Farmaci - Biblioteca Medica

OBBIETTIVI
Conoscere ed utilizzare i farmaci antalgici
OBBIETTIVI TERAPIA
Riduzione/abolizione dolore a riposo
Riduzione/abolizione del dolore in
posizione eretta o movimento
Aumento ore di sonno libere dal dolore
10 REGOLE PER L’USO ANALGESICI
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
Utilizzare la via orale
Somministrare a ore fisse
Seguire una sequenza nella somministrazione dei farmaci
Individualizzare i trattamenti
Dettagliare la posologia
Controllare frequentemente i risultati
Usare adeguate associazioni farmacologiche
Essere a conoscenza delle controindicazioni ed effetti
collaterali
9) Impiegare utilmente i farmaci adiuvanti
10) Non usare mai i farmaci placebo
SCALA OMS PER IL DOLORE CRONICO
Libertà dal dolore
Oppioidi
Oppioidi per
per dolore
dolore moderato-severo
moderato-severo
±± Non
Non oppioidi
oppioidi
±± Adiuvanti
Adiuvanti
3
Dolore che persiste o cresce
Oppioidi
Oppioidi per
per dolore
dolore lieve-moderato
lieve-moderato
±± Non
Non oppioidi
oppioidi
±± Adiuvanti
Adiuvanti
2
Dolore che persiste o cresce
Non oppioidi
±± Adiuvanti
1
Le terapie mediche rimangono il fondamento
per la gestione del Dolore
The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management
Strategia terapeutica antalgica recente
SCALA WHO
70% - 805
APPROCCIO A 3 GRADINI
INTOLLERANZA O INEFFICACIA DEGLI OPPIACEI DEL 3° GRADINO
ROTAZIONE
OPPIOIDI
10% - 20%
PASSAGGIO AD ALTRA MOLECOLA IN DOSI EQUIANALGESICHE
PASSAGGIO AD ALTRA VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PASSAGGIO AD ALTEA MOLECOLA ED ALTRA VIA
DOLORE RESISTENTE DOPO ROTAZIONE FARMACO E VIA SOMMINISTR.
APPROCCIO
INVASIVO
2%- 5%
CON IDONEO ADEGUAMENTO POSOLOGICO
CON IDONEA TERAPIA DI SALVATAGGIO
CON IDONEA TERAPIA CON FARMACI ADIUVANTI
Trattamento farmacologico
La sostituzione di un farmaco con un altro, nell’ambito
della stessa categoria, dovrebbe essere sperimentata prima
di cambiare completamente terapia:
Iniziare con schemi terapeutici più semplici e meno invasivi
Dolore lieve/moderato: aspirina, paracetamolo, FANS
(scala WHO Step 1)
Dolore persistente o aumentato: oppioide debole
(scala WHO Step 2)
Dolore persistente o moderato/severo: aumentare la dose o
la potenza dell’oppioide
(scala WHO Step 3)
DURATA USO FARMACI
SCALA ANTALGICA OMS
Primo gradino 20 giorni
Secondo gradino 20 – 25 giorni
Terzo gradino 20 – 45 giorni
SCALA OMS PER IL DOLORE CRONICO
3
2
Dolore che persiste o cresce
Non oppioidi
±± Adiuvanti
1
Le terapie mediche rimangono il fondamento
per la gestione del Dolore
The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management
1° GRADINO
FANS – PARACETAMOLO
1° GRADINO
FANS – PARACETAMOLO
Da soli nel dolore lieve – moderato
Come FARMACI ADIUVANTI, in
associazione con oppiodi deboli e/o forti,
nel dolore moderato o forte
Nonostante l’uso estensivo, non esistono
studi controllati sul loro uso cronico
nel dolore da cancro
1° GRADINO
FANS
CONSUMO FANS
CONSUMO FANS
L’ Italia utilizza molto i FANS (68% delle persone con
dolore cronico ) risultando seconda solo alla
Polonia (71%) ; se ai FANS si accorpano i coxib
(7%) l’Italia diventa il paese dove questi
farmaci vengono utilizzati più frequentemente.
Al contrario, non vengono usati quasi per nulla
gli oppiacei forti, e sono prescritti scarsamente
gli oppiacei deboli ed il paracetamolo
Breivik
1° GRADINO
FANS
DOVE AGISCONO:
LIVELLO PERIFERICO
LIVELLO SPINALE
LIVELLO CENTRALE
FANS
Sono particolarmente importanti nel dolore osseo metastatico,
poiché le cellule tumorali, ivi localizzate, producono una grande quantità
di prostaglandine.
Gli effetti collaterali sono da collegarsi all'inibizione della
ciclossigenasi: infatti non sono condivisi dal paracetamolo, che è un
potente inibitore dell'enzima solo a livello cerebrale e non nel resto
dell'organismo
Il meccanismo d'azione comune a tutti, con parziale eccezione per il
paracetamolo, è l'inibizione della ciclossigenasi, con conseguente blocco
della produzione di prostacicline, prostaglandine (PGGE2 e PGF2 alfa) e
trombossano.
Riducono la sintesi delle prostaglandine renali vasodilatatrici, con
riduzione del flusso ematico renale, e conseguente ritenzione idrica e
salina.
FANS
Gli effetti collaterali renali sono simili sia per i composti selettivi che quelli
non selettivi
Possono precipitare il broncospasmo nel 20 % dei pazienti asmatici.
L'inibizione della funzione piastrinica (irreversibile con l'ASA e
reversibile con i FANS) nella pratica oncologica è rilevante solo in
presenza di gravi coagulopatie. I farmaci che non agiscono sulle COX 1
NON modificano il tempo di sanguinamento in modo clinicamente rilevante.
Frequenti disturbi del ritmo veglia - sonno
FANS
HANNO EFFETTO TETTO
AUMENTANDO LE DOSI AUMENTANO GLI EFFETTI
COLLATERALI NON QUELLI TERAPEUTICI
LE ASSOCIAZIONI FANS AUMENTANO GLI EFFETTI
COLLATERALI, NON L’ AZIONE ANALGESICA
DOSI INFERIORI ALLE DOSI PIENE, NON SONO ESENTI
DA EFFETTI COLLATERALI
FANS
1.
Quando i FANS sono utilizzati per indicazioni analoghe ed a dosi
equivalenti, sono sostanzialmente simili in efficacia
2.
La Guida all’uso dei farmaci riporta che il 60% dei pazienti è sensibile
ad ogni tipo di FANS; dei restanti alcuni che non rispondono ad un
farmaco possono trovare giovamento dall’uso di un altro
3. I FANS determinano effetto sia analgesico che antinfiammatorio che li
rende particolarmente utili nella terapia del dolore cronico di tipo
flogistico. Pertanto, sebbene il paracetamolo possa fornire un controllo
analgesico adeguato nell’artrosi , i FANS sembrano più efficaci di tale
farmaco e sono preferiti dai pazienti nelle artriti infiammatorie ed in
alcuni casi di artrosi avanzata.
4. Possono, inoltre giovare in condizioni molto meno definite, come
lombalgia e le malattie dei tessuti moli
Libro Italiano di Cure Palliative II edizione Poletto Editore
SCELTA DEL FANS
1) EMIVITA PLASMATICA, optando per quelli con emivita più
corta, e comunque inferiore alle sei ore, per poter
effettuare i necessari aggiustamenti di dosaggio.
2) EVITARE I COMPOSTI PIÙ RECENTI di cui non si
conoscono ancora gli effetti collaterali a lungo termine
3) INIZIARE IL TRATTAMENTO DALLA DOSE
RACCOMANDATA PIÙ BASSA, ricordando che la
potenzialità analgesica e quella tossica aumentano
parallelamente.
IBUPROFENE 3.1
NIMESULIDE 3.2
DICLOFENAC 3.7
INDICE DI
GASTROLESIVITA’
FANS
DEXCHETOPROFENE 4.9
MELOXICAM 5.7
ROFECOXIB 7.2
ACIDO ACETILSALICILICO 8.0
INDOMETACINA 10
NAPROSSENE
CHETOPROFENE 10
PIROXICAM 15.5
KETOROLAC 24.7
La Porte et al.;
Upper gastrointestinal bleeding
Associated with the use of NSAIDs
Newer versus older agents
Drugs safety 2004; 27: 411-420
FANS- PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO
PER GASTROLESIVITA’
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
Tipo do farmaco
Dose di farmaco
Eta’ > 65 anni
Uso concomitante di steroidi, anticoagulanti, antiaggreganti
Pregresse ulcere peptiche (in particolare se recenti)
Fumo di sigaretta
Anamnesi positiva per sanguinamenti o perforazioni gastro - duodenali
Rischio annuale di danno gastroenterico in assenza fattori di rischio: 0.8%
Rischio annuale di danno gastroenterico in presenza di 1 fattore di rischio: 2%
Rischio annuale di danno gastroenterico in presenza di tutti i fattore rischio: 18%
Mercadante S. ; Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Editore Masson
FANS E GASTROLESIVITA’ (15)
L’impiego di dosaggi più elevati rispetto a quelli consigliati si è tradotto in
un significativo incremento del rischio di sanguinamento
Gli inibitori selettivi delle COX 2 possono ridurre ma non annullare il rischio
di tossicità gastrointestinale
L’età rappresenta sicuramente un fattore di grandissima rilevanza
Per ridurre la gastrolesività gli inibitori di pompa protonica sono i farmaci
più efficaci
Mercadante S. ; Il dolore valutazione diagnosi e trattamento Editore Masson
DOLORE TUMORALE
EFFICACIA FANS
I.
Sono particolarmente efficaci in alcune sindromi dolorose tumorali, quali
metastasi ossee, infiltrazione dei tessuti molli, coinvolgimento
articolare, miofasciale e periosteo, tutte situazioni nelle quali le
prostaglandine hanno, a livello periferico, un ruolo particolarmente
importante
II.
MANCANO STUDI CLINICI CONTROLLATI A DIMOSTRAZIONE DI
QUESTO ASSUNTO
III.
Non hanno dimostrato efficacia analgesica diversa in pazienti con dolore
somatico da metastasi ossee rispetto ad altri con dolore viscerale
tumorale (Mercadante 1999)
EFFICACIA FANS
IV.
Il dolore neuropatico può rispondere ai FANS (Dellemijn)
V.
La clinica evidenza l’esistenza di pazienti con particolare sensibilità
ai FANS anzi, in alcuni pazienti, l’effetto del FANS è nettamente
superiorea quello degli oppiacei utilizzati a dosaggi elevati
(Mercadante 2005)
VI. La combinazione FANS e Paracetamolo è razionale per l’effetto
analgesico sinergico (Miranda)
Libro Italiano di Cure Palliative II edizione Poletto Editore
COMBINAZIONE OPPIACEI E NON
OPPIACEI
A.
I farmaci non oppiacei agiscono facendo “risparmiare” oppiacei
B.
Tale effetto additivo è dimostrato solo per il dolore postoperatorio.
Una recente metanalisi (Mcnicol) conclude che NON vi sono prove
sufficienti a sostegno delle raccomandazioni dell’OMS circa l’utilità di
associare le due classi di farmaci per ottenere un migliore effetto
analgesico
USO FANS
Tra le indicazioni riportate nelle schede tecniche di tutti i FANS
il DOLORE DA CANCRO NON FIGURA MAI TRA
LE INDICAZIONI
Il paracetamolo si può ritenere sia compreso nella dizione
affezioni dolorose di ogni genere
PARACETAMOLO
Agisce inibendo la COX 3 presente in grande
quantità a livello del SNC
Forse stimola la via serotoninergica inibitrice
E’ QUINDI UN ANALGESICO CENTRALE
NON OPPIACEO
PARACETAMOLO
Quando somministrato in associazione con i
FANS, ne potenzia l’effetto analgesico e ne
consente un utilizzo a dosi più basse
Tossicità EPATICA
Dosaggio massimo fino a 6 grammi per 6 –7 giorni
Dosaggio massimo 4 grammi per lunghi periodi
Scheda tecnica italiana: dose massima 3 grammi
Trattamento con paracetamolo
In letteratura vi è evidenza scientifica
(GRADO A)
Il Paracetamolo dovrebbe essere
considerato l’analgesico non oppioide
di primo impiego a
dosaggio di 3 grammi/die
OPPIOIDI
OPPIOIDI
OPPIACEI
Farmaci naturali, semisintetici o sintetici, che
esplicano i loro effetti legandosi a recettori
specifici, diffusamente presenti nel cervello e
nel midollo spinale, che vengono antagonizzati
dal naloxone.
Esistono 4 tipi di recettori per gli oppioidi:
*MU (MOR) prevalentemente sovraspinali
* KAPPA(KOR) prevalentemente sovraspinali
*DELTA(DOR) prevalentemente spinali
*NOR recettori per il peptide nocicettina
SIGMA a sede non completamente localizzata
Si usano per tutti i dolori MEDIO - SEVERO
OPPIOIDI ENDOGENI
Appartengono a 3 classi:
1) ENCEFALINE: elevata affinità per DOR e scarsa per i MOR
2) DINORFINE: elevata affinità per i KOR. Responsabili dell’
iperalgesia per attivazione dei recettori NMDA
3) ENDORFINE: alta affinità per DOR e KOR. Intervengono nella
risposta allo stress e nell’analgesia
*** NOCICETTINA seppur strettamente analoga agli altri oppioidi
presenta delle funzioni biologiche del tutto differenti e non
definite chiaramente
OPPIACEI
* Gli oppiacei agiscono con meccanismo centrale e periferico
§ I recettori per gli oppiacei non sono evidenti nei nervi periferici,
in condizioni normali, ma sono presenti da alcuni minuti ad alcune
ore dopo infiammazione, lesione di un nervo
@ Tali recettori vengono prodotti, in risposta alla flogosi, dai gangli e
trasportati lungo l’assone alla periferia
Hassan A.H.S.; Neuroscience, vol 55, (1993), pp 185 -195
MECCANISMO D’AZIONE
OPPIACEI
Nel SNC agiscono sia a livello pre che postsinaptico,
legandosi a recettori specifici di solito occupati dagli
oppioidi endogeni, determinando inibizione del
rilascio di trasmettitori e l’attivazione dei neuroni
lungo le vie del dolore.
OPPIACEI
AGONISTA: si lega al recettore con attivazione massimale del
recettore (Morfina)
ANTAGONISTA: si legano al recettore antagonizzandone gli effetti o
scalzando un agonista che lo sta occupando. Sono i
farmaci per il trattamento del sovradosaggio
(Naloxone)
AGONISTA PARZIALE: attivazione submassimale del recettore
presentando effetto tetto (Codeina)
AGONISTA ANTAGONISTA: agiscono su più recettori, come agonisti
su un tipo, ed antagonista su un altro
(Pentazocina)
INTRODUZIONE
Gli oppiacei di
per la
Gli oppioidi più
più ampio uso sono quelli deboli,
facilità di prescrizione.
efficaci sono, però, quelli forti.
La morfina costituisce ancora oggi, senza dubbio,
il farmaco di scelta.
Nel 1986 l’OMS ha deciso di considerare il consumo
di morfina in ogni paese come indice
di qualità delle cure ed in particolare
come indicatore del sollievo del dolore da cancro.
CONSUMO DI OPPIACEI IN EUROPA
% sulla spesa farmaceutica totale
2,5
2
1,5
1
2,17
2,05
1,89
1,63
1,52
0,5
0,74
0,73
0,69
0,51
0,3
0
Germania
Austria
Francia
Spagna
Belgio
Grecia
ITALIA
Portogallo
Fonte:Elaborazione OsMed su dati IMS
Portogallo
Inghilterra
ITALIA
Grecia
Belgio
Spagna
Finlandia
Francia
Austria
Germania
Inghilterra
Irlanda
Irlanda
0,28
Finlandia
Bandieri e. et al. Morfina orale ed altri oppioidi nel dolore oncologico Terapie consolidate negli adulti e novità.:
Pacchetto informativo sui farmaci 2006;2:1 – 16
SCALA OMS PER IL DOLORE CRONICO
3
Oppioidi
Oppioidi per
per dolore
dolore lieve-moderato
lieve-moderato
±± Non
Non oppioidi
oppioidi
±± Adiuvanti?
Adiuvanti?
???
2
1
OPPIODI II° GRADINO
• Codeina dosaggio massimo 360 mg
• Tramadolo dosaggio massimo 400 mg
• Ossicodone < 20 mg die
• Morfina < 30 mg die
• Idromorfone < 4 mg die
EAPC raccomandazioi 2012
PUNTI CHIAVE
Il passaggio dal I° al II° gradino non dà necessariamente una
migliore analgesia
L’uso degli oppiacei forti come primo trattamento nel dolore in
pazienti con cancro in fase avanzata
Mercadante S.; Low morphine doses in opioid naive cancer patients with pain.Jour.of Pain and Sympt.Manag
Vol 31.N° 3 March 2006. pp242 – 247.
La paura degli oppiacei forti può stimolare ad incrementare le dosi
di farmaci del II gradino, ottenendo, come risultato, una maggiore
incidenza di effetti avversi rispetto agli oppiacei forti a basse dosi.
Dibattito scientifico sul 2 e 33°° gradino
Ragioni contro il 2° gradino
•• Non
Non differenze
differenze di
di efficacia
efficacia
analgesica
analgesica quando
quando oppioidi
oppioidi
deboli
deboli sono
sono aggiunti
aggiunti ai
ai
FANS
FANS
•• Moderata
Moderata evidenza
evidenza di
di
possibilità
possibilità di
di passaggio
passaggio
diretto
diretto dal
dal II al
al III
III con
con safety
safety
•• Oppioidi
Oppioidi deboli
deboli ad
ad alte
alte dosi
dosi
safe
safe ed
ed efficaci
efficaci come
come
oppioidi
oppioidi forti
forti a
a basse
basse dosi
dosi
•• Causa
Causa di
di ritardo
ritardo nell’utilizzo
nell’utilizzo
del
del III
III (“indugio”
(“indugio” nel
nel II)
II)
Ragioni a favore del 2°
gradino
** Insufficiente
à
Insufficiente evidenza
evidenza di
di non
non utilit
utilità
** Linee
-guida mai
Linee-guida
mai modificate
modificate
** Importante
Importante strumento
strumento educazionale
educazionale
ee ““politico”
politico”
** Accettabilit
à del
Accettabilità
del paziente
paziente
** ““Convenienza”
Convenienza”
** Facilit
à di
Facilità
di prescrizione
prescrizione
** Se
Se si
si salta
salta ilil II:
II: ritardo
ritardo ee ritrosia
ritrosia aa
passare
passare al
al III?
III?
(Maltoni
(Maltoni 2006)
2006)
Dibattito sul 2 e 3° gradino
Al di là delle ragioni della scienza è
indubitabile che negli ultimi anni, in ambito
soprattutto specialistico (palliativista,
algologico, oncologico), ma anche da parte
dei Medici di Medicina Generale che utilizzano
e prescrivono oppioidi, vi sia stata una
tendenza al passaggio a molecole del 3°
gradino, se non direttamente dal 1°, almeno
più precocemente
CODEINA
Agonista parziale cioè attiva i recettori in modo non completo
La sua azione analgesica marcata in associazione con paracetamolo o FANS
Attiva in quanto nell’organismo viene trasformato in morfina
Viene assorbita meglio della morfina
Azione antitussigena
10 volte meno potente della morfina
Escreta per via renale ha un’emivita di 2-4 ore.
Durata di efficacia 4-6 ore
Inizio Effetto: 20 ‘
Dosaggio ideale 60 mg x 4. Dosaggio massimo 360 mg/24 ore.
PREPARAZIONE GALENICA: Codeina 60 mg e paracetamolo 325 mg
Codeina 60 mg e acido acetilsalicilico 125 mg
DOSE MASSIMA: 1 cialda ogni 4 ore
PREPARAZIONI IN COMMERCIO
CO-EFFERALGAN (compresse 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina).
SPASMOPLUS (supposte Codeina 40 mg Propifenazone 500 mg)
LONARID (supposte Codeina 20 mg Paracetamolo 400 mg)
CODEINA
Circa il 10% viene demetilato a formare morfina dal CYP2D6
L’effetto antalgico è legato alla sua metabolizzazione, poiché
la codeina in quanto tale, ha bassissima affinità per i
recettori oppioidi
Esistono metabolizzatori ultrarapidi in percentuali diverse a
seconda delle polpolazioni
Il 5 –10% della popolazione manca del CYP2D6 per cui non
metabolizzano la codeina
TRAMADOLO
Farmaco sintetico con proprietà oppiodi e non.
Debole affinità per i recettori mu
Inibisce la ricaptazione di NA e 5HT, questo spiega perché può
essere efficace in dolori resistenti agli oppiacei.
Efficace nel dolore neuropatico
Metabolizzazione epatica da parte del CYP2D6 con formazione di metabolita
(85% dose di tramadolo) attivo, con una potenza da 200 – 400 volte superiore
precursore
L’inattività genetica del citocromo ne diminuisce l’efficacia (mancata formazione
metabolita attivo)
Escrezione renale 90%
Ridurre le dosi in insufficienza epatica e renale
Dosaggio medio: 200 mg
Dosaggio massimo : 400 mg die
Oltre 75 anni dosaggio massimo : 300 mg
TRAMADOLO/MORFINA= Per via parenterale 10: 1
Per OS 5:1
Tramadolo: dipendenza, astinenza, abuso
• Il Tramadolo e’ il TERZO principio attivo piu’
frequentemente coinvolto in sindromi di astinenza
• La letteratura riporta casi di pazienti, con o senza storia di
ABUSO, trattati con tramadolo per il dolore cronico benigno
(dosi fino a 400 mg/die), che presentano dipendenza e
sintomi da astinenza dopo improvvisa interruzione del
farmaco
•
www.farmacovigilanza.org
•
Withdrawal syndrome and dependence: tramadol too. Prescrire Int 2003
•
Medicines Control Agency. July 2002 Website
•
European J of Pain 2000
CONCLUSIONI
• Il tramadolo deve essere assunto regolarmente e sospeso
gradualmente soprattutto dopo lunghi periodi di trattamento
• I medici devono considerare la possibilita’ di dipendenza fisica
quando prescrivono il tramadolo per il dolore
• Nei paziente con cancro “Qualsiasi forma di dipendenza” al
tramadolo deve essere meglio indagata
• Alcuni pazienti continuano ad assumere tramadolo per avere
una “sensazione di benessere” anche quando il loro dolore e’
controllato con altri oppioidi o e’ assente dopo regressione
della malattia
• La “sensazione di benessere” puo’ essere prodotta
dall’inibizione del re-uptake della serotonina da parte del
tramadolo
TRAMADOLO
La carbamazepina aumenta metabolismo tramadolo con conseguente >>
dosaggio
Da usarsi con cautela negli epilettici in quanto aumenta la soglia epilettica
Non associare a inibitori monoaminoossidasi, triciclici o a SSRI (rischio di
sindrome serotoninergica) poiché ha azione serotoninergica
Ondansentron riduce effetto del tramadolo
EFFETTI INDESIDERATI: Ipotensione ortostatica,
Allucinazioni – Vertigini
Convulsioni
Confusione.
Nausea-Vomito
IPONATREMIA
CONTRAMAL: INSTANT Release: Gocce: 1 goccia 2,5 mg; Compresse 50 mg
Fiale im – sc – ev 50-100 mg
SLOW Release: Compresse retard 100-150-200 mg
da somministrare ogni 12 ore
Supposte: 100 mg
ONCE A DAY Release: TRALODIE compresse 100 – 150 –
200 mg
OPPIOIDI PER DOLORE MODERATO FORTE
MORFINA
EROINA
BUPRENORFINA
IDROMORFONE
FENTANYL
METADONE
OSSICODONE
TAPENTADOLO
EFFETTO TETTO OPPIACEI
FORTI
EFFETTI
COLLATERALI
Cio’ che fa paura
al paziente:
1 .morfina
= allora sto morendo
2 .metadone = allora sono un drogato
cio’ che non fa paura a nessuno:
gli anti-infiammatori
la codeina
il tramadolo
l’ossicodone
il cerotto di fentanyl
Cio’ che fa paura al medico:
prescrivere gli oppioidi
Ciò che fa paura alla famiglia:
Morfina = diventerà un drogato
Metadone= lo trattano come un drogato
cosa dira’ la gente?
potremo comunicare con lui?
gli accorciano la vita?
ma questi farmaci non si danno solo ai
morenti?
MORPHINE KILLS THE PAIN, NOT THE
PATIENTS
•
•
•
•
Sykes Nigel; The Lancet
Vol.369 Issue 9570
April 21 -2007
pp 1325-1326
MORPHINE KILLS THE PAIN,
NOT THE PATIENTS
1) Morfina determina dipendenza
Rischio determinato in 0.01%
MORPHINE KILLS THE PAIN, NOT THE
PATIENTS
2) Morfina accorcia la vita
US National Hospice Outcomes Project
Pazienti ricoverati in 750 Hospice
Non evidenzia nessuna differenza di mortalità
nei pazienti in terapia con oppiacei
MORPHINE KILLS THE PAIN, NOT THE
PATIENTS
3) Morfina determina arresto respiratorio
Solo i pazienti naive hanno un significativo rischio di
depressione respiratoria
Walsh TD.; Opiates and respiratory function in advanced cancer. Recent result
Cancer Reserc. 1984; 89: 115-117
Gli oppioidi sono il cardine della
terapia analgesica
O.M.S.
possono essere associati a:
FANS
e/o
ADIUVANTI
(antidepressivi,
anticonvulsivanti, steroidi,
anestetici locali…)
PRESCRIZIONE – OPPIACEI FORTI
LEGGE
38/2010 ??
D.L. 28 del 15 marzo 2010 pubblicato su G.U
n°65 del 19/03/2010
Entrata in vigore 03/04/2010
Tutti gli oppiacei forti, orali, fiale e
transdermici, possono essere prescritti su
ricetta del SSN come tutti gli altri farmaci.
Possono essere prescritti 2 farmaci per ricetta o
2 formulazioni diverse dello stesso farmaco
La durata della terapia non deve superare i 30
giorni
Occorre riportare la dose prescritta, la posologia
ed il modo di somministrazione posologia,
indirizzo e numero di telefono professionale
del medico
2
D.L. 28 del 15 marzo 2010 pubblicato su G.U
n°65 del 19/03/2010
Entrata in vigore 03/04/2010
Permane prescrizione su ricettario ministeriale
triplice copia per qualsiasi confezione di
metadone a scopo disintossicante e per
flunitrazepan
RICETTARIO IN TRIPLICE COPIA
AUTOCOPIANTE
Dove si ritira ?
Presso le sedi Distrettuali dell’AUSL
PRESTAZIONE A CARICO DEL SSN
Il medico rilascia all’assistito la ricetta originale e la copia
per il SSN da consegnare al farmacista
La “copia assistito/prescrittore “ viene consegnata
all’assistito che la conserva come giustificativo del
possesso di medicinali
PRESTAZIONE NON A CARICO DEL SSN
Il Medico rilascia la ricetta originale e la “copia assistito
/prescrittore “ (NON LA COPIA PER SSN)
Qual’ è la validità della ricetta?
La ricetta ha la validità di trenta giorni, escluso
quello di emissione.
Le ricette relative a prescrizioni redatte a carico del SSN
sono valide su tutto il territorio nazionale .
Autoprescrizione oppiacei ?
I medici inoltre….…..
Devono conservare copia dell’autoprescrizione per due anni
e tenere un registro delle prestazioni effettuate in cui
annotare le movimentazioni dei farmaci di cui si sono
approvvigionati.
Il registro non è di modello ministeriale, non deve essere
vidimato dalle autorità competenti e deve essere
conservato per due anni a far data dall’ultima
registrazione effettuata.
REGISTRO SCARICO
1) Bianchi Giorgio 13/07/2006 1 Fiala morfina SC
Colica renale
2) Rossi Giuseppe 20/08/2007 Oramorph VIII gocce
os. Dolore retrosternale
MORFINA
MORFINA
La morfina è ritenuta l’oppiaceo orale di
prima
scelta,
NON per una migliore analgesia
rispetto ad altri oppiacei, ma per
familiatrità,
disponibilità
e costo
Expert Working groupof the European Association for Palliative Care
Morphine and alternative oppioides in cancer pain
Br. J.Cancer 2001. 84, pp587 -593
MORFINA CONFEZIONI
Gocce : 8 GTT=10 mg Confezioni da 20 ml e 100 ml
Morfina cloridrato compresse 5 mg – 10 mg
Morfina Retard :
MS Contin 10-30-60-100 mg.
TICINAN 10-30 –60-100-200 mg
Morfina cloridrato fl: 10-20 mg
USO: TOPICO
SC
EV
SPINALE
INTRATECALE
Monodose da 10,30, 100 mg (in 5 ml)
Sciroppo 2mg/ml 5 ml= 10 mg
Confezione da 100 ml e 250 ml
MORFINA
Agisce come agonista recettori MU
Produzione endogena di morfina, nell’uomo.
STIMOLAZIONE RECETTORE INIBITORIO
OPPIA RO
CEO MU
Blocco Adenilciclasi
Ridotto cAMP
Ridotto ATP
Ridotto substrato energetico
G
PROT
CALCIO Intracellulare
K intracellulare
IPERPOLARIZZAZIONE
CELLULARE
NEURONE INIBITO ANALGESIA
ATTIVAZIONE
PKC
ASSORBIMENTO
35 – 75%
Morfina pronta: Il cibo ne ritarda l’assorbimento
Morfina R: Il cibo NON ritarda l’assorbimento
Le compresse devono essere deglutite intere
METABOLISMO
Con metaboliti attivi
M3G: effetti collaterali – azione algica
M6G: azione antalgica 4 volte superiore
alla morfina
Le epatopatie croniche, possono
modificare i rapporti tra morfina e
suoi metaboliti e risultarne degli effetti
terapeutici imprevedibili
ELIMINAZIONE
RIDURRE DOSI
INSUFFICIENZA
RENALE
La dialisi rimuove la
morfina ed i suoi
metaboliti
MORFINA
L’effetto della morfina pronta compare dopo 30’ , se assunta a stomaco
vuoto, mentre è più tardivo se assunto a stomaco pieno.
L’azione delle forme retard non è influenzata dal cibo.
DOSI INIZIALI
Il paziente sta utilizzando farmaci del I gradino
10-30 mg al giorno
Il paziente sta utilizzando oppioidi del II gradino
30-60 mg al giorno
Insufficienza renale con creatininemia > 200 nml/l
Metà dose
Insufficienza epatica
Non modificare il dosaggio
Steady State
16 – 20 ORE
Paziente con dolore da cancro non responsivo
ai farmaci previsti al I°gradino OMS
Morfina rapida per os
5 mg x 6 (ogni 4 ore)
consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna
Morfina rapida
per os 30 mg/die
+
5 mg a.b.
(N volte)
Rivalutazione dopo 24 h
Dolore
controllato
Mantenimento
Dolore non
controllato
Adeguamento dosaggio:
Dose totale assunta / 6 somministrazioni
(6 x 5 mg + N x 5 mg) / 6
consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna
ORAMORPH gocce (8 gtt = 10 mg)
4 gocce ore 8 – 12 – 16 - 20
8 gocce ore 24 (30 mg MORFINA)
+
4 gocce al bisogno
(quante volte è necessario, a distanza minima di 1 ora)
Rivalutazione dopo 24 h
Dolore controllato
con 30 mg
Mantenimento
con MS Contin
10 mg ore 8 e
20 mg ore 20
Oramorph:4 gocce a.b
Dolore non controllato
con 30 mg
Adeguamento dosaggio:
30 mg + 4 somministraz. a.b. (20 mg) = 50 mg
7 gocce x 6 volte giorno
Mantenimento con MS Contin
20 mg ore 8 e 30 mg ore 20
Oramorph: 7 gocce a.b
Paziente con dolore da cancro non più responsivo
agli ippiacei deboli a dosaggio pieno (2°gradino OMS )
Tramadolo 400 mg
o Codeina 240/die
per os
Morfina rapida per os
10 mg x 6 (ogni 4 ore)
consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna
Morfina rapida
per os 60 mg/die
+
10 mg a.b.
(N volte)
Rivalutazione dopo 24 h
Dolore
controllato
Mantenimento
Dolore non
controllato
Adeguamento dosaggio:
Dose totale assunta / 6 somministrazioni
(6 x 10 mg + N x 10 mg) / 6
consigliabile dose serale doppia con salto dose notturna
Paziente
Pazientecon
condolore
doloreda
dacancro
cancronon
nonpiù
piùresponsivo
responsivo
agli
aglioppiacei
oppiaceideboli
deboliaadosaggio
dosaggiopieno
pieno(2°gradino
(2°gradinoOM
OMS)
S)
Tramadolo 300/400 mg
o Codeina 240/die
per os
Morfina
Morfina rapida
rapida per
per os
os
55 -- 10
10 mg
mg xx 66 (ogni
(ogni 44 ore)
ore)
10
10 -- 20
20 mg
mg dose
dose serale
serale doppia
doppia con
con salto
salto dose
dose notturna
notturna
Morfina rapida
per os 30 - 60 mg/die
+
10
10 mg
mg a.b.
a.b.
(N
(N volte)
volte)
Rivalutazione
Rivalutazione dopo
dopo 24
24 hh
Dolore
Dolore
controllato
controllato
Mantenimento
Mantenimento
Dolore
Dolore non
non
controllato
controllato
Adeguamento
Adeguamento dosaggio:
dosaggio:
Dose
Dose totale
totale assunta
assunta // 66 somministrazioni
somministrazioni
(6
(6 xx 10
10 mg
mg ++ N
N xx 10
10 mg)
mg) // 66
consigliabile
consigliabile dose
dose serale
serale doppia
doppia con
con salto
salto dose
dose notturna
notturna
Come si usano le due morfine
La
La MORFINA
MORFINA IR
IR
va
va data
data
ogni
ogni 44 ore
ore == 66 volte
volte al
al
dì
dì
(è
(è possibile
possibile dare
dare
doppia
doppia dose
dose alle
alle 24
24
saltando
saltando la
la dose
dose delle
delle
ore
ore 44
come
come da
da frecce
frecce rosse
rosse
La
La MORFINA
MORFINA SR
SR
va
va data
data
ogni
ogni 12
12 ore
ore == 22 volte
volte al
al
dì
dì
come
come da
da frecce
frecce gialle
gialle
Morfina
Morfina IR
IR
Ore
Ore 12
12 ee 24
24
Morfina
Morfina SR
SR
Ore
Ore 99 ee 21
21
Morfina
Morfina IR
IR
Morfina
Morfina IR
IR
Ore
Ore 88 ee 20
20
Ore
Ore 44 ee 16
16
MORFINA
Non ci sono indicazioni per somministrare morfina IM nel
dolore da cancro, poiché la via sc è più semplice, meno
dolorosa, e con assorbimento più regolare
MORFINA SOTTOCUTANEA
Evita l’ampia variabilità interindividuale
Evita il metabolismo epatico di primo passaggio
Evita picchi dei 2 principali metaboliti per la gradualità del
raggiungimento dello stady state
Aumenta la biodisponibilità del farmaco ad oltre il 90%
Minore tossicità acuta
Alternativa per i pazienti intolleranti
Rapporto conversione OS/SC= 3/1*
Nel passaggio dalla via orale alla sottocutanea si consiglia di
iniziare con un bolo SC di 1/10 della dose giornaliera
programmata
*Ashby M. Plasma morphine and glucuronide concentrations in hospice impatients JPSM
1997;14:157
MORFINA
Inizio
Picco
.
Durata
OS
EV
sc
SPINALE
30-60’
< 3’
5-20’
15-60’
30-60’
10-20’
4 ore
3-6 ore
90’
3-4 ore
8-24 ore
DOSE EMERGENZA IN CASO DOLORE ACUTO
In un paziente in terapia con morfina : 1/6 della dose
giornaliera cioè la dose di 4 ore, ripetibile ogni ora.
Es: Paziente 240 mg morfina al dì
Dose di emergenza: 40 mg
DOPO QUANTO TEMPO
RISOMMINISTRO MORFINA ?
SOMMINISTRAZIONE OS
40 - 60 minuti
SOMMINISTRAZIONE SC
30 – 40 minuti
SOMMINISTRAZIONE EV
15 - 30 minuti
Barriera-ematoencefalica
Sistema vascolare
Sistema nervoso
centrale
M
Coda B. “Opiods” Clinical Anesthesia 1996 pp 329-358
Lippincott-Raven, Philadelphia Hill H.F. Pain 1990 Vol 43, pp 57-67
M
16:1
MORFINA
RAPPORTI DI CONVERSIONE
OS/SC - IV:3/1 (Se la dose è 360 mg die per os, si passa a
120 mg die EV- SC)
OS/RETTALE:1/1
OS/SPINALE:10/1
OS/INTRATECALE:100/1
MORFINA TOPICA
PER LESIONI CUTANEE E MUCOSE
1 fiala morfina 20 mg sciolta in 10 mg di gel anestetico, miscelati ed
applicati sulla lesione. La dose può essere aumentata, sempre
mantenendo queste proporzioni a seconda dell’estensione della
lesione. Fallon comunicazione giornata dolore Ist.Tumori 11/04
•
1 fiala morfina 10 mg in 8 g Intrasite gel applicata 1 volta al giorno
Zeppelletta GB.; J of Pain and Sympt.Manag. 2003, Vol 25; Issue: 6, pp 555-558
Morfina dispersa in crema sulfadiazina argento
Long T. et al. Morphine infused silver sulfadiazine cream for burn analgesia:a pilot study
J.Burn Care Rehabil 2001;22(2):118-123
Nella maggior parte dei pazienti la morfina topica non viene assorbita,
l’assorbimento è minimo, ma clinicamente irrilevante, per lesioni estese.
Ribeiro M.D.C.; J. of Pain and Sympt.Manage.; 2004 Vol 27, issue: 5; pp 434-
MORFINA TOPICA
PER MUCOSITI
30 mg morfina per sciacqui orali ogni 3 ore
Relazione giornata dolore Ist. Tumori 11/04
Morfina cloridrato 30 mg in 15 ml acqua sciacqui
Tempo scomparsa o riduzione di oltre il 50% del dolore: 28 +/- 12 minuti
Durata del beneficio: 215 +/- 25 minuti
Successive somministrazioni: 90% dopo 3 ore, 10% casi dopo 2 ore
Effetti collaterali: 22% bruciore e prurito cavo orale
Non è cosi efficace in presenza di HSV e/o candidosi in cui occorre
terapia specifica
Cerchietti L. Navigante A. et al; Potential utility of the peripheral analgesic properties of morphine in stomatitis related pain:
A pilot studi; PAIN 105(2003) 265-273
MORFINA TOPICA
Beata Le Bon et al.; Effectiveness of topical administration of opioid in
palliative care: A systematic review
J.P.S.M Vol 37 N°5 May 2009; 913917
Benchè siano evidenti benefici clinici in piccoli RCTs, la loro qualità è
scarsa; sono necessari ulteriori studi di migliore qualità
MORFINA RETTALE
Dopo somministrazione rettale la disponibilita ematica è del 53 +\- 18%
Tempo minuti
10 mg di morfina per via rettale sotto forma di microenema ( 1 fiala
morfina) rispetto alla stessa dose per via orale determinano:
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Morfina orale
Morfina
rettale
Inizio Effetto
Durata
Effetto
De Conno F.; J of Clinical Oncology 1995; Vol 13, pp 1004 – 1008
MORFINA RETTALE
PER TENESMO RETTALE
Morfina 10 mg
Lidocaina 10 mg soluzione
Idrossiacetilcellulosa 1%: 25 mg
Acqua 5 – 8 ml
MORFINA RETTALE
L’uso MS Contin per via rettale permette una equianalgesia
rispetto alla via orale che si mantiene per 8-12 ore
Il picco di concentrazione è del 10 – 25% inferiore rispetto
quello raggiunto per os e si raggiunge 2 – 3 ore dopo
rispetto al picco per os
Somministrare 10 ml di acqua tiepida, prima della compressa
per favorirne lo scioglimento
Inserire la compressa ad una profondità di circa 8 –10 cm
“ finger’s length” in tal modo il farmaco viene assorbito
dalle vene inferiori che drenano nella circolazione della
cava inferiore, evitando il passaggio epatico
Maloney CM Am J Hosp Care 1989; 6:34-35
MORFINA EV
La morfina è molto idrofila e poco lipofila
Il picco plasmatico si ha dopo 3 minuti
Il picco di analgesia si ha dopo 15 – 30 minuti
Il passagio attraverso la BEE avviene lentamente e ritardato
rispetto al picco plasmatico; per cui nonostante la si
ritrovi già dopo 5 minuti nel CSF, l’effetto terapeutico lo
si ha dopo oltre 10 - 15 minuti
Per questo motivo, tra una somministrazione e l’altra di
morfina per via EV, occorrerebbe attendere 30 minuti
Coda B. “Opiods” Clinical Anesthesia 1996 pp 329-358
Lippincott-Raven, Philadelphia Hill H.F. Pain 1990 Vol 43, pp 57-67
MORFINA R
• Assorbimento completo con emivita di assorbimento di 50
minuti
• Picco plasmatico del 50 % rispetto alla morfina normale
dopo 150 ‘
• Un secondo picco si manifesta a 4 – 6 ore
• Passaggio da morfina parenterale a R: la parenterale deve
essere somministrata per altre 2 ore dopo che è stata
assunta la prima dose di SR
• Passaggio morfina pronta per os a R: l’ultima dose di pronta
si somministra contemporaneamente alla compressa di R.
MORFINA
SOSPENSIONE DELLA MORFINA
In caso di sospensione questa deve essere progressiva e graduale in
circa 5-7 giorni
CONFEZIONI
ORAMORPH: Gocce : 8 GTT=10 mg Confezioni da 20 ml e 100 ml
Confezioni x os monodose da 10,30, 100 mg (in 5 ml)
Sciroppo 2mg/ml 5 ml= 10 mg Confezione da 100 ml e 250 ml
Morfina cloridrato fl im-ev-sc: 10-20 mg
Morfina cloridrato compresse 5 mg – 10 mg
Morfina Retard :
MS Contin 10-30-60-100 mg. Le compresse per avere assorbimento costante NON devono
essere spezzate
Skenan 10-30-60-100 mg: Le capsule si aprono, i granuli possono essere mescolati con
alimenti, yogurt, liquidi a temperatura ambiente o freddi, oppure somministrate
tramite sondino nasogastrico in questo caso funzionano come Retard.
Se sciolti in liquidi caldi funzionano come morfina pronta.
TICINAN 10 –30 – 60 - 100 - 200 mg il cui costo è inferiore del 25% a MS Contin e del
34% rispetto allo Skenan
MORFINA
ANZIANI: Manifestano una sensibilità accentuata agli
oppioidi rispetto ai giovani in quanto:
- Dosi equivalenti producono più elevate concentrazioni
plasmatiche
- La clearance si riduce
- L’emivita è prolungata
- L’insufficienza renale determina accumulo della M-6-G
MORFINA INTERAZIONI
- ALCOOL
- BENZODIAZEPINE: riducono effetto analgesico morfina ed aumentano i
disturbi cognitivi
- RANITIDINA
- SCOPOLAMINA
- ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: Amitriptilina e clomipramina, possono
aumentare i livelli plasmatici di morfina, potenziandone
l'effetto analgesico, ma provocando depressione
respiratoria o ipersedazione.
- FANS: Aumentano le mioclonie
- CIPROFLOXACINA
- ANTIPSICOTICI
La morfina e gli oppiacei
alternativi
nel dolore oncologico:
le raccomandazioni
della EAPC
(European Association for Palliative Care, 2001)
G.W. Hanks, F. De Conno,
Conno, N. Cherny,
Cherny, M.Hanna,
M.Hanna, E. Kalso,
Kalso, H.J. McQuay,
McQuay,
S. Mercadante,
Mercadante, J. Meynadier,
Meynadier, P. Poulain,
Poulain, C. Ripamonti,
Ripamonti, L. Radbruch,
Radbruch,
J. Roca i Casas,
Casas, J. Sawe.
Sawe. R.G. Twycross,
Twycross, V. Ventafridda
►
Il fentanyl transdermico è un’efficace
alternativa alla morfina orale, ma va riservato
ai pazienti con esigenze oppiacee stabili.
E’ particolarmente utile per soggetti che non
riescono ad assumere la morfina per bocca,
in alternativa alla morfina sottocutanea.
FENTANIL CONFEZIONI
200 – 400 - 600 – 800 – 1200 – 1600 mcg
12 - 12.5 - 25 – 50 –75 –100 mcg/h
100 – 200 – 300 – 400 – 600 – 800 mcg
Fiale ev – sc: 2 ml/100 mcg
50 – 100 –200 mcg
ASSORBIMENTO
Può variare tra un individuo e l’altro dal 46 al 66%.
Nello stesso individuo diversi siti cutanei possono
portare ad un assorbimento variabile dal 20 al 40 %.
IMPORTANTE: Ruotare la sede del cerotto per evitare reazioni locali
METABOLISMO
Sotto forma di metaboliti inattivi
75% Renale sotto forma di metaboliti non
attivi
10% Renale immodificato
10% con le feci
NON ELIMINATO DALL’EMODIALISI
FENTANYL
LEGAME PROTEICO: Legato per 80 –85% in particolare alfa 1
glicoproteine
UNA ALTERAZIONE FUNZIONALITA’ RENALE O EPATICA PUO’
DETERMINARE AUMENTO DELLE CONCENTRAZIONI
SIERICHE
APPLICAZIONE
FENTANYL
L’efficacia analgesica è comparabile a quella della morfina, ma compare
dopo 12-18 ore dalla applicazione ,pertanto, se il paziente sta
assumendo un altro oppiaceo occorre continuare per almeno altre
12-18 ore.
Steady state si raggiunge con il II° cerotto
Alla sospensione del cerotto, le concentrazioni plasmatiche scendono al
50 % in circa 17 ore ( dalle 13 alle 22 ore)
FENTANYL- AVVERTENZE
AUMENTATO ASSORBIMENTO
Lesioni cutanee
Iperpiressia
Temperatura esterna elevata
FENTANYL - AVVERTENZE
IPERSUDORAZIONE: impedisce l’adesione del
cerotto
- NON È EFFICACE NELLE PERSONE MORENTI per perdita della
termoregolazione
INDUCE MENO STIPSI RISPETTO
ALLA MORFINA
Passaggio della BEE e lipofilia
Barriera-ematoencefalica
Sistema vascolare
F
Sistema nervoso
centrale
F F F F
F F F F
1:8
FENTANYL
Albert Dahan; Opiod-induced respiratory effects:new data on buprenorfine
Palliative Medicine 2006; 20: s3 – s8
Produce depressione respiratoria, dose dipendente, a dosi > 3mcg/Kg,
in giovani volontari, sani, non utilizzatori di oppiacei
FENTANYL
Modificare il dosaggio in caso di insufficienza renale o epatica
INDICAZIONI
Fentanyl should ONLY be used:
-in pazienti che hanno dimostrato tolleranza ad oppioidi (intesa come
pazienti che hanno assunto, senza beneficio o con effetti
collaterali, per una settimana o più almeno 60 mg al giorno di
morfina per os o 30 mg di ossicodone per os o 8 mg di ossimorfone)
CONTROINDICAZIONI
- Uso di inibitori delle MAO
- Pazienti non tolleranti agli oppioidi
- Nella terapia del dolore acuto
- Nel dolore post operatorio
- Nel dolore medio
- Nel dolore intermittente
- Pazienti con BPCO
- Pazienti con ipertensione endocranica
- Deve essere utilizzato con prudenza in pazienti con tumore cerebrale
SCHEDA TECNICA JANSSEN
L’uso di Durogesic in pazienti naive agli oppiacei è stato associato con
rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte
quando viene utilizzato nella terapia INIZIALE con oppiacei.
Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o che
potrebbe mettere in pericolo la vita del paziente ANCHE SE
VIENE UTILIZZATO IL DOSAGGIO PIU’ BASSO di Durogesic
come terapia iniziale in pazienti naive agli oppiacei
SI RACCOMANDA l’uso di Durogesic in pazienti che hanno
dimostrato tolleranza agli oppicei
Associazioni “critiche”
(aspettarsi problemi)
METABOLIZZATO CITOCROMO CYP 344
Azolici (nizoral,diflucan,sporanox)
Fluorchinolonici(ciproxin, noroxin,
levoxacin)
Popmpelmo
Macrolidi
Diltiazem
Verapamil
Fluoxetina
Amiodarone
Grave
intossicazione,
come da
sovradosaggio
La morfina e gli oppiacei
alternativi
nel dolore oncologico:
le raccomandazioni
della EAPC
(European Association for Palliative Care, 2001)
G.W. Hanks, F. De Conno,
Conno, N. Cherny,
Cherny, M.Hanna,
M.Hanna, E. Kalso,
Kalso, H.J. McQuay,
McQuay,
S. Mercadante,
Mercadante, J. Meynadier,
Meynadier, P. Poulain,
Poulain, C. Ripamonti,
Ripamonti, L. Radbruch,
Radbruch,
J. Roca i Casas,
Casas, J. Sawe.
Sawe. R.G. Twycross,
Twycross, V. Ventafridda
►
Il citrato di fentanyl transmucoso orale
(OTFC) è un trattamento efficace per le
riacutizzazioni dolorose in pazienti
stabilizzati con morfina orale o con un
oppiaceo alternativo del 3° step.
FENTANYL TRANSMUCOSO
A
A
l
l
t
t
o
o
pp
HH
2004
ACTIQ
2008
EFFENTORA
2009
ABSTRAL
2010- 2011
SPRAY NASALI
BIODISPONIBILITA’
Formulazione
Transmucosale orale (OTFC)
Biodisponibilità
25% TM + 25% orale
Compresse orosolubili
50% + 15%
Compresse sublinguali
70%
Spray nasale con pectina
60 -65%
Spray nasale senza pectina
89%
Intervallo seconda dose
• Instanyl : 10 ‘
• PecFen*: 4 ore
*Si può somministrare 1 dose e dopo 30’ se non efficace una
seconda dose nell’altra narice
Effentora: 30 ‘
• Abstral: 15’ – 30’
• Acticq: 30 ‘
•
CONFEZIONI
Formulazione
Transmucosale orale (OTFC)
Dosi
200-400-600-800-1200-1800
Compresse orosolubili
100-200-400-600-800
Compresse sublinguali
100-200-300-400-600-800
Spray nasale con pectina
Spray nasale senza pectina
100 -400
50-100-200
FENTANYL SUBLINGUALE
TITOLAZIONE
FENTANYL SUBLINGUALE
TITOLAZIONE
FENTANYL SUBLINGUALE
TITOLAZIONE
La morfina e gli oppiacei alternativi
nel dolore oncologico:
le raccomandazioni
della EAPC
(European Association for Palliative Care, 2001)
G.W. Hanks, F. De Conno, N. Cherny, M.Hanna, E. Kalso, H.J. McQuay,
S. Mercadante, J. Meynadier, P. Poulain, C. Ripamonti, L. Radbruch,
J. Roca i Casas, J. Sawe. R.G. Twycross, V. Ventafridda
►
Il metadone è un’alternativa efficace, ma
può essere più complicato da usare rispetto
ad altri oppiacei a causa di marcate
differenze interindividuali in termini di
emivita plasmatica, di potenza analgesica
relativa e di durata d’azione. Se ne sconsiglia
l’uso da parte di medici non esperti.
METADONE FORMULAZIONI
Fialoidi: 5-10-20-40-80 mg
Sciroppo 0.1%
100 – 500 – 1000 ml
Eptadone fiale im-ev 10 mg
Sc : ???
METADONE
E’ una mistura racemica e l’effetto è legato all’isomero levogiro
Agonista puro recettori K e MU
Antagonista del sistema NMDA
Inibisce re up-take catecolamine
C O N S I G L I
I. Iniziare con basse dosi e salire lentamente
II. Non avere fretta nel salire con i dosaggi
III. Massimizzare l’utilizzo dei farmaci adiuvanti
IV. Gli effetti collaterali compaiono solitamente al IV° - VI° giorno
V.
Utilizzare, al bisogno, metadone a dosaggio di 1/6 o 10% la
quantità giornaliera totale
VI. Nella rotazione il modello da seguire è legato all’intensità del
dolore presente
METADONE SC
Vari autori lo sconsigliano
Molti medici che lavorano in Hospice la
utilizzano da anni senza problemi
* Consiglia
di utilizzarlo in boli diluiti seguiti da
infusione SC di fisiologica a 60 ml/h
Mathew P.; Subcutaneous methadone in terminally ill patients: manageable local toxicity
Journal of Pain and Symptom Management Vol 18 N° 1, July 1999; 49 – 52
Makin MK,; Subcutaneous methadone in terminally ill patients. Journal of Pain and Symptom Management
Vol 19 N° 4, Aprile 2000; 237 – 238
Bruera E.; Local toxicity with subcutanous metadone. Experience of 2 center Pain 1991; 45:141-143
* Hum A.; Faisinger R.; JPSM, Vol.34 n° 6, December 07; pp 573-575
METADONE SC
Mathew P.; Subcutaneous methadone in terminally ill patients: manageable local toxicity
Journal of Pain and Symptom Management Vol 18 N° 1, July 1999; 49 – 52
Per minimizzare effetti collaterali del metadone sc:
1) Diluirlo con soluzione fisiologica a 10 mg/ml
2)
Aggiungere prima o dopo l’infusione di metadone 1- 2mg desametazone /24 ore
3)
Variare la sede d’iniezione ogni 4 giorni se si utilizza desametazone,
ogni 2 giorni se si utilizza solo metadone
Matthew K. Makin JPSM Vol 19 n° 4 April 2000; 237-238
Diluizione con soluzione fisiologica
Rotazione della sede ogni 24 ore
Aggiunta di ialuronidasi 1500IU
EFFETTI
COLLATERALI METADONE
Allungamento QT per somministrazione parenterale con possibile
comparsa di aritmie ventricolari o torsione di punta in conseguenza
del blocco dei canali del potassio
Ricardo A.Cruciani: Methadone : To ECG or not to ECG ..
That is still the question.
JPSM Vol 36 n°5 November 2008:545-552
Associazioni “critiche”
(aspettarsi problemi)
METABOLIZZATO CITOCROMO CYP 344
Azolici
Azolici (nizoral
(nizoral diflucan,sporanox)
diflucan,sporanox)
Fluorchinolonici(ciproxin,noroxin,
levoxacin)
Macrolidi
Pompelmo
Grave
intossicazione,
come da
sovradosaggio
Fluoxetina
Verapamil
Terpening CM,; Methadone as an analgesic: A review of the risks and Benefits – W.V. Medical Journal . January/February
2007 Vol 103; 14 -19
La morfina e gli oppiacei
alternativi
nel dolore oncologico:
le raccomandazioni
della EAPC
(European Association for Palliative Care, 2001)
G.W. Hanks, F. De Conno,
Conno, N. Cherny,
Cherny, M.Hanna,
M.Hanna, E. Kalso,
Kalso, H.J. McQuay,
McQuay,
S. Mercadante,
Mercadante, J. Meynadier,
Meynadier, P. Poulain,
Poulain, C. Ripamonti,
Ripamonti, L. Radbruch,
Radbruch,
J. Roca i Casas,
Casas, J. Sawe.
Sawe. R.G. Twycross,
Twycross, V. Ventafridda
►
Ossicodone e idromorfone
costituiscono un’alternativa efficace
alla morfina per os.
CONFEZIONI
OSSICODONE RAPIDO
DEPALGOS
Associazione ossicodone ad azione pronta + paracetamolo
*Ossicodone 28 compresse 5 mg + Paracetamolo 325
(considerato oppioide II gradino paragonabile a Co – efferalgan)
*Ossicodone 28 compresse 10 + Paracetamolo 325
* Prescrivibili su ricettario SSN
Ossicodone 28 compresse 20 mg + Paracetamolo 325
CONFEZIONI
OSSICODONE RITARDO
OXYCONTIN
CPR 10 mg* - 20 - 40 mg - 80 mg
*Prescrivibile ricettario SSN:
OSSICODONE
Oppioide semisintetico, agisce con meccanismo simile alla morfina,
agonista puro sui recettori MU e soprattutto K.Questo permette
l’associazione sinergica con morfina o fentanyl
Metabolizzato a livello epatico in:
1)
Norossicodone. Demetilazione epatica. E’ il maggior metabolita dell’ossicodone e possiede
< dell1% della potenza analgesica del composto di base
2)
Ossimorfone: O-demetilazione epatica e coniugazione acido glicuronico, attraverso il
citocromo CYP2D6 ( esistono soggetti con scarsa attività di questo enzima) in quantità di
circa il 10%. Agisce prevalentemente recettori MU. Ha azione antalgia 10 volte superiore
a quella della morfina data per OS Mercadante S.; Il dolore valutazione diagnosi e trattamento.
Masson Editore
3)
Ossicodone è il principio farmacologicamente attivo dopo somministrazione orale
Eliminato a livello renale.
Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale grave ed epatica
moderata – grave
OSSICODONE RAPIDO
DEPALGOS
Viene somministrato ogni 6 ore
Non superare i 4 grammi di paracetamolo o 80 mg ossicodone
OSSICODONE RETARD
OXYCONTIN
Ha assorbimento bifasico; il 38% è assorbita in 40 minuti e
produce effetto analgesico in 1 –1.5 ore, il 60% viene
assorbito dopo 6 ore e mantiene ed un’efficacia terapeutica
per 12 ore
Dose: 1 compressa ogni 12 ore
Le compresse devono essere deglutite intere e non spezzate,
indipendentemente dall’ assunzione di cibo
OSSICODONE
Durata effetto analgesico: 3 – 6 ore
Biodisponibilità dopo somministrazione per os: 60 – 87 %
Inizio d’azione : 15 – 30 minuti
Picco effetto : 30 – 60 minuti
Emivita ossicodone dopo dose singola: 3.5 ore
Rispetto alla morfina determina MENO DELIRI ( Maddocks 1996)
Cairns R.; The use of ossicodone in cancer related pain: a literature review; Int.J. Pall.Nurs
2001, 7; 522 - 527
MENO PRURITO
Mucci-Lo Russo P.; Controlled release oxicodone compared with controlled release morphinein the tratment of cancer pain
Eur.J. Pain 1998; 2: 239- 249
MENO NAUSEA (Heiskanen)
OSSICODONE - INTERAZIONI
Paroxetina –Fluoxetina
Ketoconazolo
Eritromicina
In quanto potenti inibitori del citocromo P450 –2D6
•
Targin combinano l’analgesia dell’ossicodone con
l’antagonismo periferico del naloxone
• Efficacia provata negli anni sul
dolore cronico
• L‘assunzione per os previene il
legame periferico e preepatico
• L‘assunzione per os non
antagonizza l‘azione centrale
dell‘ ossicodone
Riley et al. Curr Med Res Opin 2008;24:175-92
De Schepper et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383-94
Naloxone: effetti periferici
• Naloxone ha una biodisponibilità ~2% a causa dell’ importante
metabolismo di primo passaggio epatico
– Naloxone non raggiunge la barriera emato-encefalica
• Evidenze dimostrano come il naloxone riduce/converte la
stipsi mediante il legame con i recettori degli oppiacei
Handal et al., 1983
Choi et al. 2002
Il naloxone previene il legame di ossicodone
a livello GI
Naloxone
ossicodone
TARGIN®: metabolismo
sede/effetto
ossicodone orale CR
naloxone orale CR
recettori degli oppioidi
intestinali
non può competere con
il naloxone
previene il legame dell’
ossicodone
metabolismo di primo
passaggio
~30%
~97% glucuronidi inattivi
induzione di ipomobilità
prevenuto dal naloxone
nessuna attività
intrinseca
effetti agonisti SNC
fino all’ 87% di
biodisponibilità
nessuna attività
intrinseca
effetti antagonisti SNC
N/A
metabolismo di primo
passaggio epatico (>98%)
Mucci Lo Rosso et al. EJP 1998;2:239-49
Kwarcinski Am J Hospice Palliat Care 2001;18:159-60
UK/TAR 08008
Targin® - sintesi
• Targin® combina la provata efficacia di ossicodone CR con il rilascio prolungato
di naloxone orale
• naloxone CR in Targin® previene il legame di ossicodone, normalizzando la
funzione intestinale
•
naloxone è metabolizzato per il 96–97% dal fegato e non è disponibile a livello
sistemico
• ossicodone CR evita il metabolismo di primo passaggio e provvede ad un
completo effetto analgesico a livello centrale
•
Rapporto Ossicodone: Naloxone= 2:1
• CONFEZIONI: 5 – 10 – 20 – 40 mg
BUPRENORFINA
BUPRENORFINA- CONFEZIONI
35 – 52.5 - 70 mcg/h
CPR SUBLINGUALI: 0.2 – 2 – 8 mg
Fiale IM – EV: 0.3 mg
BUPRENORFINA
Agonista parziale sui recettori Mu,
Antagonista del recettore K * Likar R.; Trandermal buprenorphine in the management of persistent
pain – safety aspects. Therapeutics and Clinical Risk Management 2006:2(I) 115- 125
A dosi più alte, agonista del recettore ORL – 1
Nell’uomo, agonista sui recettori MU per via transdermica
BUPRENORFINA
Il cerotto si può tagliare in 2 e 4 parti, erogando rispettivamente il 50 e
25% di principio attivo
Controindicato in gravi epatopatie
Metabolizzato dal fegato in norbuprenorfina ed in metaboliti glicuroconiugati
2/3 del farmaco eliminati invariati nelle feci, 1/3 eliminato invariato
o dealchilato attraverso il rene
Legata alle proteine plasmatiche per il 96%
NON è rimossa dalla dialisi
BUPRENORFINA
Non applicare più di 2 cerotti contemporaneamente del dosaggio
massimo 70 microgrammi ora
Rimosso il cerotto l’emivita di eliminazione di 30 ore (range 25 –36)
I cerotti vanno applicati in punti diversi. Prima di riapplicarlo nella
stessa sede attendere 6 giorni
L’esperienza clinica per applicazioni superiori ai 2 mesi è limitata
BUPRENORFINA- AVVERTENZE
AUMENTATO ASSORBIMENTO
Lesioni cutanee
Iperpiressia
Temperatura esterna elevata
BUPRENORFINA - AVVERTENZE
IPERSUDORAZIONE: impedisce l’adesione del
cerotto
- NON È EFFICACE NELLE PERSONE MORENTI per perdita della
termoregolazione
BUPRENORFINA
Albert Dahan; Opioid – induced respiratori effects: new data on buprenorphine.
Palliative Medicine 2006; 20: s3 –s8
Determina depressione respiratoria pari al al 50% della funzione basale
con dosi > 2 ug/Kg in giovani
volontari sani, non utilizzatori
di oppiacei
BUPRENORFINA
Durata del cerotto fino a 96 ore
In pratica:
Se applico il cerotto il: LUNEDI MATTINA
lo tolgo il: GIOVEDI SERA
EFFICACIA PROTRATTA FINO A 96 ORE
L’effetto analgesico inizia dopo 12 ore (70 mc/h) e dopo 24 ore (35mc/h)
Il tempo di latenza va coperto con: Tramadolo- Buprenorfina S.L
Morfina –FANS/Paracetamolo
IDROMORFONE (JURNISTA)
AGONISTA RECETTORI MU
DEBOLE AFFINITA’
AFFINITA’ PER RECETTORI KAPP
IDROMORFONE- CONFEZIONI
Capsule a rilascio ritardato 8 –16 –32 mg
IDROMORFONE
FORMULAZIONE PUSH-PULL
IDROMORFONE
Assorbimento 80%
a livello del colon
IDROMORFONE
Biodisponibilità media assoluta 22 – 26 %
Le concentrazioni plasmatiche raggiungono un
ampio plateau che si mantiene
relativamente costante entro 6 – 8 ore
dalla somministrazione della dose, e
restano costanti, per le 24 ore successive
IDROMORFONE
Questo dimostra un assorbimento continuo
costante del farmaco nelle 24 ore
successive alla somministrazione
IDROMORFONE
Concentrazione di picco alla 16 ora
Steady state: dopo 2 giorni
Legame con proteine plasmatiche basso < 30%
Metabolizzazione epatica (idromorfone
3 glicuronide)
assenza metaboliti attivi
Farmacocinetica lineare dose dipendente
Eliminazione a livello renale
Il 40% è rimosso dalla dialisi
IDROMORFONE
10 volte più liposolubile della morfina quindi
si usano meno volumi per iniezione
La compressa va deglutita intera con acqua
Rapporto morfina os :idromorfone = 5:1
(60 mg morfina os = 12 mg idromorfone)
IDROMORFONE
AVVERTENZE PRATICHE
La capsula viene eliminata intera dalle feci
Le concentrazioni plasmatiche calano dalla 20
alla 24 ora (per cui può esserci problema
di fine dose)
Ridurre dosi in caso di insufficienza epatica
Assorbimento non influenzato dal cibo
Determina meno prurito rispetto a morfina
Chaplin et al.Anesthesiology 1992, 77; 1090-4
IDROMORFONE CONTROINDICAZIONI
Insufficienza epatica grave
Insufficienza respiratoria
Stato asmatico
Trattamento con inibitori MAO
Insufficienza renale grave
IDROMORFONE – (JURNISTA)
CAPSULE : 4 –8 –16 –32 MG
Tapentadolo:
TAPENTADOLO, ANALGESICO INNOVATIVO
Tapentadolo è un analgesico centrale innovativo, tanto da far
ipotizzare una nuova classe farmacologica MOR-NRI
L’attività analgesica di tapentadolo consegue infatti a un
duplice meccanismo d’azione sinergico: l’agonismo sul
recettore µ per gli oppioidi (rilevante soprattutto sul dolore
nocicettivo) e l’inibizione della ricaptazione di
noradrenalina (rilevante soprattutto sul dolore cronico e
neuropatico)
Kress, 2010; Tzschentke, 2006
TAPENTADOLO
L’ANALGESICO CENTRALE INNOVATIVO
Due meccanismi complementari e sinergici in una singola molecola
(MOR-NRI)
•
Sia l’attività agonista sui recettori µ
(MOR) sia l’inibizione del reuptake della
noradrenalina (NRI) contribuiscono
all’analgesia
Analgesia a “largo spettro” sul dolore
nocicettivo e neuropatico*
•
È necessaria una minore attività sui
recettori µ per uno stesso effetto
analgesico
Migliorata tollerabilità (meno effetti
collaterali rispetto agli oppioidi)
Reference: Tzschentke TM et al. Drugs Future. 2006;31:1053-61.
* Dimostrato in uno studio sulla polineuropatia diabetica
I MECCANISMI DEL DOLORE E IL RUOLO DI
TAPENTADOLO
Via Ascendente
Trasmissione del dolore
al cervello
» Inibizione mediata
dagli oppiodi endogeni
(attivazione dei recettori µ)
Tapentadolo =
Agonista dei recettori µ
degli oppioidi (MOR)
References: Tzschentke, TM. et al. Drugs of Today 2009, 45 (7): 483-496
Via Discendente
Modulazione endogena della
trasmissione del dolore a
livello spinale (modulazione
discendente)
» Inibizione discendente
mediata dal rilascio di
noradrenalina
(attivazione degliα2-recettori)
Tapentadolo =
Inibitore del reuptake della
Noradrenalina (NRI)
TAPENTADOLO, ANALGESICO INNOVATIVO
La sinergia fra le componenti µ e NA
spiega la migliore tollerabilità/sicurezza dovute al
minor "peso" della componente µ-agonista.
La bassa affinità per MOR è associata a minori effetti
collaterali tipici degli oppioidi senza perdita di
efficacia analgesica grazie alla concomitante
inibizione della ricaptazione di NA
Shafer, 2010
TAPENTADOLO E MOTILITÀ GASTROINTESTINALE
Tapentadolo inibisce la motilità gastrointestinale
in misura nettamente inferiore rispetto a morfina
Tzschentke et al (2006) Drugs Fut 31:1053
TAPENTADOLO - PALEXIA®
Formulazione e dosaggio
Compresse a rilascio prolungato (PR) da 50-100-150-200-250 mg
Assunzione 2 volte/die
Inizio terapia nel paziente naive
50 mg 2 volte/die
Titolazione
Incrementare il dosaggio di 50 mg 2 volte/die ogni 3 giorni
(dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo
non sono state ancora studiate, e per tale ragione non sono
raccomandate)
TAPENTADOLO
PALEXIA va assunto intero, senza dividerlo o masticarlo, per assicurare il
mantenimento del meccanismo di rilascio prolungato.
Il farmaco va assunto con una quantità sufficiente di liquido.
PALEXIA può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.
FAVOREVOLE PROFILO CINETICO DI
TAPENTADOLO
Molecola
„semplice“
Nessun metabolita
attivo
Basso potenziale
di interazione
Non è un racemo
Non è un profarmaco
Efficacia independente
dall‘attivazione metabolica
Basso legame con le
proteine sieriche
Nessun rischio di
accumulo di metaboliti
attivi
Nessuna influenza sul
sistema CYP
Tapentadolo é un analgesico con un basso potenziale
d‘interazioni farmacologiche
References: Tzschentke TM. et al. Drugs of Today 2009, 45 (7): 483-496; Kneip Ch. et al. Drug Metabolism Letters 2008, 2:67-75
TAPENTADOLO, PROFILO CINETICO IDEALE
Da un punto di vista cinetico, tapentadolo
non richiede attivazione metabolica,
non interagisce con il citocromo P450,
ha un basso legame proteico e non ha metaboliti
attivi, evitando così problemi di accumulo
o di interazioni farmacologiche.
PAZIENTI ANZIANI
Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni)
In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia,
dato gli anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed
epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio
INTERAZIONI
Il trattamento con PALEXIA va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori
della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a
causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina,
che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio un crisi
ipertensive
TAPENTADOLO PR NEL DOLORE CRONICO SEVERO
In clinica l’efficacia analgesica nel dolore cronico
severo è risultata elevata, pari almeno a quella di
ossicodone, con un profilo di tollerabilità migliore,
soprattutto per quanto riguarda gli eventi avversi
gastrointestinali, centrali e cutanei
Afilalo, 2010; Buynak, 2010; Schwartz, 2010
Formulazione e dosaggio
Compresse a rilascio prolungato (PR) da 50-100-150-200-250 mg
Assunzione 2 volte/die
Inizio terapia nel paziente näive
50 mg 2 volte/die
Titolazione
Incrementare il dosaggio di 50 mg 2 volte/die ogni 3 giorni
(dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state
ancora studiate e per tale ragione non sono raccomandate)
Il rapporto di equianalgesia tra tapentadolo e ossicodone è 1 : 5