Università degli studi di Torino
Laurea specialistica in biotecnologie molecolari
Corso di immunologia
Prof. G.Forni
CD20: RUOLO NEI TUMORI EMATOLOGICI
Viola Bigatto
CD20: RUOLO NEI TUMORI
EMATOLOGICI
CD20
RITUXIMAB
AZIONI TERAPEUTICHE
MECCANISMO D’AZIONE
PROBLEMI
CD20
Caratteristiche:
- presente sui linfociti B
- 35kDa
- non glicosilata
- 4 domini transmembrana
- N e C terminale sono
intracellulari
Funzioni:
- Differenzazione e attivazione
dei linfociti, sebbene il KO x
CD20 ha uno sviluppo e numero
normale di linfociti B
- regolazione del ciclo cellulare
1
- canale del calcio
ESPRESSIONE DEL CD20 NELLA MATURAZIONE DEI LINFOCITI B
Pescovitz et Al.
CARATTERISTICHE CD20
espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi
non-Hodgkin a cellule B (NHLs).
si trova anche nelle cellule B normali
non viene internalizzato dopo il legame
anticorpale
non circola nel sangue come antigene
libero e quindi non compete con il legame
degli anticorpi
Non Hodgkin Lymphomas (NHLs)
comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie al
sistema linfatico, tra cui:
linfomi a basso grado di malignità o indolenti
(follicolari)
linfomi ad alto grado di malignità (linfoma a
grandi cellule B)
Terapie
Chemioterapia
Rituximab, approvato dalla FDA nel 1997 come
farmaco per la cura di pazienti con linfoma
follicolare ricaduto/refrattario, come agente
singolo o in associazione a chemio terapici
(CHOP)
Rituximab
Smith et Al.
Generazione dell’anticorpo
L’anticorpo è stato generato immunizzando un coniglio
con linfociti umani presentanti CD20
L’anticorpo è stato ingenierizzato combinando le regioni
variabili della catena pesante e leggera (murine) con la
regione costante IgG1 (umana)
Produzione
tramite ibridomi, fondendo splenociti con cellule di
mieloma, ma..scarsa produzione e genoma instabile
(5pg/cell day-1)
trasfettando il gene codificante per l’anticorpo in
colture di cellule di mammifero Ovariche di Hamster
Cinese (CHO) in sospensione (stabili) ed effettuando
una purificazione con una cromatografia affine a
scambio ionico, incluse procedure specifiche di
inattivazione e rimozione virale (50pg/cell day-1).
QUALCHE CIFRA…
Usato in oltre 78 paesi
Più di 300 000 di pazienti trattati
10 ml -> 568 $
50 ml -> 2840 $
1 infusione ->3976 $
Ciclo di 4 infusioni -> 15904 $ !!!!!!!!!
Vendite per oltre 2 miliardi di dollari nel 2006
Come si presenta?
Rituximab è un’infusione
endovenosa (375mg/m2)
Somministrata 1 volta alla
settimana per 4 settimane
Prodotto da:
Genentech – RITUXAN
(San Francisco)
Roche – MabThera (Basel)
Brevetto fino al 2013 ma è già
stato scoperto il generico
(Reditux)
www.usrecallnews.com
Rituximab ha moltissime applicazioni..
Porpora trombocitopenica idiopatica
Lupus eritematoso sistemico
Miastenia grave
Artrite reumatoide
Disturbi post trapianto (PTLD)
Pemfigo
Anemia emolitica
Emofilia A
Ecc..
Effetti collaterali
Febbre
Ipotensione
Broncospasmo
Emicrania
Vomito
Nausea
Rash
RITUXIMAB AGISCE ELIMINANDO I LINFOCITI B
CIRCOLANTI CHE ESPRIMONO CD20…
Qual’è il meccanismo molecolare alla base?
Smith et Al.
VIE DI SEGNALAZIONE
Pescovitz et Al.
ADCC
Smith et Al.
CDC
Smith et Al.
APOPTOSI
Smith et Al.
Vantaggi
il target CD20 è limitato ai linfociti B
Rituximab non colpisce le staminali
Rituximab ha lunga emivita (205 h dopo la 4a perfusione)
Svantaggi
circa il 50% dei pazienti con NHL non rispondono al solo
trattamento con rituximab.
Rituximab non è in grado di eliminare tutti i linfociti B
presentanti CD20 e ha diversa efficacia a seconda del sottotipo
di NHL.
RESISTENZE
Alterazioni dell’espressione/via di segnalazione di CD20
Elevata soglia apoptotica
Modulazione dell’attività del complemento
Diminuita citotossicità cellulare
Bibliografia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pescovitz MD., Rituximab, an anti-cd20 monoclonal antibody: history and mechanism of action, Am J Transplant,
6:859, 2006.
Smith MR., Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance, Oncogene,
20:7359, 2003 (Fig..3 – 5 - 7 – 8 - 9).
Chinn P. et Al, Antibody therapy of non-Hodgkin's B-cell lymphoma, Cancer Immunol Immunother, 52:257, 2003.
Rastetter W et Al, Rituximab: expanding role in therapy for lymphomas and autoimmune diseases, Annu Rev
Med., 55:477, 2004.
Reff ME. Et Al, Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood
83:435, 1994.
Jazirehi AR., Rituximab (Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody) Inhibits the Constitutive Nuclear Factor-KB
Signaling Pathway in Non-Hodgkin’s Lymphoma B-Cell Lines: Role in Sensitization to Chemotherapeutic Drug
induced Apoptosis, Cancer Res., 65:264, 2005.
Jazirehi AR., Cellular and molecular signal transduction pathways modulated by rituximab (rituxan, antiCD20mAb) in non-Hodgkin’s lymphoma: implications in chemosensitization and therapeutic intervention,
Oncogene, 24:2121, 2005.
Bonavida B., Rituximab-induced inhibition of antiapoptotic cell survival pathways: implications in
chemo/immunoresistance, rituximab unresponsiveness, prognostic and novel therapeutic interventions, Oncogene,
26:3629, 2007.
Coiffier B., Rituximab therapy in malignant lymphoma, Oncogene, 26:3603, 2007.
http://www.usrecallnews.com/2006/12/rituxan-rituximab-urgent.html
