terapia farmacologica del dolore neuropatico

TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DOLORE
NEUROPATICO
Laura Demartini
Fondazione Salvatore Maugeri
Clinica del Lavoro e della Riabilitazione, IRCCS
Istituto Scientifico di Pavia
Servizio di Anestesia e Terapia del dolore
La terapia farmacologica è il primo passo nel trattamento del dolore originante da
lesione del sistema nervoso, quando non sono effettuabili terapie causali rispetto
alla lesione. E’ esperienza comune dei medici che si occupano di terapia del
dolore cronico la scarsa risposta del dolore neuropatico ai farmaci riconosciuti
come “analgesici” (FANS e oppioidi), mentre terapie ampiamente riconosciute
nell’ambito della letteratura internazionale si basano su farmaci commercializzati
per altri scopi terapeutici (antidepressivi, antiepilettici, anestetici locali ed
antiaritmici, ipotensivi). Se è stata verificata l’efficacia di numerosi di questi
farmaci (proliferazione di lavori controllati), non è stato ancora evidenziato un
farmaco o un cocktail di farmaci dimostrato efficace in una percentuale elevata di
pz con dolore neuropatico e/o in grado di coprire completamente e a lungo
termine il dolore. E’ già stato più volte affermato che, indipendentemente
dall’eziologia del danno neurologico, le caratteristiche cliniche e i meccanismi
fisiopatogenetici presenti nei pazienti con dolore neuropatico differiscono molto.
Analizzando la letteratura si nota come la maggior parte degli studi consideri
gruppi di pazienti omogenei per quanto riguarda l’eziologia, ma raramente
vengono analizzate le caratteristiche del quadro clinico, paragonando quindi
soggetti con forme diverse di dolore neuropatico. Sono auspicabili per il futuro
studi che valutino l’efficacia di farmaci sui diversi sintomi (caratteristiche del
dolore) che potrebbero (dovrebbero) essere correlati a specifici meccanismi
fisiopatogenetici.
Per quanto riguarda il meccanismo periferico del dolore neuropatico, ovvero
l’attività spontanea che insorge nel nervo periferico e nel ganglio della radice
dorsale dopo danno nervoso, si è osservata l’efficacia degli anestetici locali,
spiegabile con l’elevata sensibilità dei nervi danneggiati ai farmaci ad azione
bloccante sui canali del sodio. Alcuni antiepilettici possiedono la stessa azione
associata ad una centrale di non inferiore importanza.
I recettori NMDA per il glutammato sembrano giocare un ruolo determinante
nella induzione e nel mantenimento dei meccanismi spinali del dolore
neuropatico. Il glutammato, rilasciato dai nocicettori C in cui si sviluppa una
1
attività ectopica anormale, agendo sui recettori NMDA, produce una
modificazione della eccitabilità della cellula postsinaptica che risponde in modo
esagerato ad ogni stimolo che la raggiunge. E’ stato dimostrato uno stretto legame
tra recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), il glutammato e l’iperalgesia/allodinia
sia nei modelli animali che negli studi clinici effettuati. Inoltre si è osservata la
capacità da parte di NMDA antagonisti nel ricostruire o nel potenziare l’efficacia
degli oppioidi.
L’ipereccitabilità a livello spinale, che si viene a creare dopo danno tissutale
periferico, è dimostrata anche dall’azione inibitoria dei farmaci che agiscono sui
canali del calcio neuronali voltage-sensitive.
Il blocco dei recettori GABA a in modelli animali si osserva una allodinia mediata
dai recettori NMDA.
Si presenta una revisione dei farmaci più comunemente utilizzati (in relazione
anche alla nostra esperienza clinica) in base al possibile sito d’azione. Verrà poi
presentato un possibile schema terapeutico che tenga conto dei meccanismi alla
base del dolore.
Farmaci ad azione topica (cute interessata)
Vengono inclusi in questa categoria farmaci applicabili sull’area cutanea (o
mucosa) sede della lesione neurologica o del dolore; alcuni principi attivi elencati
in questa categoria possono trovare applicazione anche per altre vie di
somministrazione con obiettivi e siti d’azione diversi.
Il vantaggio teorico di un farmaco applicabile e attivo nel distretto interessato
dalla lesione/dolore è quello di ridurre gli effetti indesiderati sistemici.
Fondamentale perché il farmaco agisca è la presenza di attività (integrità) del
sistema nervoso nell’area in cui si applica il farmaco; è difficile ipotizzare
un’azione di questi farmaci in caso di “deafferentazione”, aree di ipo/anestesia.
L’effetto è ipotizzabile soprattutto nei casi in cui vi siano processi periferici (
risposte infiammatorie o generazione ectopica di impulsi) a sostegno del dolore
neuropatico.
Capsaicina
La sostanza attiva deriva da un principio attivo estratto dal peperoncino; in
farmacologia era utilizzato da tempo come terapia revulsivante. Così come la
resiniferotossina, sostanza analoga estratta dall’Euforbia resinifera, agisce
inducendo deplezione della sostanza P a livello delle terminazioni nervose
periferiche; è stato ipotizzato che queste sostanze siano in grado di interferire con
i meccanismi di plasticità neuronale a livello delle corna posteriori del midollo
(1). La letteratura riporta risultati variabili in gruppi di pazienti affetti da
neuropatia postherpetica e neuropatia diabetica (2,3,4). Sembrano validi i risultati
ottenuti in pazienti con dolore al cavo orale (5) (burning mouth) introducendo il
peperoncino nella dieta.
Nella pratica clinica l’applicazione di pomata (disponibile in Italia all’1%,
Thermogene pomata) è poco utilizzata per l’importante effetto collaterale di
aumentare il dolore (bruciore) a seguito dell’applicazione.
Anestetici locali
2
In questo gruppo rientrano EMLA (eutectic mixture of local anesthetic) e la
lidocaina, le cui formulazioni topiche commercializzate negli Stati Uniti (gel e
patch al 5%) sono state dimostrate efficaci in pazienti con neuropatia
postherpetica e in alcuni altri tipi di poli e mononeuropatie (6,7). Le formulazioni
in commercio in Italia sono Luan pomata al 2,5% e Xilocaina pomata al 5%. I
livelli serici raggiunti dopo l’applicazione topica sono di ordini di grandezza non
significatici per effetto cardiaco.
La risposta all’applicazione topica di anestetici locali è stata evidenziata in
pazienti con allodinia; l’effetto sembra essere mediato dall’attività sui canali del
sodio che si accumulano in sede di lesione neurologica periferica.
Clonidina
L’alfa 2 agonista clonidina, è stata dimostrata essere efficace, per applicazione
transdermica, in una percentuale di pazienti con dolore correlato a neuropatia
diabetica e a neuropatia postherpetica (8,9). Lo stesso farmaco è noto per avere
effetto analgesico quando somministrato per via spinale, ma il risultato sembra
mediato da attività su siti d’azione diversi; la somministrazione sistemica per via
orale, pur ottenedo l’effetto antipertensivo, non sembra infatti avere efficacia sul
dolore. Gli sprouts periferici, in sede di lesione di un nervo, dimostrano una
aumentata sensibilità alla noradrenalina, la cui liberazione dai terminali simpatici
viene inibita dalla clonidina.
Farmaci con effetto sulla conduzione nervosa
Modificazioni sulla conduzione dell’impulso elettrico a livello del sistema
nervoso periferico e centrale sono state dimostrate con l’uso di farmaci della
categoria degli anestetici locali/antiaritmici e degli antiepilettici.
Anestetici locali/antiaritmici
I farmaci di questa categoria utilizzati nella terapia del dolore neuropatico sono la
lidocaina (ev) e la mexiletina. Questi farmaci bloccano i canali del sodio
voltaggio sensibili producendo un effetto di stabilizzazione di membrana per
riduzione dei canali del sodio disponibile per il potenziale d’azione.
In letteratura è stata riportata l’efficacia di questi farmaci sia in pazienti con
dolore neuropatico periferico che centrale (10,11) anche se alcuni Autori
sostengono che l’efficacia sia migliore in caso di dolore da lesioni periferiche del
sistema nervoso.
La lidocaina viene somministrata per via endovenosa al dosaggio di 2-5mg/kg in
infusione della durata di 30 min. Con questo tipo di somministrazione si
ottengono dosaggi plasmatici tra 1 e 3 mcg/ml; durante l’infusione sono necessari
monitoraggio cardiocircolatorio ed assistenza continua al fine di sospendere
l’infusione non appena compaiono effetti collaterali (vertigini, confusione,
disartria). La lidocaina ev è controindicata in caso di allergie farmacologiche,
nella sindrome di Adams-Stokes e nei gravi blocchi di conduzione AV (12). Il
risultato antalgico ottenuto a seguito di somministrazione endovenosa di lidocaina
è solitamente immediato ma di breve durata, anche se sono stati riportati casi in
cui l’effetto è persistito per settimane.
In caso di risposta positiva al test d’infusione di lidocaina è indicato il
proseguimento per via orale con mexiletina (12). La mexiletina è stata dimostrata
efficace in numerose patologie con dolore neuropatico; il dosaggio giornaliero
3
viene aumentato progressivamente, partendo con 200 mg, sino ad ottenere effetto
antalgico o effetti collaterali (nausea – minore se il farmaco è assunto durante i
pasti- tremore, vertigini, nervosismo, cefalea, aggravamento di aritmie).
Negli ultimi anni sono uscite pubblicazioni sull’utilizzo di infusione continua
peridurale e subaracnoidea di bupivacaina. I primi risultati sulla somministrazione
subaracnoidea continua a lungo termine di bupivacaina tramite pompa in pazienti
con dolore neuropatico (prevalentemente radicolare) sono incoraggianti ma non
esistono ancora dati certi sulla eventuale neurotossicità (13).
Antiepilettici
Il meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici non è ancora completamente
compreso ma l’effetto antalgico dimostrato per alcuni di essi sul dolore
neuropatico sembra espletarsi attraverso un prolungamento della inattivazione dei
canali del sodio (e/o del Calcio) e una inibizione della trasmissione sinaptica;
questo secondo meccanismo d’azione li fa rientrare quindi anche nel gruppo dei
farmaci che agiscono a livello sinaptico sulle vie di conduzione del dolore (14).
Tra gli antiepilettici utilizzati a scopo antalgico il più noto ed ampiamente
riconosciuto è la carbamazepina che tra le indicazioni ufficiali prevede la
nevralgia trigeminale. Studi sperimentali suggeriscono che l’effetto della
carbamazepina si svolga sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico
(15). In letteratura sono riportate numerose esperienze di dolore neuropatico
trattato con successo con carbamazepina; in particolare sembra efficace in caso di
dolore lancinante/urente (16). Nella nostra esperienza clinica si è dimostrato
efficace nel dolore descritto come “scarica elettrica”. Come per tutti gli altri
farmaci utilizzati in terapia del dolore il dosaggio deve essere individuato
partendo da un dosaggio minimo 100 mg x 3, salendo sino ad ottenere effetto
antalgico o effetti collaterali.
E’ stato recentemente introdotto in commercio un analogo della carbamazepina,
l’oxcarbamazepina, che sembra presentare un miglior bilancio tra effetto
terapeutico ed effetti collaterali. I primi studi hanno dimostrato un efficacia
equiparabile a quella della carbamazepina nella nevralgia trigeminale e risultati
promettenti in altre tipologie di dolore neuropatico, soprattutto in presenza di
allodinia (34).
La fenitoina è stata anch’essa studiata su numerose casistiche di dolore
neuropatico ma pochi studi controllati riportano risultati soddisfacenti nel dolore
neuropatico al di fuori della nevralgia trigeminale. Anche in questo caso la scelta
della fenitoina è secondaria a quella della carbamazepina quando questa risulta
inefficace o poco tollerata (eventuale associazione dei due farmaci).
La lamotrigina è stata studiata sia su pazienti con dolore neuropatico centrale che
periferico con risultati discordanti, alcuni Autori ne ipotizzano l’uso soprattutto in
caso di dolore da lesione periferica del sistema nervoso (12) per il potente effetto
di blocco dei canali del sodio, mentre altri (17) ne sostengono l’efficacia nel
dolore neuropatico centrale. L’effetto centrale della lamotrigina sembra essere
correlato al blocco, diretto o indiretto, dei recettori NMDA.
L’esperienza clinica con acido valproico è scarsa e i risultati non sembrano essere
significativi.
Anche sull’impiego del clonazepam sono pochi i lavori controllati che ne
dimostrino l’efficacia nel dolore neuropatico. Il clonazepam è una benzodiazepina
con meccanismo d’azione leggermente diverso rispetto agli altri antiepilettici; la
sua azione è infatti mediata dai recettori GABA-A con aumento della conduttanza
4
al cloro che crea iperpolarizzazione cellulare e quindi riduzione dell’eccitabilità.
Benchè i lavori pubblicati presentano casi aneddotici ed utilizzo soprattutto in
caso di dolore lancinante, a scarica (18), nella nostra pratica clinica il clonazepam
si è rivelato efficace, con scarsissimi effetti collaterali, in pazienti con dolore
continuo, urente, di origine centrale o periferica. La risposta si ottiene solitamente
a dosaggio molto basso, 1-1,5 mg/die anche se a distanza di uno/due mesi
l’efficacia antalgica risulta attenuarsi e può rendersi necessario un aumento del
dosaggio.
Un antiepilettico di nuova generazione, il gabapentin, è stato ampiamente studiato
negli ultimi anni nella terapia del dolore neuropatico e sono recentemente apparsi
studi controllati sulla sua efficacia nel dolore da neuropatia diabetica e nella
neuropatia postherpetica (19, 20). La scarsità di effetti collaterali (confusione,
nausea, astenia) e la flessibilità del dosaggio l’hanno fatto indicare come farmaco
di prima scelta in numerose patologie con dolore neuropatico. Nella nostra
esperienza è risultato efficace soprattutto in quadri di dolore neuropatico in cui
compariva allodinia. Il dosaggio viene individuato partendo da 200-300 mg /die e
salendo di 300 mg /die alla settimana. I dati riportati in letteratura indicano che la
maggior parte dei pazienti risponde a dosaggi terapeutici compresi tra 2100 e
3600 mg, dosaggi mai raggiunti nella nostra casistica per la precoce comparsa di
effetti collaterali.
Il topiramato è un antiepilettico con la capacità di bloccare i canali del Na+,
promuovere l’attività GABA interagendo con un sito diverso dalle benzodiazepine
sul recettore GABA A e bloccare selettivamente i recettori AMPA/kainato
glutammato. Non sono numerosi gli studi controllati sull’uso del topiramato in
pazienti con dolore neuropatico ma i primi risultati sono incoraggianti; dosaggi a
partire da 50 mg/die sino a 400 mg/die (35).
Cortisonici
I farmaci cortisonici hanno un noto effetto di stabilizzazione di membrana, spesso
sfruttato inconsapevolmente in molti casi di dolore neuropatico, soprattutto
radicolare.
Farmaci ad azione sinaptica
Numerosi sono i farmaci che, a diversi livelli del sistema nervoso centrale,
interferiscono con la trasmissione sinaptica lungo le vie di conduzione
dell’impulso nocicettivo.
Antidepressivi
Da numerosi autori i farmaci antidepressivi, in particolar modo i triciclici, sono
considerati i farmaci di prima scelta nel trattamento del dolore neuropatico, ad
eccezione della nevralgia trigeminale (12, 21).
Il loro utilizzo è stato inizialmente proposto per la componente depressiva che
accompagnava la sintomatologia dolorosa in pazienti con neuropatia postherpetica
(22). In seguito venne proposta l’associazione di un antidepressivo triciclico
(amitriptilina) con un neurolettico (flufenazina) ritenendo quest’ultimo il principio
attivo ed utilizzando l’antidepressivo per combatterne gli effetti collaterali (23).
5
Sono ormai molto numerosi gli studi controllati che dimostrano l’efficacia dei
triciclici (amitriptilina, nortriptilina) in diversi tipi di dolore neuropatico,
soprattutto sulla componente urente continua, sul dolore sordo, ma anche sul
dolore lancinante (24, 25).
L’effetto degli antidepressivi sul dolore neuropatico è mediato dall’inibizione del
reuptake delle monoamine (noradrenalina e serotonina) a livello del sistema
nervoso centrale con conseguente aumento dell’attivazione delle vie discendenti
di modulazione del dolore. Studi clinici sull’uso di antidepressivi selettivi per il
reuptake della serotonina (fluoxetina) hanno dimostrato questi farmaci meno
efficaci nel controllo del dolore neuropatico (26). Lo studio di un antidepressivo
(maprotilina), caratterizzato da una azione selettiva sul reuptake della
noradrenalina, ha dimostrato risultati variabili lasciando supporre una variabilità
fra i pazienti per quanto riguarda i neurotrasmettitori prevalentemente coinvolti
nelle vie inibitorie. (27)
Recenti studi su animali hanno riportato un effetto degli antidepressivi triciclici
sui canali del sodio, bloccandone l’attività in sede di generazione ectopica di
impulsi.
Non vi sono chiare indicazioni in letteratura sull’uso degli antidepressivi
singolarmente o in associazione con neurolettici; per quanto riguarda
l’associazione dei due tipi di farmaci, esistono in commercio prodotti con
combinazione a dosaggio fisso dimostratesi efficaci nella nostra pratica clinica.
Il dosaggio di questi farmaci nella pratica clinica mostra una marcata variabilità
individuale (metabolismo genetico polimorfo) che deve indurre ad una dose
iniziale modesta seguita da incrementi progressivi guidati dall’effetto raggiunto.
Vi è la controindicazione all’uso degli antidepressivi triciclici in pazienti con
glaucoma, ipertrofia prostatica benigna, infarto miocardico. Alcuni effetti
collaterali abbastanza fastidiosi ricorrono frequentemente a seguito di terapia con
antidepressivi triciclici: secchezza delle fauci, confusione, stipsi, aumento
ponderale, difficoltà alla minzione, perdita di memoria, ipotensione ortostatica,
alterazioni della conduzione cardiaca.
Antiepilettici
Gli antiepilettici maggiormente utilizzati in terapia antalgica sono già stati elencati
precedentemente e agiscono attraverso il blocco dei canali del sodio sulla
eccitabilità ectopica del nervo lesionato. Altri antiepilettici, privi di attività sui
canali del sodio possono essere attivi nel dolore neuropatico. Questi possono agire
sui neuroni centrali sensibilizzati ed ipereccitabili mediante azione diretta o
indiretta sulla liberazione dei amminoacidi eccitatori, sui canali neuronali del
calcio, aumentando l’azione inibitoria della trasmissione GABAergica. Questa
categoria farmacologica viene annoverata in questa sede per la duplice azione a
livello di conduzione e livello sinaptico favorendo la produzione di
neurotrasmettitori inibitori (GABA); questa azione è stata evidenziata in
particolare per l’acido valproico, la fenitoina, il gabapentin, la lamotrigine sembra
invece espletare un’azione di blocco sui recettori NMDA.
Meccanismi d’azione degli antiepilettici a livello del sistema nervoso:
•
•
•
Blocco dei canali del sodio
Blocco dei recettori NMDA
Aumento dell’attività inibitoria attraverso interazione con i recettori GABA-A
6
•
•
•
Inibizione dei canali del Calcio voltage activated
Inibizione della liberazione presinaptica del glutammato
Soppressione delle scariche neuronali ectopiche spontanee
Clonidina
L’attivazione dei recettori alfa2, espletata da questo farmaco a livello del midollo
spinale, riduce la trasmissione dell’informazione nocicettiva tramite meccanismi
pre- e postsinaptici. L’effetto antalgico è stato dimostrato a seguito di
somminsitrazione orale (singola dose di 0,2 mg) ma la maggior parte delle
pubblicazioni riguardanti l’uso di clonidina nel trattamento del dolore neuropatico
si riferiscono a somministrazioni peridurali o subaracnoidee. In somministrazione
subaracnoidea continua il farmaco viene spesso associato a morfina o ad altri
oppioidi.
Ketamina e farmaci che agiscono sui recettori NMDA
L’infusione sottocutanea di ketamina è stata dimostrata efficace sul dolore
spontaneo e sull’allodinia ma in sede di somministrazione compaiono prurito ed
indurimento cutaneo fastidioso. In alcuni casi sono stati ottenuti risultati
soddisfacenti tramite somministrazione orale di questo farmaco. Canavero
propone un test di somministrazione endovenosa di ketamina al fine di
individuare i pazienti che rispondono agli antagonisti NMDA. (28)
Il destrometorfano (non in commercio in Italia),altro NMDA antagonista è stato
dimostrato efficace in alcuni pazienti con dolore da polineuropatia diabetica e
neuropatia postherpetica. (29).
Baclofen
Il baclofen è stato introdotto in commercio per terapia della spasticità di origine
centrale. La sua azione si espleta tramite l’attivazione dei recettori GABA spinali.
Nella terapia del dolore è considerato un farmaco di seconda scelta nella nevralgia
trigeminale ed è stato studiato su diverse patologie con dolore neuropatico con
risultati discordanti. Nella nostra esperienza, la terapia con baclofen per via orale
si è rivelata efficace in caso di dolore radicolare e/o spinale accompagnato da
crampi e/o ipertono muscolare. (30)
La somministrazione di baclofen spinale tramite pompa d’infusione
completamente impiantabile è ormai ampiamente utilizzata per il controllo della
spasticità in pz con lesioni spinali o cerebrali: alcune di queste casistiche riportano
anche controllo del dolore in una parte dei pazienti.
Oppioidi
In passato gli oppiodi sono stati definiti scarsamente efficaci nel dolore
neuropatico, ma studi più recenti su nuove vie di somministrazione e su nuove
molecole hanno indotto ad un ripensamento su questa affermazione.
Il tramadolo, un farmaco di sintesi con azione sui recettori oppioidi ma anche con
effetto inibitorio sul reuptake della noradrenalina e favorente la liberazione di
7
serotonina, è stato dimostrato efficace in pazienti con dolore da neuropatia
postherpetica.(31) Risultati analoghi sono stati ottenuti con l’ossicodone. (32)
Nell’esperienza clinica risulta difficile impostare una terapia con morfina in
pazienti con dolore neuropatico perché gli effetti collaterali (intollerabili)
compaiono spesso prima del risultato antalgico; a questa difficoltà contribuiscono
anche le formulazioni del farmaco in commercio che risultano troppo elevate
all’inizio della terapia. L’esperienza con la somministrazione spinale continua di
morfina insegna che, quando l’effetto recettoriale spinale è liberato dagli effetti
collaterali mediati dai recettori cerebrali, questo farmaco risulta efficace anche in
alcuni casi di dolore neuropatico.
Effetti collaterali degli oppiodi per via spinale: disfunzione sessuale e variazioni
endocrine
Proposte terapeutiche
E’ stato sottolineato parlando dei diversi farmaci come sia importante una corretta
impostazione della terapia al fine di individuare il farmaco o i farmaci ed il
dosaggio efficaci in un determinato paziente con dolore neuropatico. Il dialogo
con il paziente è particolarmente importante al fine di chiarire alcuni punti che
potrebbero indurlo a sospendere la terapia o a perdere la fiducia nel medico:
- spiegare l’importanza di cominciare con un singolo farmaco e con un
dosaggio basso che potrebbero verificarsi poco efficaci, allo scopo di evitare
l’insorgenza di effetti collaterali
- spiegare che non tutti i sintomi e le tipologie di dolore possono essere risolti
con lo stesso farmaco
- spiegare che i farmaci vengono prescritti specificamente per il dolore anche se
le indicazioni sul foglio illustrativo sono diverse (questo punto va reso noto
anche ai medici di base)
- spiegare che la terapia farmacologica è spesso una terapia “palliativa” del
dolore neuropatico.
Si presenta uno schema di proposte terapeutiche mirate secondo i possibili
meccanismi d’azione coinvolti nei diversi tipi di dolore neuropatico.
Quadri clinici di dolore
neuropatico (con
particolare riferimento
alla neuropatia
postherpetica)
Perdita sensoriale senza
allodinia con
predominante origine
centrale del dolore. Dolore
da deafferentazione
Perdita sensoriale e
allodinia con
predominante origine
centrale del dolore
Minima perdita sensoriale
ed evidente allodinia.
Predominante origine
Meccanismi del dolore
(identificati o proposti)
Proposte terapeutiche
Iperattività centrale da
deafferentazione
Antidepressivi triciclici
Riarrangiamenti
anatomici e anomale
connessioni a livello
spinale.
A) Iperattività anormale a
livello del neurone
periferico afferente
i.e. antidepressivi
triciclici, antiepilettici,
baclofen
i. e. LidocainaMexiletina,
carbamazepina,
8
antidepressivi triciclici
periferica del dolore
Dolore neuropatico
periferico
B ) Sensibilizzazione
centrale con:
- Iperfunzione del
eccanismo eccitatorio
glutaminergico
- Ipofunzione del
meccanismo inibitorio
GABAergico
- - Ipofunzione del
sistema inibitorio
oppioide
- - Ipofunzione del
sistema inibitorio
monoaminergico
i. e. ketamina,
lamotrigina, baclofen,
gabapentin,
antidepressivi triciclici
Relazione tra quadri clinici del dolore neuropatico, meccanismi algogeni
identificati o solo proposti e proposte terapeutiche. (33)
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11
Neuroni di
terzo ordine
Neuroni di
secondo ordine
Farmaci ad
azione
sinaptica
Farmaci ad
azione topica
Farmaci ad
azione sulla
fibra
Cute
Neurone periferico
Midollo spinale
12