Uso oncoematologico di Rituximab nei pazienti afferenti presso
l’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Report
Autori:
Giuseppe Roberto1, Valentino Moscatelli2, Claudia Bartolini1, Alessandro Barchielli3, Davide Paoletti4, Silvano
Giorgi4, Sandra Donnini2, Marina Ziche2, Rosa Gini1
Affiliazioni:
1) Agenzia Regionale di Sanità della Toscana, Firenze;
2) Università degi studi di Siena, Siena;
3)Istituto per lo studio e la prevenzione oncologiaca, Firenze;
4)Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena
Indice
Introduzione ........................................................................................................................................3
Obbiettivo............................................................................................................................................3
Metodi .................................................................................................................................................3
Fonti di Dati......................................................................................................................................3
Costruzione del Dataset ...................................................................................................................4
Popolazione e disegno di studio:...................................................................................................... 4
Considerazioni Etiche: ......................................................................................................................5
Risultati ................................................................................................................................................5
Discussione ..........................................................................................................................................8
Bibliografia...........................................................................................................................................9
Introduzione
Il Rituximab è un anticorpo monoclonale attualmente autorizzato per il trattamento di neoplasie
ematologiche (lifoma non-Hodgkin, leucemia linfatica cronica), malattie autoimmuni (artrite
reumatoide) e alcuni tipi di vasculiti [1]. Il meccanismo d’azione cui si deve l’efficacia terapeutica
di questo farmaco si basa sulla deplezione dei linfociti B mediata dal legame selettivo dei recettori
CD20 espressi da queste cellule. L’effetto immunosoppressivo che deriva dalle tali proprietà
farmacodinamiche, tuttavia, si associa anche un possibile aumentato del rischio d’infezioni gravi il
quale rappresenta uno dei principali problemi di sicurezza legati all’uso di questo farmaco.
Le evidenze disponibili circa l’utilizzo di rituximab nella pratica clinica reale sono ad oggi limitate,
particolarmente per quanto riguarda l’uso oncoematologico [2]. Ciò è in buona parte da ricondursi
all’uso esclusivo di rituximab in ambiente ospedaliero o ad esso assimilabile dove generalmente le
grandi banche dati elettroniche sanitarie non sono in grado di tracciare l’uso del farmaco a livello
di paziente e/o d’indicazione d’uso [3].
Obbiettivo
L’obiettivo di questo studio è stato quello di esplorare la fattibilità dell’uso congiunto dei flussi di
dati amministrativi della regione Toscana con le informazioni registrate nella banca dati della
Farmacia Ospedaliera di Siena (FOS) al fine di descrivere sia le modalità di utilizzo di rituximab per
indicazioni oncoematologiche nei pazienti afferenti presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria
Senese (AOUS) sia la frequenza e la natura delle infezioni gravi osservate nei pazienti trattati.
Metodi
Fonti di Dati
Attraverso un software utilizzato da medici e farmacisti ospedalieri per la gestione informatizzata
delle prescrizioni, l’allestimento e il monitoraggio dei farmaci iniettabili utilizzati all’interno
dell’AOUS, il flusso FOS registra le informazioni relative al paziente, al farmaco prescritto e al
protocollo terapeutico. In particolare, per ogni trattamento sono registrati sia i dati anagrafici del
paziente trattato sia le informazioni relative alla terapia somministrata (es. farmaci, dose, data di
somministrazione, indicazione d’uso, Unità Operativa in cui avviene la somministrazione, Linea di
trattamento).
I flussi di dati amministrativi della Regione Toscana raccolgono i dati relativi alle prestazioni
sanitarie erogate a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) a tutti i residenti della regione
Toscana iscritti al Servizio Sanitario Regionale. Tali flussi comprendono diversi registri integrabili
attraverso un identificativo unico anonimo (IDUNI) associato a ciascun soggetto assistibile. In
particolare, i flussi utilizzati per questo studio sono stati l’Anagrafe Regionali degli Assistiti (ANAG),
i Farmaci a Erogazione Diretta (FED), e le schede di Dimissione Ospedaliera (SDO).
Costruzione del Dataset
L’Ente di Supporto Tecnico Amministrativo Regionale (ESTAR) ha provveduto all’assegnazione
dell’IDUNI e l’eliminazione dei dati sensibili di tutti i pazienti registrati in FOS che avevano ricevuto
almeno una somministrazione di rituximab tra l’1 gennaio 2009 - 30 giugno 2016 nei reparti di
ematologia o onconologia dell’AUOSP. I dataset anonimizzato è stato successivamente inviato
all’Agenzia regionale di sanità della Toscana che ha provveduto ad agganciare i due flussi
informativi attraverso l’IDUNI.
Popolazione e disegno di studio
È stato effettuato uno studio retrospettivo di farmacoutilizzazione di tipo osservazionale e
descrittivo. La coorte di studio è stata identificata a partire dai pazienti registrati nella banca dati
della FOS di età superiore ai 18 anni e con almeno una somministrazione di Rituximab ricevuta nel
reparto di ematologia o oncologia nel periodo compreso tra l’1 gennaio 2009 e il 30 giugno 2016
(i.e. utilizzatori prevalenti). La prima somministrazione di rituximab registrata in FOS costituiva la
data d’ingresso nella coorte. Successivamente, sono stati esclusi tutti i soggetti per i quali non è
stato possibile effettuare l’aggancio con l’Anagrafe Regionale degli Assistibili.
Per descrivere il pattern di utilizzo di rituximab nel primo anno di trattamento, sono stati
individuati gli utilizzatori incidenti (nessuna dispensazioni di rituximab registrata in FED
precedentemente alla prima somministrazione osservata in FOS) con almeno un anno di follow-up
nell’Anagrafe Regionale degli Assistibili. Sulla base delle informazioni registrate in concomitanza
della prima somministrazione di Rituximab, questi pazienti sono stati suddivisi per indicazione
d’uso e descritti per quanto riguarda età, sesso, durata complessiva del follow-up, numero di
somministrazioni e dose media somministrata nel primo anno di terapia e linea di trattamento.
È stata inoltre descritta la frequenza e la natura di eventi avversi relativi all’insorgenza di patologie
infettive registrate nel flusso SDO durante il primo anno di trattamento con rituximab nell’intera
coorte di utilizzatori incidenti. Per l’estrazione delle diagnosi d’interesse sono stati considerati i
codici ICD9CM già utilizzati allo stesso scopo da Kavicic et al [2]
Considerazioni Etiche:
Il Protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico Regionale Sezione Area vasta SudEst nella seduta del 18 luglio 2016.
Risultati
Sono stati identificati 619 utilizzatori di rituximab in FOS di cui il 90% (n=557) poteva essere
agganciato ai flussi amministrativi regionali (Tabella 1). Durante tutto il periodo di osservazione
dello studio, i 557 utilizzatori prevalenti avevano ricevuto presso l’AOUS un totale di 3708
somministrazioni di rituximab di cui il 10% circa in regime di degenza o day hospital e le restanti in
regime ambulatoriale.
Tabella 1. Risultati della procedura di aggancio tra la banca dati della Farmacia Ospedaliera
di Siena e i flussi di dati amministrativi regionali.
Utilizzatori di rituximab* in FOS
n= 619
Utilizzatori in FOS e FED, n (% sul totale in FOS)
Pazienti agganciabili ad ANAG, n (% sul totale in FOS)
428 (69)
557 (90)
Somministrazioni di rituximab* in FOS
n= 4068
Somministrazioni con stessa data in FOS e FED, n (% sul totale in FOS)
Somministrazioni in pazienti agganciabili ad ANAG, n (% sul totale in FOS)
2027 (50)
3708 (91)
*Periodo di osservazione: 1/1/2009 – 30/6/2016
FED: Farmaci ad Erogazione Diretta e per conto
FOS: Farmacia ospedaliera di Siena
ANAG: Anagrafe Regionale degli Assistibili
Tra i 557 utilizzatori prevalenti, 551 erano nuovi utilizzatori. Di questi, 135 (24,5%) avevano meno
di 1 anno di follow-up (Tabella 2). In particolare, il 9,6% dei nuovi utilizzatori morivano durante il
primo anno di trattamento, l’1,6% emigravano, l’1,3% venivano ricoverati in un altro ospedale e il
12% raggiungevano la fine del periodo di studio prima del completamento di un anno di
osservazione.
Tabella 2. Motivo di uscita dal follow-up durante il primo anno di trattamento con rituximab.
Linfoma non
Hodgkin
Totale utilizzatori incidenti
Utilizzatori incidenti con <1 anno di follow-up, n (%)
Morte
Emigrazione
Ricovero in altro ospedale
Fine periodo di studio
453
109 (24,1%)
47 (10,4)
7 (1,5)
Indicazione d’uso
Leucemia
linfatica
Altro
cronica
70
28
18 (25,7)
8 (28,6)
6 (8,6)
2 (2,9)
-
Totale
551
135(24,5)
53 (9,6)
9 (1,6)
7 (1,5)
-
-
7 (1,3)
48 (10,6)
10 (14,3)
8 (28,6)
66 (12)
Dei 416 nuovi utilizzatori con almeno 1 anno di follow-up, l’81% (n=337) riceveva rituximab per il
trattamento del linfoma non-Hodgkin, il 14,2% (n=59) per leucemia linfatica cronica, e il 4,8%
(n=20) per altre indicazioni. In generale, il rapporto uomini/donne era pari a 1,2 e il 58% dei nuovi
trattati aveva ≥65 (Tabella 3). Oltre il 90% dei pazienti riceveva rituximab come prima linea di
trattamento. Il 56% dei trattati riceveva tra 5 e 8 somministrazioni nel primo anno. La più ampia
differenza tra la dose media alla prima somministrazione e le successive è stata osservata negli
utilizzatori con leucemia linfatica cronica (700 vs 860mg).
Per quanto riguarda la descrizione degli eventi infettivi diagnosticati nel
primo anno di
trattamento (Tabella 4), tra i 551 nuovi utilizzatori, 92 (17%) avevano ≥1 una diagnosi ospedaliera
di malattia infettiva e l’evento più frequentemente diagnosticato era “sepsi” (n=23).
Tabella 3. Caratterizzazione degli utilizzatori incidenti di rituximab con almeno un anno
di follow-up.
Rapporto uomini/donne
Età media
Donne
Uomini
Classi d’età, n (%)
18-44
45-64
65+
Durata media follow-up (intervallo)
Linfoma non
Hodgkin
(n=337)
1,1
64,7
65,4
64,1
Indicazione d’uso
Leucemia
linfatica
cronica
Altro
(n=59)
(n=20)
2,7
0,5
67,7
43,4
67,2
42,1
67,9
45,9
21 (6,2)
3 (5,8)
119 (35,3)
16 (27,1)
197 (58,5)
40 (67,8)
1404,6
1276,7
(368 - 2726)
(378 - 2690)
Somministrazioni per paziente nel primo anno di trattamento
Media (intervallo)
6,0 (1-13)
4,4 (1-7)
Numero somministrazioni, n (%)
1
17 (4,9)
6 (11,5)
2-4
91 (26,5)
17 (32,7)
5-8
202 (58,7)
29 (55,7)
8+
34 (9,8)
0 (0,0)
Dose media somministrata, mg
648,5
829,3
1a dose
636,7
699,7
Dosi successive alla 1a
650,8
858,8
Linea di trattamento
Totale
(n=416)
1,2
64,1
63,9
64,3
10 (50,0)
7 (35,0)
3 (15,0)
1074,6
(446 - 2582)
34
142
240
1372,8
(368 - 2726)
4,6 (2-7)
5,7 (1-13)
0 (0,0)
17 (85,0)
3 (15,0)
0 (0,0)
616,9
599,6
621,9
23 (5,5)
125 (30,1)
234 (56,3)
34 (8,2)
662,8
640,8
667,4
1a
323 (95,5)
53 (89,8)
20 (100,0)
396 (95,2)
2a
13 (3,8)
6 (10,2)
0 (0,0)
19 (4,6)
3a+
1 (0,3)
0 (0,0)
0(0,0)
1 (0,2)
Tabella 4. Pazienti con almeno una diagnosi ospedaliera relativa ad una patologia infettiva
registrata durante il l’anno successivo alla prima somministrazione di rituxmab
Diagnosi
Pazienti con almeno un diagnosi ospedaliera di
infezione
Donne (%)
AOUS (%)
Bacteremia
Sepsis
Streptococcal septicemia
Staphylococcal septicemia
Staphylococcal septicemia, unspecified
Staphylococcus aureus septicemia
Other staphylococcal septicemia
Septicemia due to anaerobes
Septicemia due to other gram-negative
organisms
Other specified septicemias
Unspecified septicemia
Systemic inflammatory response syndrome due
to infectious process without organ dysfunction
Systemic inflammatory response syndrome due
to infectious process with organ dysfunction
Septic shock
Cytomegalovirus infection
Adenovirus infection
Herpes simplex
Herpes zoster
Hepatitis B infection
Aspergillosis
Infection by Aspergillus spp
Pneumonia in aspergillosis
Other and unspecified mycoses
Candidiasis
Candidiasis of other specified sites
Pneumocystosis (pneumonia due to P jiroveci)
ICD9CM
Linfoma
non
Hodgkin
(n=453)
Indicazione d’uso
Leucemia
linfatica
cronica
Altro
(n=70)
(n=28)
Totale
(n=551)
83 (18,2)
8 (11,4)
1 (3,5)
92 (16,7)
30 (36,1)
67 (80,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
5 (62,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (100,0)
1 (100,0)
30 (32,6)
73 (79,4)
1 (1,1)
038.0
038.1*
038.10
038.11
038.19
038.3
038.4*
2 (2,5,0)
1 (1,2)
3 (3,7)
1 (1,2)
12 (14,8)
2 (2,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (25,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (2,2)
1 (1,1)
3 (3,3)
1 (1,1)
14 (15,2)
2 (2,2)
14 (17,3)
1 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
038.8
038.9
995.91
1 (1,1)
6 (7,4)
0 (0,0)
1 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,1)
15 (16,3)
5 (6,2)
1 (12,5)
0 (0,0)
6 (6,5)
2 (2,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (2,2)
785.52
078.5
2 (2,5)
7 (8.7)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (2,2)
7 (7,6)
054.*
053.*
070.3*
4 (4,9)
9 (11,1)
6 (7,4)
1 (12,5)
0 (0,0)
1 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
5 (5,4)
9 (10,0)
7 (7,6)
117.3
484.6
117.9
2 (2,5)
2 (2,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (12,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (2,2)
2 (2,2)
1 (1,1)
112.8*
136.3
3 (3,6)
1 (1,2)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (3,3)
1 (1,1)
790.7
995.92
Discussione
Lo studio ha dimostrato la fattibilità dell’uso combinato dei flussi amministrativi regionali con quelli della
FOS e il valore aggiunto di questo approccio rispetto al monitoraggio dei farmaci ad uso ospedaliero. Infatti,
ciò ha permesso sia di osservare le somministrazioni di rituximab nei pazienti degenti, che normalmente
sfuggono ai flussi amministrativi regionali, sia di ottenere informazioni fondamentali per la descrizione
dell’uso del farmaco nella pratica clinica, quali l’indicazione e la linea di trattamento per cui veniva
somministrato.
Per quanto riguarda l’utilizzo del rituximab nei nuovi trattati afferenti presso l’AUOS, come atteso dalle
linea guida di trattamento del lifoma non-Hodgkin e la leucemia linfatica cronica [4, 5], la quasi totalità dei
pazienti riceveva il farmaco come prima linea di trattamento. Le caratteristiche pazienti in termini di sesso
ed età al momento della prima somministrazione sono risultate in linea con l’epidemiologia delle rispettive
patologie per cui il farmaco era utilizzato [6,7]. In generale, sia il numero di somministrazioni nel primo
anno di trattamento sia l’incremento del dosaggio medio nelle somministrazioni successive alla prima
osservato nei soli pazienti con leucemia linfatica cronica appaiono rispecchiare le raccomandazioni d’uso
riportate nella scheda tecnica del farmaco [1].
La descrizione degli eventi infettivi osservati durante primo anno di trattamento con rituximab ha prodotto
delle evidenze utili per i clinici e gli operatori sanitari coinvolti nella gestione dei pazienti trattati con
rituximab. In particolare, le tipologie di eventi più frequentemente osservate sono state sovrapponibili a
quelle riportate da precedente studio canadese che aveva analizzato una popolazione di pazienti pediatrici
trattati con rituximab [3].
In conclusione, l’uso combinato dei flussi amministrativi regionali con quelli della FOS si è dimostrato uno
strumento estremamente promettente per il monitoraggio dei farmaci utilizzati in ambiente ospedaliero
(es. farmaci oncologici). Ulteriori studi saranno necessari per valutare la possibilità di utilizzare i flussi
amministrativi regionali in combinazione con i dati provenienti anche da altre realtà ospedaliere toscane.
Bibliografia
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(http://www.regione.toscana.it/documents/10180/70870/versione%202_2_1%20del%20manuale%20dei%20flussi%20D
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4.
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(https://www.nice.org.uk/guidance/ng52/chapter/Recommendations)
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