REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 05/06/2013 e 23/11/2012
Decisione: farmaco inserito con nota
Nota ufficiale: con compilazione della scheda di monitoraggio regionale
fd
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: paclitaxel albumina
NOME COMMERCIALE: Abraxane
DITTA PRODUTTRICE: Celgene
FORMULAZIONE:
• Fl 50 ml 100 mg (5 mg/ml) – Prezzo: € 364,92
ATC: L01CD01
CATEGORIA TERAPEUTICA: Citostatici: alcaloidi derivati da piante ed altri prodotti naturali - Taxani
CLASSE: H - OSP
REGISTRO AIFA: NO
Criteri di eleggibilità: -MODALITA’ PRESCRITTIVE: -INDICAZIONE MINISTERIALE: La monoterapia con Abraxane è indicata nel trattamento del tumore
metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia
metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata.
DATA REGISTRAZIONE EMA: 11/01/2008
REGISTRAZIONE FDA: 07/01/2005
DATA AIC: 29/09/2010
Nota AIFA: -MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Si tratta di una formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate ad albumina del siero umano in cui
paclitaxel è presente in stato amorfo. Tale formulazione permette di veicolare il farmaco, che risulta
insolubile in acqua, senza la necessità di utilizzare solventi. Il problema principale dei solventi utilizzati per
veicolare il farmaco (etanolo e cremophor® EL) è la tossicità, in particolare reazioni di ipersensibilità,
nefrotossicità e neurotossicità)[1]. La nuova formulazione contiene 800 mg di albumina per 100 mg di
paclitaxel e la dimensione delle nanoparticelle è circa 130 nm. L’albumina umana agisce come polimero
attivo di superficie fungendo da trasportatore e stabilizzatore prevenendo l’aggregazione delle
nanoparticelle di paclitaxel [2].
Molti tumori provocano la secrezione nell’interstizio tumorale e sulla superficie delle cellule tumorali di una
proteina denominata SPARC (proteina acidica secreta ricca di cisteina). SPARC è sovraespressa nel
Data di redazione: 09/11/2011
carcinoma della mammella ed è implicata nella progressione tumorale e nell’angiogenesi. SPARC ha una
elevata affinità per l’albumina e ciò potrebbe favorire un accumulo del farmaco paclitaxel nella zona del
tumore [3]. La posologia di paclitaxel-albumina prevista è di 260 mg/m2 ev in 30 minuti ogni 3 settimane. La
formulazione di paclitaxel con solvente, invece, viene abitualmente somministrata alla posologia di 175
mg/m2 ev infusione di 3 ore e pretrattamento per prevenire problematiche correlate alla tossicità.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
Il carcinoma della mammella presenta una prevalenza nel Veneto di 2.300 casi/100.000 abitanti secondo i
dati del registro tumori italiano 2010 [4] Il carcinoma metastatico della mammella resta una malattia
incurabile con una sopravvivenza mediana di 2 anni, quindi i trattamenti sono principalmente palliativi [2]
Solo il 7% circa dei tumori della mammella si presenta all’esordio come malattia metastatica. La maggior
parte dei casi essa viene diagnosticata in pazienti con pregressa storia di neoplasia mammaria già trattata.
Circa il 30% delle pazienti N- (linfonodo sentinella negativo) ed il 70% di quelle N+ presenta a 10 anni una
ripresa di malattia [5].
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le linee guida AIOM 2010 riportano che la scelta della terapia deve tenere conto dei due fattori predittivi
validati ossia lo stato recettoriale ormonale e l’aumentata espressione di HER-2 e delle preferenze della
paziente. La chemioterapia trova indicazione nella malattia con recettori ormonali negativi, malattia
aggressiva, metastasi viscerali multiple o “life threatening”, pazienti giovani con metastasi viscerali.
I principali schemi di polichemioterapia nelle pazienti non pretrattate con antracicline sono: FAC (5 FU,
doxorubicina e ciclofosfamide ), FEC (5FU, epirubicina e ciclofosfamide), A/ED (doxorubicina/epirubicina e
docetaxel); A/ET (doxorubicina/epirubicina e paclitaxel). Nelle pazienti pretrattate con antracicline:
docetaxel/capecitabina o paclitaxel/gemcitabina; CMF (doxorubicina, ciclofosfamide, 5FU). Nelle pazienti
pretrattate con antracicline e/o taxani: capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, doxorubicine liposomiali.
Le monochemioterapie sono da preferire come terapia di scelta nella malattia indolente, nelle pazienti
anziane, pazienti con riserva midollare ridotta a causa di metastasi ossee o radioterapia palliativa o nei casi
in cui sia necessario limitare gli effetti collaterali a causa delle comorbidità. Tra i farmaci molto attivi
riportati dalle linee guida: le antracicline, i taxani, il Nab-paclitaxel, vinorelbina o capecitabina.
Relativamente al Nab-paclitaxel le linee guida specificano che il farmaco non richiede premedicazione [5].
Anche le linee guida ESMO 2010 riportano Nab-paclitaxel, come nuovo agente citotossico tra le alternative
in monochemioterapia a base di taxani, [6]. Il farmaco è riportato tra le monochemioterapie di scelta con
taxani anche nelle linee guida NCCN [7]. Nessuna linea guida specifica un livello di evidenza per le diverse
terapie identificate.
Data di redazione: 09/11/2011
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
Gli studi che hanno valutato l’efficacia e tollerabilità della nuova formulazione Nab-paclitaxel
somministrato in monoterapia ogni 3 settimane nel carcinoma della mammella metastatico sono due studi
in aperto a singolo braccio di fase II e lo studio registrativo principale di fase III randomizzato, controllato in
aperto, di non inferiorità, di confronto vs la formulazione paclitaxel con solventi. Il farmaco Nab-paclitaxel è
stato somministrato ev alla dose di 260 mg/m2 senza premedicazione (corticosteroidi o antistaminici o altri
set di infusione) e con una velocità di infusione di 30 minuti, mentre il comparator paclitaxel standard è
stato somministrato con premedicazione al dosaggio standard di 175 mg/m2 ev e con un tempo di infusione
di 3 ore. Lo studio ha arruolato pazienti candidate a terapia con paclitaxel schema standard in monoterapia,
un’aspettativa di vita superiore a 12 settimane, che non avevano ricevuto chemioterapia con paclitaxel e
docetaxel per carcinoma metastatico o, se precedentemente trattati con paclitaxel e docetaxel come
terapia adiuvante, senza ripresa di malattia entro un anno dalla fine della terapia adiuvante. L’end-point
primario è stato la risposta complessiva (ORR), le misure secondarie di efficacia sono state il time to
progression (TTP) e l’overall survival (OS). Sono stati raccolti dati anche sulla qualità della vita. La potenza
statistica dello studio è stata calcolata su un disegno di non inferiorità (ipotizzando che Nab-paclitaxel fosse
attivo almeno il 75% rispetto allo standard e assumendo una ORR 20% maggiore rispetto alla ORR di
paclitaxel standard). Nello studio viene, peraltro, specificato che in caso di test di non inferiorità positivo, si
sarebbe proceduto ad effettuare un test di superiorità su tutti i pazienti e sui pazienti trattati come 1 linea
terapeutica. Il 14% delle pazienti arruolate non era stato precedentemente trattato con chemioterapia e il
23% non aveva ricevuto precedenti regimi a base di antracicline. Il 59% delle pazienti ha ricevuto il
trattamento sperimentale come seconda linea o superiore (solo il 7% delle pazienti era stata
precedentemente trattata con 3 o più cicli). Solo il 13% delle pazienti trattate superava i 65 anni, solo il
14% aveva performance status 2-3 (>2 rappresentava criterio di esclusione). La percentuale di risposta è
stata superiore con Nab-paclitaxel rispetto allo standard (33% vs 19%, p=0.001) e il TTP mediano è stato
significativamente più lungo (23 vs 16.9 settimane p=0.006). La differenza nel TTP non è risultata, invece
significativamente superiore nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento come prima linea (24 vs 19.7
settimane). Al momento dell’analisi, si è osservato un trend di aumento di sopravvivenza su tutti i pazienti
che non ha raggiunto la significatività (65 vs 55.7 settimane, p=0.374). Non si sono osservate differenze
sulla sopravvivenza nel sottogruppo trattato in prima linea, mentre la differenza è stata significativa nel
sottogruppo trattato come II linea o successive (56,4% vs 46,7%, p=0.024). La qualità della vita, misurata
attraverso il questionario dell’EORTC (European Organisation for research and treatment of cancer) QLQC30, è risultata simile nei due gruppi di trattamento [8]. I due studi di supporto non controllati, di scarsa
numerosità, hanno previsto la somministrazione del farmaco a due regimi posologici diversi da quello dello
studio registrativo (175 mg/m2 e300 mg/m2 rispettivamente) [2; 9]. Tabella 1(Appendice)
Data di redazione: 09/11/2011
DATI DI SICUREZZA
Lo studio principale riporta una compliance molto elevata al trattamento sperimentale (96% delle pazienti
trattate con Nab-paclitaxel che hanno ricevuto il 90% della dose prevista da protocollo), sebbene il
dosaggio di paclitaxel fosse superiore rispetto allo standard, simile alla compliance del trattamento
standard (94%). L’interruzione correlata ad eventi avversi, la riduzione del dosaggio e la sospensione della
dose è stata infrequente (3 –7%) in entrambi i trattamenti, senza differenze statisticamente significative tra
i due gruppi. L’incidenza di reazioni di ipersensibilità è stata bassa in entrambi i gruppi (<1% Nab-paclitaxel,
<2% paclitaxel standard). Nonostante la somministrazione di premedicazione non fosse prevista
routinariamente da protocollo, una piccola percentuale di pazienti ha ricevuto premedicazione per emesi,
mialgia/artralgia o anoressia (8% dei pazienti nel 2% dei cicli) con Nab-paclitaxel, a confronto del 99% dei
pazienti trattati con paclitaxel standard che hanno ricevuto premedicazione nel 95% dei cicli. Il dettaglio
degli eventi avversi è riportato in tabella 2 [2] (appendice). Nab-paclitaxel ha mostrato un’incidenza
significativamente superiore rispetto a paclitaxel per quanto riguarda: neuropatia sensoriale (10% vs 2%
p<0.001), nausea, vomito e diarrea; paclitaxel standard ha presentato un’incidenza significativamente più
elevata per quanto riguarda la neutropenia (anche di grado 3° e 4°). Gli autori riportano che la maggior
tossicità di nab-paclitaxel per quanto concerne la neuropatia sensoriale era prevedibile visto il dosaggio
maggiore di paclitaxel somministrato nel gruppo Nab-paclitaxel. Per quanto riguarda la neutropenia, il dato
potrebbe suggerire che il solvente potrebbe contribuire a questo evento avverso nel paziente trattato con
paclitaxel standard [8].
STUDI IN CORSO
E’ attualmente in corso uno studio di fase II che confronta Nab-paclitaxel monoterapia settimanale o
trisettimanale vs paclitaxel standard nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma della
mammella di stadio IV e numerosi studi di fase II e III che ne valutano l’efficacia in associazione a diversi
regimi di polichemioterapia [10]. Non sono invece presenti sul registro AIFA studi clinici con il prodotto in
oggetto [11].
ALTRI REPORT DI HTA
Il report HAS fornisce un parere positivo al rimborso del farmaco ed indica un miglioramento del beneficio
clinico aggiuntivo di grado IV (minore) rispetto a placlitaxel standard [12].
Lo Scottish Medicine Consortium [13] ha autorizzato l’uso del farmaco con specifiche limitazioni ossia in
pazienti precedentemente trattate con docetaxel oppure paclitaxel con solvente (ogni 3 settimane) come
seconda linea di trattamento per il carcinoma metastatico della mammella. SMC specifica che nello studio
principale la percentuale di risposta complessiva per Nab-paclitaxel è stata superiore a paclitaxel con
Data di redazione: 09/11/2011
solvente in un sottogruppo di pazienti che avevano precedentemente ricevuto una o più linee di
trattamento per malattia metastatica.
L’analisi economica ha mostrato risultati solo per il sottogruppo di pazienti riportato nelle indicazioni
autorizzate e questa è la base della restrizione dello SMC. Nelle conclusioni viene sottolineato che il
paclitaxel albumina presenta proprietà farmacologiche sostanzialmente differenti dalla formulazione
standard e che l’unica posologia attualmente registrata è quella trisettimanale. Da sottolineare che il costo
per ciclo di paclitaxel albumina è leggermente inferiore in Italia rispetto alla Scozia mentre per quanto
riguarda i comparator si osserva una differenza elevatissima tra i costi di paclitaxel standard e docetaxel in
Scozia rispetto al costo ottenuto mediante procedure di gara regionale del Veneto 2011 in fase di
aggiudicazione.
Anche il report Gallese raccomanda l’uso di nab-paclitaxel come una delle opzioni terapeutiche nel
trattamento in monoterapia del carcinoma della mammella metastatico all’interno delle indicazioni
registrate. E’ opinione del comitato che il farmaco debba essere somministrato e monitorato in ambito
ospedaliero. Come per la Scozia, anche nel Galles i costi delle alternative paclitaxel standard e docetaxel
sono enormemente superiori e non confrontabili ai prezzi da gara regionale [14].
La Commissione Australiana ha concluso in una prima valutazione che, sulla base delle prove di efficacia
disponibili non si rileva un beneficio clinicamente rilevante del nab-paclitaxel vs paclitaxel standard e vs
docetaxel ed inoltre che l’analisi costo—efficacia non è sufficientemente solida. Inoltre, le analisi di
sensibilità mostrano che i risultati sono fortemente influenzati dalla stima della sopravvivenza; una
differenza di soli 3,65 giorni comporta un incremento o decremento di $10.000 per ICER, aumentando la già
elevata incertezza. Dopo il primo parere negativo la Commissione ha analizzato la nuova sottomissione
della ditta che ha presentato una analisi di minimizzazione dei costi di nab-paclitaxel vs paclitaxel standard.
Nessun nuovo dato clinico è stato presentato nella sottomissione. L’Ente ha espresso un parere positivo
all’introduzione del farmaco anche se i dati dell’analisi economica sembrano aver avuto poco peso sulla
decisione finale, inoltre sembra che il farmaco possa essere somministrato solamente per un unico ciclo;
tale scelta non viene adeguatamente motivata nel report [15].
Per quanto riguarda i report di HTA si deve evidenziare la difficile trasferibilità dei risultati al Veneto, a
causa di un prezzo molto più basso di paclitaxel standard e docetaxel in Regione Veneto.
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
Sono stati reperiti 2 studi farmacoeconomici che hanno valutato l’utilizzo di albumina-paclitaxel nel tumore
metastatico al seno (con il dosaggio registrato di 260 mg/m2, 1 volta ogni 3 settimane), dopo fallimento di
antracicline, ed un articolo segnalato dalla ditta con dati da trial di fase 2 in cui albumina-paclitaxel poteva
avere dei dosaggi di 100 mg/m2 o 150 mg/m2 una volta a settimana o 300 mg/m2 una volta ogni 3, e che
veniva somministrato in prima linea chemioterapica.
Il primo articolo di Benedict [16] ha sviluppato un’analisi di costo-utilità e di costo-efficacia, utilizzando un
modello di Markov in cui si confrontava il trattamento con albumina-paclitexel (260 mg/m2, q3w) vs
Data di redazione: 09/11/2011
paclitaxel q3w (175 mg/m2) vs paclitaxel q1w (90 mg/m2) vs docetaxel (100 mg/m2, q3w). L’articolo è stato
sviluppato sul docetaxel. Il Punto di vista dello studio era il SSN del Regno Unito. I dati di efficacia sono stati
ricavati da studi clinici. È stato valutato non solo il costo del trattamento ma il costo dell’intero percorso
terapeutico ivi incluso la gestione degli eventi avversi e i costi di somministrazione dei trattamenti. È stata
inoltre sviluppata un analisi di sensibilità con il metodo MonteCarlo. Gli autori hanno scelto come soglia di
accettabilità quella di £20.000 / QALY, valore conservativo, ma che sembrerebbe essere quello accettato
dal NICE.
I risultati complessivamente si sono dimostrati favorevoli al docetaxel anche quando confrontato con
albumina-paclitaxel, con un ICER nel base case di £14.694 / QALY, ma l’analisi di sensibilità mostra
diversamente una grande incertezza in questo confronto. In alcuni scenari, considerando la soglia di
£20.000 / QALY sembrerebbe che albumina paclitaxel sia il trattamento migliore. Questa analisi,
complessivamente, lascia diversi interrogativi sia da un punto di vista metodologico che sulla possibile
trasferibilità dei risultati al Veneto. Nell’analisi si ipotizza che albumina-paclitaxel abbia lo stesso costo di
docetaxel, mentre in Veneto docetaxel ha un prezzo più basso quindi l’analisi potrebbe essere ancora più
favorevole al docetaxel. D’altra parte nel modello sembrano sottostimati i possibili effetti collaterali e la
possibile maggiore tossicità di docetaxel vs albumina-paclitaxel; inoltre sembra che le curve di accettabilità
del modello siano eccessivamente a favore di docetaxel. Infine, si sottolinea che una soglia di £20.000 /
QALY sembra abbastanza restrittiva.
Il secondo articolo di Dranitsaris [17] ha sviluppato un analisi di costo-efficacia e costo-utilità, con il punto
di vista del SSN Canadese. Il trattamento principale era il paclitaxel q3w (175 mg/m2, q3w) che veniva
confrontato vs albumina-paclitexel (260 mg/m2, q3w) e vs docetaxel (100 mg/m2, q3w). Lo studio non ha
sviluppato un vero e proprio modello, ma ha messo in relazione i dati di efficacia e sicurezza da letteratura,
la stima dei QALY usando un campione di 24 tra farmacisti e infermieri con esperienza oncologica, e i costi
del trattamento e della gestione degli eventi con prezzi canadesi (dollari canadesi = $CAD) . Sono state
inoltre sviluppate delle analisi di sensibilità univariate. In questo studio albumina-paclitaxel vs paclitaxel ha
mostrato un ICER = $CAD 56.800 / QALY con un intervallo di confidenza molto ampio ($CAD 34.300 / QALY $CAD 166.900 / QALY) mentre docetaxel confrontato vs paclitaxel ha ottenuto risultati molto peggiori con
un ICER nel BaseCase di $CAD 739.000 / QALY e un intervallo di confidenza compreso tra $CAD 86.700 /
QALY fino ad essere Dominato (cioè più costoso e meno efficace). I risultati rimangono abbastanza costanti
nelle analisi di sensibilità.
Analizzando entrambi gli studi si nota la grande variabilità dei risultati non giustificati da i due diversi
setting abbastanza simili tra loro, il diverso utilizzo dei dati di letteratura (che nel primo studio sembrano
troppo favorevoli al docetaxel) e la grande variabilità dei risultati in funzione del prezzo dei trattamenti.
Complessivamente si deve, quindi, sottolineare la mancanza di dati farmacoeconomici particolarmente
attendibili e comunque la non trasferibilità degli stessi alla nostra realtà per i costi delle alternative che non
sono paragonabili a quelli presenti in Veneto.
Si segnala inoltre che la ditta nella documentazione ha riportato uno studio del 2010 di Dranitsaris et al [18]
in cui si confrontava in prima linea chemioterapica in pazienti con cancro metastatico al seno. Gli schemi
erano albumina-paclitaxel 100 mg/m2 o 150 mg/m2 somministrato una volta a settimana per 3 settimane su
4, albumina-paclitaxel 300 mg/m2 una volta ogni 3 settimane e docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane. I
risultati di questo studio non vengono considerati prechè si tratta di un’indicazione e di dosaggi non ancora
Data di redazione: 09/11/2011
registrati. Inoltre il modello è stato sviluppato utilizzando dei dati di efficacia che non si sono considerati
attendibili, in quanto si tratta di dati di efficacia ancora provvisori di un trial di fase 2 (NCT00274456) che si
dovrebbe concludere a Gennaio 2013.
Tabella 3(Appendice)
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Principio
Attivo
Confezione
Prezzo ex-factory
Ospedaliero
paclitaxel albumina
fl 100 mg
€221,11
Prezzo da
gara
regionale
2008*
Prezzo da gara
regionale
2011
---
paclitaxel
fl 30 mg
fl 100 mg
fl 300 mg
€76,18
€253,37
€760,12
docetaxel
fl 20 mg
fl 80 mg
€ 51,12
€190,87
€ 5,598
€ 21,912
Vinorelbina
endovena
fl 10 mg
fl 50 mg
€ 11,81
€ 55,04
€ 3,7
€ 18,5
Vinorelbina
orale
1 cpr 20 mg
€31,22
1 cpr 30 mg
€46,86
60 cpr 150 mg
€ 51,23
capecitabina
120 cpr 500 mg
€ 339,89
* Per il paclitaxel era già presente una gara regionale del 2008
Note
€5,60
€15,40
€44,62
€2,5
€ 6,00
€ 18,00
Nel 2011 è stata
indetta una gara
regionale che si
dovrebbe chiudere a
fine Novembre. In
tabella sono riportati i
prezzi delle migliori
offerte pervenute alla
compilazione della
scheda (Ottobre 2011).
È stata indetta una
gara regionale che si
dovrebbe chiudere a
fine Novembre. In
tabella sono riportati i
prezzi delle migliori
offerte pervenute alla
compilazione della
scheda (Ottobre 2011).
È stata indetta una
gara regionale che si
dovrebbe chiudere a
fine Novembre. In
tabella sono riportati i
prezzi delle migliori
offerte pervenute alla
compilazione della
scheda (Ottobre 2011).
€31,22
€46,86
Il Costo dei trattamenti è stato calcolato ipotizzando una superficie corporea media di 1,7 m2. Si è scelta
questa superficie corporea in quanto la patologia in esame fa riferimento alle sole donne. I costi sono stati
calcolati tenendo conto del possibile spreco di farmaco.
Data di redazione: 09/11/2011
Schedula
N° cicli
Costo x ciclo
con prezzo
Ospedale*
Costo x ciclo
con prezzo da
Gara 2011**
Costo totale
prezzo
ospedale*
Costo totale
prezzo da Gara
2011**
paclitaxel –
albumina
6
€ 1.106
€ 6.633
2
260 mg/ m ogni
3 settimane
paclitaxel 175
2
6
€ 45
€ 18
€ 268
€ 108
mg / m ogni 3
settimane
paclitaxel 100
2
18
€31
€12
€554
€216
mg / m ogni 3
settimane
docetaxel 100
2
6
€ 433
€ 49
€ 2.597
€297
mg / m ogni 3
settimane
Vinorelbina 25 2
18
€55
€19
€ 991
€ 333
30 mg / m ogni
settimana
Vinorelbina
Primi 3 cicli –
100 mg= €156
orale.
(per ciclo)
Somministrazioni
settimanali di 60
18
€3.747
2
mg / m per le
Cicli successivi
– 140 mg =
prime 3 - 80 mg
2
€218,59 (per
/ m per le
ciclo)
successive
Capecitabina
2
1250 mg / / m
bid con cicli da 3
φ
6
€341
€2.048
settimane di cui
2 di trattamento
e 1 di riposo
Capecitabina
2
1250 mg / / m
bid con cicli da 3
φ
9
€341
€3.069
settimane di cui
2 di trattamento
e 1 di riposo
* Per paclitaxel-albumina, docetaxel, capecitabina e vinorelbina endovena si sono utilizzati i prezzi ex-factory, mentre
per il paclitaxel i prezzi da gara regionale del 2008, essendo questi quelli attualmente garantiti alle strutture
ospedaliere del Veneto. Per vinorelbina orale i prezzi attuali di cessione SSN e quelli da gara regionale 2008
coincidono.
** Per la stima del costo di docetaxel e paclitaxel si sono utilizzati i prezzi che rappresentano le migliori offerte
(Ottobre 2011) per la gara regionale indetta nel 2011 e che si dovrebbe chiudere a fine Novembre di quest’anno. Non
è invece presente nessuna gara per albumina-paclitaxel.
Φ la capecitabina dovrebbe essere assunta per 6 mesi quindi per un totale di 26 settimane o 9 cicli; nella tabella per
confrontare i costi dei trattamenti si presenta anche lo scenario con 6 cicli, cioè 18 settimane e non solo sei 6 mesi,
per usare lo stesso arco temporale dei comparators.
Data di redazione: 09/11/2011
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Popolazione Target
La ditta utilizzando i dati dello Studio Onco3 di IMS ha stimato per il Veneto una popolazione eleggibile al
trattamento di circa 100 pazienti. La grande difficoltà della stima è dovuta alla necessità di individuare quei
pazienti con tumore metastatico al seno che hanno fallito il trattamento di prima linea e che non possono
essere trattati con antracicline. La stima presentata non sembra però del tutto corretta infatti lo studio
Onco3 individua in Italia 2.193 pazienti nel segmento di eleggibilità al trattamento con paclitaxel-albumina
e quindi UVEF, utilizzando i dati del sito www.tumori.net [4] (presentati anche dalla ditta stessa) e facendo
una proporzione tra i malati di tumore alla mammella in Veneto (50.292 pazienti) e quelli in Italia (472.112
pazienti) stima una popolazione eleggibile massima (10,6% di tutti i pazienti in trattamento in Italia) uguale
a 234 pazienti.
Impatto di budget
La ditta ha presentato un’analisi di budget in cui si è ipotizzata, su 100 pazienti, la piena sostituzione di
paclitaxel con paclitaxel-albumina stimando i costi incrementali dovuti al maggior costo del farmaco (prezzi
ex factory per entrambi i farmaci), ma anche risparmi dovuti alla cessazione della premedicazione e ai
minor costi di gestione degli eventi avversi. Complessivamente l’introduzione del nuovo farmaco è stato
stimato in un incremento di spesa di €71.800 (€718 a paziente) dovuto ad un maggior costo dei trattamenti
di €130.000 (€1.300 a paziente) e ad una riduzione degli altri costi di €58.200 (€582 a paziente,di cui €342
per la pre-medicazione e €240 per eventi avversi).
Uvef ritiene che sia molto difficile quantificare il risparmio della pre-medicazione e della gestione degli
eventi avversi, ma anche alla luce delle differenze tra i due trattamenti ritiene verosimile i risparmi medi
stimati dalla ditta; viceversa sottolinea che i risultati non sono rappresentativi del SSR Veneto in quanto già
nel 2008 vi è stata una gara regionale che ha di molto abbassato il prezzo del paclitaxel (circa 10 volte
inferiore rispetto a quello usato dalla ditta) e che per il 2011 è stata indetta una nuova gara (che terminerà
a fine Novembre). Nella sua analisi Uvef ha utilizzato come prezzo del paclitaxel la migliore offerta
presentata per il 2011 (tabella dei costi). Inoltre ha utilizzato un range per la popolazione eleggibile
compreso tra 100 (nell’ipotesi che non tutti vengano trattati con paclitaxel-abraxane) e 234. I risultati sono
sintetizzati in tabella. La spesa complessiva potrebbe quindi aumentare tra circa €594.000 e €1.400.000 a
seconda della percentuale di penetrazione nel mercato. Verosimilmente sembra difficile ipotizzare una
completa sostituzione tra i trattamenti per cui la spesa si dovrebbe attestare verso il limite inferiore
dell’intervallo sopra indicato.
Data di redazione: 09/11/2011
Pazienti = 100
Pazienti = 234
Voci Costo
Paclitaxel Albumina
Farmaco
€663.330
Paclitaxel
Incremento di
Spesa
Paclitaxel Albumina
Paclitaxel
Incremento di
Spesa
€10.800
€652.530
€1.552.992
€25.272
€1.526.920
PreMedicazione
-€34.200
NA
-€34.200
-€80.028
NA
-€80.028
Eventi Avversi
-€24.00
NA
-€24.00
-€56.160
NA
-€56.160
TOTALE
€605.130
€10.800
€594.330
€1.416.004
€25.272
€1.390.732
BIBLIOGRAFIA
1) Singla Ak et al, Int J Pharmaceutics 2002; 235: 179-192
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Data di redazione: 09/11/2011
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SINTESI
Si tratta di una formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate ad albumina del siero umano in cui
paclitaxel è presente in stato amorfo. Tale formulazione permette di veicolare il farmaco, che risulta
insolubile in acqua, senza la necessità di utilizzare solventi. Il problema principale dei solventi utilizzati per
veicolare il farmaco (etanolo e cremophor® EL) è la tossicità, in particolare reazioni di ipersensibilità,
nefrotossicità e neurotossicità). La posologia di paclitaxel-albumina prevista è di 260 mg/m2 ev in 30 minuti
ogni 3 settimane. La formulazione di paclitaxel con solvente, invece, viene abitualmente somministrata alla
posologia di 175 mg/m2 ev infusione di 3 ore e pretrattamento per prevenire problematiche correlate alla
tossicità.
Il carcinoma della mammella presenta una prevalenza nel Veneto di 2.300 casi/100.000 abitanti secondo i
dati del registro tumori italiano 2010. Il carcinoma metastatico della mammella resta una malattia
incurabile con una sopravvivenza mediana di 2 anni, quindi i trattamenti sono principalmente palliativi
Le linee guida AIOM 2010 riportano che la scelta della terapia deve tenere conto dei due fattori predittivi
validati ossia lo stato recettoriale ormonale e l’aumentata espressione di HER-2 e la chemioterapia trova
indicazione nella malattia con recettori ormonali negativi, malattia aggressiva, metastasi viscerali multiple o
“life threatening”, pazienti giovani con metastasi viscerali. Le monochemioterapie sono da preferire come
terapia di scelta nella malattia indolente, nelle pazienti anziane, pazienti con riserva midollare ridotta a
causa di metastasi ossee o radioterapia palliativa o nei casi in cui sia necessario limitare gli effetti collaterali
a causa delle comorbidità. Tra i farmaci molto attivi riportati dalle linee guida: le antracicline, i taxani, il
Nab-paclitaxel, vinorelbina o capecitabina.
Data di redazione: 09/11/2011
Anche le linee guida ESMO 2010 riportano Nab-paclitaxel, come nuovo agente citotossico tra le alternative
in monochemioterapia a base di taxani, [6]. Il farmaco è riportato tra le monochemioterapie di scelta con
taxani anche nelle linee guida NCCN [7]. Nessuna linea guida specifica un livello di evidenza per le diverse
terapie identificate.
Lo studio registrativo principale di fase III randomizzato, controllato in aperto, di non inferiorità, di
confronto vs la formulazione paclitaxel con solventi. Il farmaco Nab-paclitaxel è stato somministrato ev alla
dose di 260 mg/m2 senza premedicazione (corticosteroidi o antistaminici o altri set di infusione) e con una
velocità di infusione di 30 minuti, mentre il comparator paclitaxel standard è stato somministrato con
premedicazione al dosaggio standard di 175 mg/m2 ev e con un tempo di infusione di 3 ore. Lo studio ha
arruolato pazienti candidate a terapia con paclitaxel schema standard in monoterapia. L’end-point primario
è stato la risposta complessiva (ORR), le misure secondarie di efficacia sono state il time to progression
(TTP) e l’overall survival (OS). Sono stati raccolti dati anche sulla qualità della vita.
Viene specificato nello studio che, in caso di test di non inferiorità positivo, si sarebbe proceduto ad
effettuare un test di superiorità su tutti i pazienti e sui pazienti trattati come 1 linea terapeutica. Il 14%
delle pazienti arruolate non era stato precedentemente trattato con chemioterapia e il 23% non aveva
ricevuto precedenti regimi a base di antracicline. Il 59% delle pazienti ha ricevuto il trattamento
sperimentale come seconda linea o superiore. La percentuale di risposta è stata superiore con Nabpaclitaxel rispetto allo standard (33% vs 19%, p=0.001) e il TTP mediano è stato significativamente più lungo
(23 vs 16.9 settimane p=0.006). La differenza nel TTP non è risultata, invece, significativamente superiore
nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento come prima linea (24 vs 19.7 settimane). Al momento
dell’analisi, si è osservato un trend di aumento di sopravvivenza su tutti i pazienti che non ha raggiunto la
significatività (p=0.374). Non si sono osservate differenze sulla sopravvivenza nel sottogruppo trattato in
prima linea, mentre la differenza è stata significativa nel sottogruppo trattato come II linea o successive
(56,4% vs 46,7%, p=0.024). La qualità della vita è risultata simile nei due gruppi di trattamento.
Per quanto riguarda le valutazioni degli altri enti di HTA, HAS France ha espresso un giudizio positivo sul
farmaco con un ASMR IV cioè minore. Il report dello Scottish e dell’Ente Gallese esprimono entrambi un
parere positivo evidenziando una migliore risposta dei pazienti con nab-paclitaxel e un ICER favorevole. La
PBAC Australia invece in un primo momento non ha approvato il farmaco non sembrandone dimostrata la
maggiore efficacia ed mostrando l’analisi di costo-efficacia presentata dalla ditta ICER troppo e alti e troppo
sensibili all’efficacia. La ditta successivamente ha ripresentato una nuova analisi (minimizzazione dei costi)
e l’Ente ha espresso un parere favorevole, ma sembra che il trattamento possa essere usato per un unico
ciclo. Le opinioni delle Agenzie Internazionali si possono considerare globalmente favorevoli al trattamento,
ma queste non si possono considerare trasferibili al Veneto perché in Regione il costo dei comparator è di
molto inferiore. Gli articoli economici soffrono di alcune mancanze metodologiche e inoltre i 2 studi
principali giungono a dei risultati tra loro contrastanti. Si evidenzia inoltre che come detto per i Report di
HTA le analisi non sembrano trasferibili al Veneto causa il diverso costo dei comparator. La ditta ha stimato
una popolazione eleggibile al trattamento di 100 pazienti, mentre UVEF ha stimato una popolazione
massima di 234. Usando questo range di pazienti, il paclitaxel come comparator (essendo il trattamento
meno costoso), i possibili risparmi legati a un minor utilizzo dei pre-medicamenti per il nab-paclitaxel, una
minor incidenza degli eventi avversi nel gruppo nab, il costo ospedaliero per nab-paclitaxel ed il costo da
gara regionale per il paclitaxel, UVEF ha stimato un incremento di spesa con nab-paclitaxel compreso tra
€594.330 e €1.390.732.
Data di redazione: 09/11/2011
Data di redazione: 09/11/2011
APPENDICE
Tabella 1
Referenza
n. pazienti, patologia,
trattamenti
Disegno/Fase
Misura di esito
primario
Risultati su outcome
primario
Jadad score*
Gradishar, J Clin
Oncol 2005
(CA012 – 0)
454pz, carcinoma mammella
metastatico:
2
Nab-P 260 mg/m q3w
n=229 (no premedicazione)
2
P 175 mg/m q3w n=225
(con premedicazione)
RCT, aperto di non
inferiorità e se
confermata superiorità/III
Popolazione mITT
ORR
33% vs 19% (p=0.001
1
Nuhad, J Clin
Oncol 2005
(CA002-0)
63 pz, carcinoma mammella
metastatico;
2
Nab-P 300 mg/m q3w (no
premedicazione)
43 pz, carcinoma mammella
metastatico;
2
Nab-P 175 mg/m q3w (no
premedicazione)
Studio non controllato/II
Popolazione ITT
ORR (CR o PR)
48% (95% CI 35,3% 60%)
1
Studio non controllato/II
ORR
39,5% (95% CI 24,9% 54,2%)
--
Studio
(CA002-0 LD)
EPAR
ORR: overall response rate
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Data di redazione: 09/11/2011
Tabella 2
Data di redazione: 09/11/2011
APPENDICE
Tabella 3
Referenza
Tipo di analisi e confronti
Nazione/
Punto di
Vista
Pazienti e Time
Horizon
Misura di efficacia /
Misure di Costo
Risultati
Benedict 2009 [16]
Analisi di costo-utilità – costoefficacia.
Modello di markov
Analisi Sensibilità multivariata
con MonteCarlo
/ albumina-paclitexel (260
mg/m2, q3w) vs paclitaxel q3w
(175 mg/m2) vs paclitaxel q1w
(90 mg/m2) vs docetaxel (100
mg/m2, q3w)
Analisi di costo-utilità – costoefficacia.
Analisi di Sensibilità.
/
albumina-paclitexel (260 mg/m2,
q3w) vs paclitaxel (175 mg/m2,
q3w) vs docetaxel (100 mg/m2,
q3w)
UK / SSN
Pazienti con Ca
Metastatico che
hanno fallito
antracicline (2° linea
chemioterapia) – 10
anni
LYG – QALY / Costi
diretti Sanitari
BaseCase = albumina-paclitexel vs docetaxel
ICER = £14.694 / QALY in favore di docetaxel
Pazienti con Ca
Metastatico che
hanno fallito
antracicline (2° linea
chemioterapia) – Non
Specificato (sembra
non superare 1 anno)
QALY / Costi diretti
Sanitari
Dranitsaris 2008 [17]
Data di redazione: 09/11/2011
Canada / SSN
Analisi di sensibilità = l’analisi di sensibilità si
dimostra favorevole al docetaxel, ma i risultati
sembrano molto incerti.
BaseCase =
1) albumina-paclitaxel vs paclitaxel: ICER = $CAD
56.800 / QALY con un intervallo di confidenza
molto ampio ($CAD 34.300 - $CAD 166.900 /
QALY)
2) docetaxel vs paclitaxel: ICER = $CAD 739.000 /
QALY IC = $CAD 86.700 / QALY – DOMINATO)
Analisi di Sensibilità = Risultati compresi negli IC
dei BaseCase.
