi studi che hanno analizzato il valore predittivo del sito e della modalità di pacing, del fattore età,
della concomitante presenza di una fibrillazione atriale,
della comorbilità, della presenza di una disfunzione ventricolare destra e di una ipertensione polmonare, della
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possibile origine ischemica post-infartuale dello scompenso, della entità della fibrosi, del BNP18 e della analisi
dell’ECG di superficie con la presenza di T “wave alternans” o di anomalie della variabilità dell’RR. Sebbene i
risultati di questi studi concordino nel fatto che l’utilizzo
di molti di questi fattori all’interno di un modello multiparametrico abbia migliorato la selezione dei candidati
alla CRT, essi evidenziano anche che il numero dei
pazienti non responders selezionati utilizzando questo
approccio rimane ancora piuttosto alto.
La Scintigrafia miocardica con mIBG
Stelvio Sestini et Al.
le molecole di radiofarmaco raggiungono la sede target del processo molecolare che devono tracciare (trasportatori di neuro-trasmettitori, reazioni enzimatiche,
proteine patogene etc) e vengono scattate le fotografie
della concentrazione di queste molecole. Il vantaggio di
utilizzare questo tipo di tecnologia è che l’informazione
da esso fornita, rilevando direttamente la noxa patologica
o le alterazioni molecolari che da essa derivano, presenta
per forza di cose un livello di accuratezza diagnostica e
prognostica nettamente superiore sia al livello diagnostico dell’imaging morfologico, che rivela le alterazioni
morfologiche e le conseguenti alterazioni dei parametri
funzionali che derivano dalle alterazioni prodotte a livello molecolare, sia della clinica, che rileva i sintomi provocati dalle alterazioni di tipo morfologico e dei parametri funzionali.
Peculiarità dell’Imaging Molecolare
L’imaging molecolare è una tecnica di diagnostica per
immagini in vivo che si fonda sull’utilizzo di “radiofarmaci”. Un radiofarmaco è un
farmaco risultante dalla combinazione di due molecole, la
molecola di interesse biologico e l’isotopo radioattivo.
La molecola di interesse biologico è in genere un biomarker di malattia ovvero
una molecola le cui variazioni di concentrazione rispetto
alla condizione di normalità
possono essere misurate in
modo oggettivo e la cui
misura è un indicatore estremamente accurato della presenza e della gravità di una
specifica noxa patologica.
L’utilizzo di un bio-marker
nella diagnostica ha quindi
come obiettivo quello di iden- Fig. 1 - Gli step molecolari che caratterizzano la captazione del radiofarmaco mIBG nelle terminazioni pretificare la presenza di una sinaptiche del sistema nervoso simpatico cardiaco in condizioni di normalità.
malattia e di indicarne la
severità ai fini prognostici e terapeutici. Questa molecola
Il radiofarmaco 123I-mIBG
viene successivamente assemblata attraverso opportune
La meta-iodobenzilguanidina (iobenguane, mIBG),
procedure di sintesi ad una sostanza debolmente radioatnota anche come “Adreview”, è un radiofarmaco che
tiva. La presenza dell’isotopo radioattivo è strategica perderiva dalla combinazione del gruppo benzilico del bretiché la radioattività emessa serve a rivelare il comportalio con il gruppo guanidico della guanetidina e successimento della molecola di interesse biologico dall’esterno.
va radio-iodinazione in posizione 3 dell’anello aromatiCiò avviene attraverso delle particolari macchine fotograco. La molecola rappresenta un analogo strutturale
fiche che si chiamano tomografi SPECT (Tomografia
della norepinefrina (NE), il neurotramettitore endogeno
Computerizzata ad Emissione di Fotone Singolo) o PET
del sistema nervoso simpatico, unita ad una molecola
(Tomografia ad Emissione di Positroni). La quantità di
debolmente radioattiva, il 123-I, che ne permette la sua
molecole somministrata deve essere piccola perché, a difrivelazione dall’esterno. La mIBG è quindi un marker
ferenza di quanto avviene per i farmaci ad uso terapeutidella attività simpatica in generale e di quella cardiaco che vengono dati in dosi ponderali, le molecole di
ca in particolare19.
radiofarmaco non devono, interagendo, modificare il proLa analogia strutturale tra NE e mIBG si riflette in analocesso biologico bersaglio ma devono infiltrarsi in esso
gie di comportamento a livello del sistema nervoso simper poterlo studiare così com’è. Una volta somministrate,
patico cardiaco20, 21 (Fig. 1). Somministrata per via endo-
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Il ruolo dell’Imaging Molecolare con metaiodobenzylguanidine (mIBG) nello Scompenso Cardiaco.
Riflessioni sugli attuali limiti dei criteri di selezione dei candidati all’ICD e al CRT-D
venosa in dose traccia, la mIBG giunge alle unità neuro-vascolari del sistema nervoso simpatico del ventricolo sinistro. Qui, in relazione alle sue caratteristiche
chimico-fisiche, la molecola attraversa la parete dei capillari sanguigni adiacenti alla sinapsi ed entra nella fessura sinaptica. Analogamente alla NE, la mIBG viene
successivamente trasportata all’interno delle terminazioni pre-sinaptiche dei neuroni del sistema nervoso
simpatico cardiaco attraverso delle particolari proteine
di membrana dette “Trasportatori della NE” (NET).
Il meccanismo di re-uptake della NE, necessariamente
presente nelle terminazioni pre-sinaptiche al fine di riciclare le molecole di NE liberate durante l’impulso senza
spendere ulteriore energia nella sintesi di nuove molecole, è noto con il nome di “uptake-1” e costituisce il principale meccanismo energia-dipendente con cui gli effetti
RASSEGNE
essendo metabolizzata, la quantità di tracciante immagazzinato nelle terminazioni è in generale un indice
della loro integrità. In particolare, il comportamento
della mIBG subito dopo la sua somministrazione (fase
precoce) riflette prevalentemente il meccanismo di
uptake-1 legato alla funzione dei NET, mentre il comportamento del radiofarmaco a distanza di tempo dalla somministrazione (fase tardiva) riflette le varie fasi che
caratterizzano il tono del sistema nervoso simpatico
cardiaco, e.g. re-uptake, immagazzinamento e rilascio.
Parametri misurabili con la mIBG
Noto che le cinetiche della mIBG riflettono l’attività del
sistema nervoso simpatico cardiaco, il passo successivo è
quello di estrarre dei dati della funzione simpatica cardiaca da immagini 2D e 3D della distribuzione del radiofarmaco nel ventricolo sn al
fine di ottenere delle informazioni utili in ambito clinico. Questo si ottiene facendo
delle misure della concentrazione del radiofarmaco nel
ventricolo sn nel tempo22, 23.
In sintesi, si acquisiscono
delle immagini 2D e 3D
della distribuzione cardiaca
del radiofarmaco a distanza
rispettivamente di 15 min e 4
h dalla somministrazione. I
parametri quantitativi di interesse che si ottengono dalle
immagini 2D sono il rapporto cuore-mediastino (rapporto H/M) ovvero il rapporto tra l’attività specifica di
Fig. 2 - Gli step molecolari che caratterizzano lo scompenso cardiaco e peculiarità della captazione del radio- interesse registrata sul ventrifarmaco mIBG nel cuore scompensato.
colo sn rispetto alla attività di
fondo non specifica registrata
sul mediastino nelle fasi precoce (15 min) e tardiva (120
biologici della NE vengono terminati. Si calcola in tal
min) ed il valore di wash-out (WO) ventricolare sn dalla
senso che circa l’80% della NE rilasciata durante l’imfase precoce alla fase tardiva. In relazione a quanto precepulso venga lavata via dai NET mentre il restante 20%
dentemente detto circa la cinetica del radiofarmaco, il rapdiffonda nei tessuti interstiziali peri-neurali o refluisca
porto cuore-mediastino in fase precoce fornisce informanel torrente circolatorio. Analogamente alla NE, la mIBG
zioni sulla integrità dei NET e sulla funzione del meccaniviene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche non
smo di Uptake-1, mentre quello in fase tardiva fornisce
metabolizzata attraverso delle proteine di trasporto preinformazioni sulla attività complessiva della attività del
senti sulla membrana vescicolare dette “trasportatori vesistema nervoso simpatico cardiaco (e.g. uptake, immascicolari delle monoamine-2” (VMAT2). Analogamente
alla NE, la mIBG viene rilasciata nella fessura sinaptica
gazzinamento, rilascio). Il parametro WO è espressione
al sopraggiungere di un stimolo elettrico. Contrariamente
della quantità di tracciante persa dal cuore. Esso fornisce
alla NE, la mIBG ha una bassa affinità di legame per i
informazioni circa la capacità di ritenzione della mIBG
recettori adrenergici post-sinaptici e non viene metabonelle terminazioni pre-sinaptiche e quindi sul tono del
lizzata dalle monoaminoossidasi mitocondriali (MAO).
sistema nervoso simpatico. Il razionale di ciò risiede nel
La mIBG si comporta quindi come un “falso neurotrafatto che la mIBG in fase precoce si localizza a livello della
mettitore” in quanto non ha effetti farmacologici. Non
fessura sinaptica pronta per essere trasportata all’interno
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della terminazione pre-sinaptica dai NET. Nel caso in cui
i meccanismi di re-uptake non funzionino, la mIBG non
può essere trasportata nelle terminazioni pre-sinaptiche ed
entrare nelle successive fasi che caratterizzano la trasmissione noradrenergica ma viene lavata via attraverso un
meccanismo di retro-diffusione negli adiacenti compartimenti interstiziali e nel compartimento ematico. Dalle
immagini tomografiche 3D si ricavano invece i parametri
quantitativi relativi alla sede, alla severità ed alla estensione del deficit, calcolate in termini percentuali ed attraverso la somma di “score” (summed score) attribuiti a ciascun segmento in funzione della gravità del deficit, ed il
rate di WO per ciascun segmento. Se alla scintigrafia con
mIBG si affianca la GATED-SPECT con tracciante di perfusione miocardica è possibile calcolare il parametro
relativo al “mismatch” tra estensione della zona denervata rispetto alla estensione della zona ipoperfusa ed il
parametro relativo alla sincronia di contrazione delle
pareti ventricolari. L’insieme di questi parametri permette quindi una valutazione inter- ed intra-paziente
della funzione nervosa miocardica globale.
Il comportamento della mIBG nello SC
In breve, è noto come lo SC sia caratterizzato da un
incremento della NE circolante e della NE locale,
come risultato netto tra NE rilasciata e re-uptake mediato
dai NET (Fig. 2). L’aumento della NE ha inizialmente
finalità compensatorie al fine di aumentare la contrattilità dei miociti. Nel tempo però, l’incremento della concentrazione di NE nella fessura sinaptica, nettamente più
strette rispetto a quelle a contatto con i vasi sanguigni, e
l’incessante bombardamento dei miociti da parte della
NE fanno si che l’effetto compensatorio venga gradualmente sostituito da un effetto tossico. In conseguenza di ciò, si assiste ad un iniziale incremento della
attività dei NET nel tentativo di compensare l’aumento
della NE. Questo meccanismo di compenso però lascia
ben presto il posto ad una situazione di down regulation dei NET cosa che determina un ulteriore aumento
della NE nella fessura sinaptica ed un successivo ulteriore impairment dei NET (fibre pre-sinaptiche intatte, malfunzionanti). Si giunge infine ad una completa alterazione dei NET, alla desensibilizzazione dei recettori postsinaptici adrenergici, a fenomeni di apoptosi cardiomiocitaria mediati da una proteina (la beta-adrenoreceptokinase o BARK) la cui produzione è indotta dalla betaattivazione, a cui seguono, in termini meccanici, progressivi fenomeni di sfiancamento e rimodellamento
cardiaco e la comparsa di eventi avversi importanti
(eventi aritmici fatali, morte improvvisa)24.
Il comportamento della mIBG nello SC segue quello
della NE ovvero, esattamente come la NE, la mIBG non
viene trasportata nelle terminazione pre-sinaptiche a
causa del progressivo impairment dei NET. Questo signi-
230
Stelvio Sestini et Al.
fica che la concentrazione della mIBG nelle terminazioni si ridurrà nel tempo in funzione della gravità
della malattia. Si assisterà quindi ad una progressiva
riduzione dei parametri che misurano tale concentrazione
come il rapporto H/M, ad un incremento dei valori di
WO, ad una progressiva maggiore estensione della
area di denervazione, e ad un peggioramento delle
funzioni di pompa. La misura semiquantitativa della
concentrazione della mIBG nelle terminazioni simpatiche cardiache espressa in termini di rapporto H/M e
di WO permette quindi di monitorare la progressione
dello SC a livello molecolare. La misura della distribuzione 3D della mIBG nel ventricolo sn permette invece di
stabilire con esattezza la sede, la estensione e la severità del danno sinaptico. Se si introduce, come precedentemente detto, un test di perfusione miocardica a riposo è possibile avere una stima della estensione della
area denervata rispetto alla estensione della area ipoperfusa (mismatch innervazione/perfusione). È infine
possibile valutare gli effetti delle alterazioni molecolari
sulla perdita delle funzioni del sistema andando a misurare il livello di dissincronia di contrazione, i volumi
ventricolari e la frazione di eiezione25.
Valore aggiunto della mIBG nella stratificazione
del rischio in pazienti con SC
Detto questo, la domanda che ci poniamo è se i parametri sopra menzionati ovvero il rapporto H/M, il WO
rate, la estensione dell’area denervata, il mismatch tra
innervazione/perfusione e la presenza di dissincronia
possano avere un ruolo prognostico nell’identificare i
pazienti più a rischio di eventi cardiaci avversi (ACE)
e, in particolare, di morte improvvisa, per lo più su
base aritmica, e quindi più bisognosi di essere trattati con
terapia elettrica. In relazione agli studi eseguiti negli ultimi due anni la riposta appare ragionevolmente essere
positiva.
Per quanto concerne il valore prognostico del parametro
“rapporto H/M”, lo studio da prendere in considerazione
è quello che è stato recentemente pubblicato con l’acronimo ADMIRE26. Questo studio è da considerarsi importante perché è il primo studio prospettico sul valore della
scintigrafia miocardica con mIBG condotto su campione
molto ampio di pazienti. Esso infatti ha coinvolto 96 centri americani ed europei per un totale di 961 pazienti. Il
principale criterio di inclusione era lo SC (classe II/III) da
qualunque causa e la presenza di una EF ventricolare sn
≤ 35% in corso di terapia ottimale con beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e/o
sartanici. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scintigrafia miocardica con mIBG e seguiti per un follow-up
variabile tra 2 giorni e 30 mesi. L’obiettivo primario dello
studio era quello di identificare i pazienti a più alto
rischio di eventi avversi quali la progressione dello SC,
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Il ruolo dell’Imaging Molecolare con metaiodobenzylguanidine (mIBG) nello Scompenso Cardiaco.
Riflessioni sugli attuali limiti dei criteri di selezione dei candidati all’ICD e al CRT-D
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eventi aritmici e la morte cardiaca. Il principale risultato di questo studio è stato quello di identificare nel
parametro rapporto H/M in fase tardiva un fattore
prognostico “indipendente” nello stratificare i pazienti ad elevato rischio di ACE. In sintesi, i pazienti con
captazione miocardica relativamente conservata espressa
era il 35% superiore nei pazienti con un valore di H/M ≥
1.6. Analogamente, questi pazienti presentavano una
mortalità globale o cardiaca nei 2 anni di follow-up pari
rispettivamente all’1,8% ed al 3,0% contro l’11,2% ed il
16,1% dei soggetti con captazione miocardica ridotta.
Importante, parallelamente al rischio di eventi combinati,
i risultati della analisi delle
curve di Kaplan-Meier circa
la probabilità di non andare
incontro ad eventi aritmici
sia in forma di evento non
fatale (tachicardia ventricolare auto-limitante, arresto
cardiaco rianimato, scarica
appropriata di ICD) sia in
forma di morte improvvisa
dimostravano che tale rischio
era nettamente più basso nei
pazienti con valori di H/M ≥
1.6 con una probabilità di
valore predittivo negativo
pari al 96%.
L’importanza prognostica del
rapporto H/M in fase tardiva
è stata inoltre messa in evidenza dalla combinazione di
questo dato con i valori di FE
ed i valori serici di peptide
natriuretico atriale (BNP).
Per quanto riguarda la FE, i
risultati dell’analisi delle curve di Kaplan-Meier confermavano quanto già era noto
ovvero che la probabilità di
ACE e l’incidenza di morte
cardiaca erano significativamente più alti in pazienti con
valori di FE inferiori al 30%.
Tuttavia, l’aggiunta del rapporto H/M tardivo ha permesso di stratificare ulteriorFig. 3 - Parametri con potenziale prognostico misurabili con il radiofarmaco mIBG in associazione a tomogra- mente questa popolazione
fia computerizzata con tracciante di perfusione. Per quanto concerne il parametro “rapporto cuore(H)-media- identificando quattro classi
stino(M)” in fase tardiva, data la esigua captazione del radiofarmaco mIBG nel cuore scompensato e la conseguente difficile visualizzazione del profilo ventricolare sn necessaria per disegnare le regioni di interesse di rischio: una classe a ri(ROI) e per estrarre le misure di concentrazione da utilizzare nel calcolo, nel nostro centro le ROI vengono dise- schio molto alto di ACE cagnate sulla scintigrafia planare di perfusione eseguita preventivamente ove il cuore è ben visibile e riposizio- ratterizzata da valori di H/M
nate nella scintigrafia planare con mIBG.
< 1.6 e di FE < 30%, una
classe a rischio alto ma
in termini quantitativi da un valore di H/M in fase tardiinferiore rispetto alla precedente caratterizzata da valori
va ≥ 1.6 presentavano un basso rischio di ACE rispetto ai
di H/M < 1.6 ma con valori di FE ≥ 30%, una classe a
pazienti con captazione miocardica ridotta espressa da un
rischio moderato caratterizzata da valori di H/M ≥ 1.6
valore di H/M ≤ 1.6. I risultati prodotti dall’analisi delle
ma con FE < 30%, ed una classe a basso rischio carattecurve di Kaplan-Meier circa la probabilità di non andare
rizzata da valori di H/M ≥ 1.6 e di FE ≥ 30%. Se si conincontro ad ACE dimostravano infatti che tale probabilità
sidera il dato neuroumorale, in linea con i dati della lette-
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RASSEGNE
ratura, lo studio evidenziava come la probabilità di ACE
e l’incidenza di morte cardiaca erano più elevati in pazienti con BNP elevato (BNP > 140 ng/l) rispetto ai pazienti con bassi valori di BNP (BNP > 140 ng/l).
Analogamente alla FE, l’aggiunta del rapporto H/M tardivo ha permesso di stratificare ulteriormente queste
popolazioni in ulteriori due gruppi, individuando così
quattro classi di rischio: una classe a rischio molto alto di
ACE caratterizzata da valori di H/M < 1.6 e valori di
BNP > 140 ng/l, una classe a rischio alto ma inferiore alla
precedente caratterizzata da valori di H/M ≤ 1.6 e di BNP
≤ 140 ng/l, una classe a rischio intermedio con valori di
H/M ≥ 1.6 e di BNP > 140 ng/l, ed una classe a basso
rischio caratterizzata da valori di H/M ≥ 1.6 e di BNP ≤
140 ng/l (Fig. 3).
I dati evidenziati nello studio ADMIRE circa l’importanza prognostica dell’imaging con mIBG sono in linea con
i risultati di studi condotti negli anni passati (Verberne).
Per altro, come precedentemente evidenziato, i limiti di
questi studi (studi retrospettivi, basso numero dei pazienti inclusi) avevano di fatto impedito il pieno riconoscimento del valore della metodica nella realtà quotidiana.
Lo studio ADMIRE ha quindi avuto il merito di dimostrare in modo chiaro il valore aggiunto della scintigrafia con mIBG nel prevedere i pazienti più a rischio di
progressione dello SC, di morte cardiaca, e, soprattutto, di morte improvvisa su base aritmica e di scariche
appropriate dell’ICD. Lo studio ha inoltre evidenziato
come l’accuratezza prognostica della metodica sia superiore a quella di tutti gli altri parametri attualmente utilizzati a tale scopo. Ciò non deve meravigliare se si considera il fatto che mentre la metodica scintigrafica traccia le alterazioni molecolari della funzione simpatica
cardiaca durante lo SC, gli altri parametri tracciano le
conseguenze di tali alterazioni sulla funzione cardiaca e
le conseguenze cliniche. In linea con ciò, lo studio ha evidenziato come pazienti appartenenti alla stessa classe
NYHAII/III e con valori simili di FE e BNP possano presentare deficit di funzionalità del sistema nervoso simpatico e quindi livelli di captazione assolutamente differenti. Infine, cosa molto interessante per il suo potenziale in
ambito clinico, lo studio ha evidenziato come la combinazione del livello di captazione miocardica espresso
dal rapporto H/M tardivo con i valori intrinseci di
BNP ed EF permetta di stratificare il rischio di ACE
in pazienti con SC in classe NYHAII/III in almeno
quattro gruppi, potenzialmente riservando la scelta di
utilizzare la terapia elettrica con ICD e CRT nei
pazienti più a rischio.
A fianco del rapporto H/M in fase tardiva, anche il parametro della estensione del deficit di innervazione è risultato avere un importante valore prognostico in pazienti
con SC27. Partendo dal presupposto che la disfunzione del
sistema nervoso autonomo giuochi un ruolo chiave nello
232
Stelvio Sestini et Al.
sviluppo di aritmie ventricolari e sulla base dei risultati di
studi precedenti che indicavano una relazione tra suscettibilità aritmica ed estensione della denervazione simpatica misurata mediante imaging con mIBG, Boogers e
collaboratori hanno indagato il ruolo della mIBG-SPECT
nel predire la presenza di aritmie ventricolari per le quali
è appropriato l’impianto di ICD. A tale scopo 116 pazienti con SC in fase avanzata non affetti da cardiopatia
ischemica trattati con ICD sulla base delle correnti indicazioni sono stati arruolati e seguiti nel follow-up (23 ±
15 mesi). I risultati di questo studio hanno messo in evidenza come maggiore è l’estensione del difetto di
innervazione individuato da un cut-off nel summed
score > 26, maggiore è il rischio di aritmie ventricolari e più appropriata è la terapia con ICD. I pazienti con
estesi deficit di innervazione miocardica mostrano infatti
un rischio 10 volte maggiore di scariche adeguate
dell’ICD (50% vs 5%, p < 0,01) rispetto ai pazienti con
deficit di innervazione meno estesi. Gli autori concludevano che il parametro relativo alla estensione della
denervazione simpatica cardiaca rilevata mediante
mIBG-SPECT poteva avere un ruolo nella stratificazione del rischio di morte aritmica in pazienti eligibili
per ICD (Fig. 3).
Analogamente al ruolo prognostico del parametro estensione del deficit di innervazione in pazienti con SC in
assenza di cardiopatia ischemica, un recente studio ha
dimostrato l’importanza del valore prognostico del parametro relativo al mismatch tra innervazione e perfusione in
pazienti con SC e “cardiopatia ischemica” eligibili per
ICD28. Partendo dal presupposto che la presenza di una
zona denervata che si estenda oltre l’area ischemica/necrotica costituisca un potenziale substrato per la presenza di
aritmie ventricolari rientranti o “triggered” e di morte aritmica, Gerson e collaboratori in una recente review hanno
evidenziato come maggiore sia l’estensione del mismatch
più alta sia la probabilità di andare incontro ad aritmie ventricolari e morte improvvisa aritmica e quindi più appropriata sia la terapia con ICD. Anche in questa classe di
pazienti, gli autori proponevano questo parametro
come un criterio da aggiungere a quelli presenti per la
selezione accurata dei pazienti eligibili per ICD (Fig. 3).
Per quanto concerne la terapia con CRT ed il ruolo della
cardiologia nucleare, sono ormai presenti numerosi studi
in letteratura che ne sottolineano il vantaggio29. È stato
ormai ampiamente dimostrato come la presenza di dissincronia ventricolare soprattutto in pazienti con cardiopatia ischemica abbia un valore prognostico favorevole
circa la risposta alla terapia con CRT. Analogamente è
stato dimostrato come la Gated-SPECT di perfusione sia
la metodica più accurata e caratterizzata dalla maggior
riproducibilità nel rilevare i dati di funzionalità ventricolare rispetto alle metodiche ecografiche disponibili. Se
oltre alla possibilità di rilevare la presenza di dissincronia
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Il ruolo dell’Imaging Molecolare con metaiodobenzylguanidine (mIBG) nello Scompenso Cardiaco.
Riflessioni sugli attuali limiti dei criteri di selezione dei candidati all’ICD e al CRT-D
si aggiunge la possibilità di rilevare, in una sola sessione,
anche altri parametri predittivi della risposta alla CRT
come la vitalità del tessuto miocardico e la presenza di
scar, e la possibilità di dare informazioni per un efficace
posizionamento degli elettrodi, si capisce come mai il
ruolo della cardiologia nucleare nella selezione dei
pazienti candidati a CRT e nella valutazione alla
risposta terapeutica sia attualmente considerato di
importanza strategica (Fig. 3).
Conclusioni
Tenendo conto delle esigenze precedentemente esposte
circa la selezione dei pazienti candidati a terapia elettrica
con ICD e CRT ovvero della presenza di nuovi test diagnostici in grado di fare una stratificazione prognostica
più accurata di quanto non lo siano quelli attualmente
disponibili e di una visione multi-parametrica del paziente con SC che vada oltre i criteri presenti nelle linee
guida, la cardiologia nucleare attraverso l’imaging con
mIBG si pone come una seria candidata a rivestire un
ruolo di primaria importanza in entrambi questi obiettivi30. La metodica infatti, da sola ma soprattutto in
associazione con la SPECT miocardica di perfusione,
è in grado di identificare i pazienti con SC in presenza
o in assenza di cardiomiopatia ischemica caratterizzati
da un elevato rischio di ACE tra cui, in particolare, la
progressione dello scompenso e la morte cardiaca improvvisa per lo più su base aritmica. Importante, il valore prognostico dell’imaging del sistema nervoso simpatico nell’identificare i pazienti con SC a maggior rischio di ACE
è stato dimostrato essere indipendente e distintamente
superiore a quello degli altri parametri attualmente inclusi nelle linee guida americane ed europee per la prevenzione primaria di questa classe di pazienti. Questa superiorità è in linea con le potenzialità dell’Imaging molecolare ovvero di tecniche di diagnostica per immagini in
vivo che utilizzano bio-marker di malattia. La scintigrafia con mIBG traccia infatti le alterazioni molecolari
della funzione simpatica cardiaca durante lo SC. I
parametri attualmente inclusi nelle linee guida sono invece l’espressione delle conseguenze di tali alterazioni sulla
funzione cardiaca e delle relative manifestazioni cliniche.
Occorre infine ricordare come, da un punto di vista tecnico, la presenza di un radiofarmaco caratterizzato da una
elevata attività specifica e da caratteristiche energetiche
dei fotoni emessi ottimali per essere rivelati dalle apparecchiature SPECT di ultima generazione consenta di
acquisire immagini di elevata qualità che ben si prestano
ad eseguire le misure quantitative imposte dai valori di
cut-off dei vari parametri considerati al fine di derimere
la severità della malattia.
Da queste considerazioni emerge quindi come l’imaging
con mIBG abbia tutte le credenziali per aiutare il cli-
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nico ad adattare meglio la tipologia e l’intensità dell’interevento terapeutico. In particolare, nell’ambito di
una valutazione cardiologica e globale del paziente, il
valore aggiunto della mIBG potrebbe essere di grande
aiuto nella selezione dei pazienti più bisognosi di essere trattati con terapia elettrica mediante ICD e CRT
rispetto a coloro nei quali questa terapia potrebbe essere
quanto meno procrastinata nel tempo. In tal senso, l’algoritmo decisionale per la gestione di questa classe di
pazienti dovrebbe basarsi su un approccio multiparametrico che tenda conto anche della possibilità di fotografare direttamente il deficit funzionale del sistema nervoso
simpatico cardiaco. A conferma dei grandi vantaggi che
si potrebbero ottenere da questo approccio, è stato recentemente dimostrato che l’aggiunta dell’imaging con
mIBG nel “Seattle Heart Failure Model (SHFM)” migliori nettamente l’end-point primario del modello ovvero la
sua capacità prognostica nell’identificare i pazienti
con SC più a rischio di morte cardiaca. L’imaging con
mIBG potrebbe quindi far virare il criterio di scelta del
Fig. 4 - René Magritte, Chiaroveggenza (1936).
tipo di trattamento da adottare nello SC da un approccio
terapeutico “population based” verso una più congrua
“personalised medicine”. Si ricorda in tal senso come la
mIBG è solo uno dei tanti processi all’interno del vasto
mondo della diagnostica molecolare rivolti proprio al
raggiungimento nel corso dei prossimi dieci anni di una
medicina personalizzata. Come ben noto nel mondo
scientifico, il futuro si chiama “medicina molecolare con
bio-marker di malattia” non solo nella diagnostica per
immagini, ma anche nel siero, nelle urine, nei tessuti. Lo
scopo di questa medicina è la diagnosi precoce ed accurata di malattia al fine di attuare una medicina predittiva,
prognostica e personalizzata, il cui significato nel 21°
secolo significa fornire la giusta cura al giusto paziente,
al giusto tempo con miglioramenti misurabili nell’outcome e potenzialmente con elevata riduzione dei costi. La
mIBG si pone all’interno di questo percorso, cercando di
affinare le procedure di stratificazione prognostica dei
pazienti con SC al fine di fornire la giusta terapia al giusto paziente nel giusto tempo, con possibilità di seguire i
pazienti nel follow-up attraverso parametri misurabili
233
RASSEGNE
Stelvio Sestini et Al.
della funzione simpatica cardiaca e con potenziale riduzione dei costi derivanti dalla riduzione del numero di
terapie inappropriate. Questo è possibile perché si sta utilizzando un bio-marker, ovvero una molecola che per-
mette a tutti noi di visualizzare e misurare con elevata
riproducibilità la presenza di una specifica malattia senza
doverla immaginare da segni indiretti, senza dover sforzarsi di dipingere l’uccello guardando l’uovo (Fig. 4).
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