Veterinaria, Anno 10, n. 2, Giugno 1996
119
IL CONTROLLO FARMACOLOGICO
DEL VOMITO*
ROBERT J. WASHABAU
MARC S. ELIE
L’emesi, o vomito, è un atto basato su una complessa via
riflessa, evolutasi in alcune specie animali, ed in particolare nel cane e nel gatto, come meccanismo di protezione
dalle tossine ingerite. Pur essendo indubbiamente un sistema protettivo, l’emesi può risultare un problema importante dal punto di vista medico per il gran numero di condizioni patologiche che può causare o che possono essere
associate ad essa. Il vomito può essere dovuto a cause differenti quali chinetosi, ostruzione intestinale, gastroenterite, chetoacidosi diabetica, gravidanza, tireotossicosi, insufficienza surrenalica ed uremia. Le sue potenziali gravi conseguenze sono invece la polmonite ab ingestis, la deplezione di fluidi ed elettroliti e gli squilibri acido-basici. In condizioni ideali, si riesce a diagnosticare in modo definitivo il
disordine responsabile del problema (ad esempio, una
gastrite) ed instaurare una terapia specifica. Tuttavia, ciò
non è sempre possibile. In questi casi, la conoscenza dell’anatomia delle vie neurologiche e dei sistemi formati da
neurotrasmettitori e recettori facilita l’approccio razionale
alla terapia dell’emesi.
FISIOLOGIA DELL’EMESI
I componenti essenziali del riflesso del vomito sono i
recettori viscerali, i neuroni afferenti vagali e simpatici, la
zona chemiorecettoriale scatenante (CRTZ o chemoreceptor trigger zone), localizzata nell’area postrema e sensibile
alle sostanze presenti in circolo, ed il centro del vomito
situato nella formazione reticolare del bulbo, che riceve gli
stimoli provenienti dai neuroni vagali e simpatici, dalla
CRTZ, dall’apparato vestibolare e dalla corteccia cerebrale
(Fig. 1). L’ipotesi attualmente accreditata per spiegare la
fisiologia del vomito si basa su concetti elaborati all’inizio
degli anni cinquanta (Borison e Wang, 1953). Un’idea particolarmente importante di questo modello patogenetico è
quella secondo la quale il vomito si può avere sia attraverso l’attivazione della CRTZ da parte di sostanze circolanti
*Tratto da: Kir’s Current Veterinary Therapy XII, Bonagura ed.,
Saunders 1995, pagg. 679-685.
(via umorale) che per l’attivazione del centro del vomito
ad opera dei neuroni vagosimpatici, della CRTZ, vestibolari o cerebrocorticali (via nervosa). Quindi, l’attivazione
della CRTZ da parte di una gran varietà di sostanze emetogene umorali (come le tossine uremiche, i glucosidi cardioattivi, le endotossine e l’apomorfina) viene eliminata
dall’asportazione chirurgica dell’area postrema, ma non
dalla vagotomia o dalla simpatectomia. Al contrario, l’attivazione nervosa del centro del vomito determinata dalle
affezioni gastriche (gastriti, presenza di solfato di rame
all’interno del viscere) viene abolita dalla vagotomia o simpatectomia, ma non dall’ablazione dell’area postrema.
Questo modello bicompartimentale ha permesso di spiegare molti dati sperimentali.
Irritazioni o affezioni di:
tratto gastroenterico
cuore
fegato
peritoneo
tratto genito-urinario
Farmaci
Tossine
Uremia
Infezioni
Chinetosi
Afferenze
dai centri
superiori
Zona
chemiorecettoriale
scatenante
Centro
del vomito
Tronco encefalico
Afferenze vagali
e simpatiche
FIGURA 1 - Vie neuroanatomiche dell’emesi. (Riprodotto con autorizzazione da Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd
edition, Philadelphia, WB Saunders Co, 1983, p. 52).
NOTIZIARIO FARMACEUTICO
Philadelphia, Pennsylvania
120
Il controllo farmacologico del vomito
Tuttavia, il modello non è del tutto privo di aspetti poco
chiari ed è stato ipotizzato che esistano dei meccanismi
paralleli in grado di innescare l’emesi in risposta a qualsiasi
stimolo corrispondente alla somma delle sollecitazioni che
determinano la risposta del vomito (Harding, 1990). In
altre parole, l’emesi non è semplicemente una risposta
all’una o all’altra causa. Il concetto stesso di centro del
vomito come entità isolata è stato messo pesantemente in
discussione.
Sulla base dei più recenti studi elettrofisiologici, è stato
suggerito un modello di attivazione sequenziale di una serie
di nuclei effettori, che non richiede l’esistenza di un centro
del vomito specifico (Harding, 1990). Nonostante queste
ultime correzioni, vi è ancora un certo accordo sull’esistenza delle due vie generali dell’emesi, l’una umorale e l’altra
nervosa. La terapia antiemetica attuale è ampiamente basata su questi assunti.
FARMACOLOGIA DELL’EMESI
La maggior parte degli approcci farmacologici alla terapia del vomito è basata sulle interazioni fra neurotrasmettitori e recettori a livello della zona chemiorecettoriale
scatenante, dando particolare rilievo alla via umorale del
vomito. Alla via nervosa sono state dedicate minori attenzioni (Tab. 1).
Zona chemiorecettoriale scatenante
Ricerche neurochimiche condotte nel cane e nel gatto
hanno dimostrato la presenza di diversi neurotrasmettitori
(dopamina, noradrenalina, 5-idrossitriptamina [5-HT,
serotonina] acetilcolina, istamina ed encefaline), dei relati-
vi siti recettoriali o di legame (D2-dopaminergici, alfa2adrenergici, 5-HT3-serotonergici, M1-colinergici, H1- ed
H2-istaminergici ed ENKµ- ed ENKdelta-encefalinergici) e
dei rispettivi enzimi di sintesi e degradazione (DOPAdecarbossilasi, dopamina-beta-idrossilasi, 5-idrossitriptofano-decarbossilasi, colina-acetiltransferasi, istidina-decarbossilasi ed encefalinasi) (Beleslin, 1992). Alcuni sistemi
neurotrasmettitori-recettori sono probabilmente più
importanti di altri. Ad esempio, l’apomorfina, un agonista
dei recettori D2-dopaminergici, è un potente emetico nel
cane, ma non nel gatto (King, 1990) (Fig. 2). Questo
riscontro ha due importanti implicazioni: (1) i recettori
D2-dopaminergici della CRTZ non sono così importanti
come mediatori dell’emesi umorale nel gatto e (2) in questa specie animale, gli antagonisti di tali recettori (come ad
esempio la metoclopramide) possono non essere utili
quanto altri antiemetici. Invece, la xilazina, un agonista
alfa2-adrenergico, ha un’azione emetica più potente nel
gatto che nel cane (King, 1990; Lang e Sarna, 1992).
Quest’ultimo riscontro suggerisce che gli antagonisti alfa2adrenergici possono essere più utili di quelli D2-dopaminergici come antiemetici nel gatto. L’emesi indotta dalla
chemioterapia antineoplastica (ad es., nel trattamento con
cisplatino) è mediata dalla attivazione dei recettori 5-HT3
nella CRTZ del gatto (Beleslin, 1992), mentre nel cane
vengono attivati i recettori afferenti 5-HT3 viscerali e vagali (Fukui, Yamamoto e Sato, 1992). Gli antagonisti dei
recettori 5-HT3 sono efficaci per la prevenzione del vomito associato alla chemioterapia con cisplatino nel cane
(Tucker et al., 1989). Non sono ancora disponibili informazioni analoghe relative al gatto. Infine, è stata dimostrata la presenza di istamina e recettori H1- ed H2-istaminergici nella CRTZ del cane, ma non del gatto. L’istamina è
un potente emetico nel cane, mentre, da questo punto di
vista, i felini sembrano resistere ai suoi effetti (King, 1990;
Beleslin, 1992).
Tabella 1
Recettori e neurotrasmettitori che contribuiscono a determinare l’emesi nel cane e/o nel gatto
Centro del vomito
CRTZ
Apparato vestibolare
Encefalo
Afferenze gastroenteriche
Efferenze gastroenteriche
Neurotrasmettitori
Recettori
Noradrenalina
5-Idrossitriptamina
Dopamina
5-Idrossitriptamina
Acetilcolina
Istamina
Noradrenalina
met-, leu-encefalina
Acetilcolina
Encefalina, endorfina
Benzodiazepine endogene?
alfa2-adrenergici
5-HT1A-serotonergici
D2-dopaminergici
5-HT3-serotonergici
M1-colinergici
H1- ed H2-istaminergici
alfa2-adrenergici
ENKµ,delta-encefalinergici
M1-muscarinici
ENKµ-encefalinergici
omega2/GABA/complesso dei canali del cloro
5-Idrossitriptamina
Dopamina
Acetilcolina
5-Idrossitriptamina
Motilina (ormone gastroenterico)
5-HT3-serotonergici
D2-dopaminergici
M2-colinergici
5-HT4-serotonergici
Motilina
Veterinaria, Anno 10, n. 2, Giugno 1996
121
Centro del vomito
Nell’apparato vestibolare del cane e del gatto è stata
dimostrata la presenza di recettori muscarinici M1 e di acetilcolina. Gli antagonisti misti M1/M2 (come l’atropina e la
scopolamina) e quelli puri M1 (come la pirenzepina) inibiscono la chinetosi in entrambe le specie animali. Non è
però chiaro se l’effetto antiemetico di questi farmaci sia
dovuto solamente all’antagonismo dei recettori M1 a livello
dell’apparato vestibolare. Sono possibili altri siti di antagonismo (ad esempio, corteccia cerebrale, formazione reticolare, area postrema) (Beleslin, 1992).
Furetto
Cane
Piccione
Uomo
Apomorfina, mg/kg
FIGURA 2 - Differenze di specie nella sensibilità all’azione emetica dell’apomorfina somministrata per via endovenosa. (Riprodotto con autorizzazione da King GL: Can J Physiol Pharmacol 68:262, 1990. National
Research Council of Canada, Ottawa, Ontario.)
tratto gastroenterico, che attivano i recettori 5-HT delle
fibre vagali afferenti (Fukui, Yamamoto e Sato, 1992). Il
vomito indotto dal rilascio di 5-HT e dall’attivazione dei
recettori 5-HT3 viene completamente eliminato dal preventivo trattamento con antagonisti dei recettori stessi
(come l’ondansetron, il granisetron ed il tropisetron)
(Tucker et al., 1989). Anche la metoclopramide è un antagonista dei recettori 5-HT3, ma non sembra essere molto
efficace per la prevenzione dell’emesi da chemioterapia.
Resta da stabilire se altre affezioni del tratto gastroenterico
siano associate al rilascio di 5-HT ed all’attivazione dei
recettori 5-HT3.
Efferenze gastroenteriche
Corteccia cerebrale
Per ridurre la nausea ed il vomito nei pazienti umani
sottoposti a farmacoterapie citotossiche sono stati utilizzati gli oppiacei (come i cannabinoidi ed il nabilone) e le
benzodiazepine (come il diazepam ed il lorazepam). I
recettori oppiacei e benzodiazepinici cerebrocorticali sono
stati implicati nel processo, ma non ben caratterizzati dal
punto di vista farmacologico. Questi recettori hanno probabilmente una minore importanza nella patogenesi della
maggior parte dei casi di vomito nel cane e nel gatto.
Afferenze gastroenteriche
Gli stimoli provenienti dal tratto gastroenterico possono
causare l’emesi attraverso numerosi meccanismi. Ad esempio, le tossine ingerite, la degenerazione o la necrosi cellulare, l’infiammazione, la distensione del lume, la chemioterapia o la radioterapia sono tutte cause in grado di indurre
il vomito.
Fra i molti recettori individuati nel tratto gastroenterico,
quelli di tipo 5-HT3 rivestono probabilmente un ruolo
importante nel determinare il vomito (Beleslin, 1992). È
ormai accertato che i farmaci citotossici determinano il
rilascio di 5-HT da parte delle cellule enterocromaffini del
I neuroni efferenti vagali e mienterici innescano il
complesso processo di eccitazione ed inibizione della
muscolatura liscia viscerale che culmina nell’emesi. Nei
neuroni mienterici e nelle cellule muscolari liscie
gastroenteriche che regolano lo svuotamento gastrico e/o
il transito intestinale sono stati identificati numerosi
recettori, quali quelli D2-dopaminergici, 5-HT4-serotonergici, M2-colinergici e motilinici. Si ritiene che la capacità della metoclopramide di facilitare lo svuotamento
dello stomaco nel cane e nel gatto si basi sull’antagonismo a livello periferico dei recettori D2-dopaminergici,
benché possa essere coinvolta anche l’accentuazione dell’attività colinergica.
Anche gli antagonisti 5-HT3 facilitano lo svuotamento
gastrico, ma probabilmente attraverso l’attivazione di un
recettore 5-HT4 neuronale, piuttosto che per l’antagonismo di un recettore 5-HT3. Il cisapride, una benzamide
sostituita come la metoclopramide, facilita lo svuotamento dello stomaco nel cane attraverso questo meccanismo
(Gullikson, Loeffler e Viriña, 1992). Lo svuotamento
gastrico è anche regolato dalla motilina, un ormone rilasciato in modo intermittente dalle cellule endocrine
gastroenteriche.
La motilina dà inizio alla fase III del complesso mioelettrico migrante e facilita lo svuotamento dello stoma-
NOTIZIARIO FARMACEUTICO
Apparato vestibolare
Gatto
Numero di soggetti con vomito %
Al momento attuale, i recettori 5-HT1A e quelli alfa2adrenergici sono gli unici per i quali sia stato documentato
il coinvolgimento nella regolazione dell’emesi a livello del
centro del vomito. Recentemente, è stato dimostrato che
gli agonisti dei recettori 5-HT1A (come ad esempio il flesinoxan, l’8-OH-DPAT e il buspirone) sopprimono l’emesi
da chinetosi nel gatto (Lucot, 1992). Tuttavia, tali farmaci
non sono stati approvati per l’impiego in questa specie
animale. I recettori alfa2-adrenergici, d’altro canto, possono essere antagonizzati dagli antiemetici attualmente
disponibili. Gli alfa2-recettori del centro del vomito e quelli della CRTZ possono essere antagonizzati da un alfa2antagonista puro (come la ioimbina) o da agenti ad azione
mista alfa1/alfa2-antagonista (come la proclorperazina e la
clorpromazina) (Lang e Sarna, 1992). È tuttavia probabile
che la maggior parte dell’effetto antiemetico degli antagonisti degli alfa-recettori sia dovuta all’azione esercitata sui
recettori alfa2-adrenergici della CRTZ.
122
Il controllo farmacologico del vomito
co durante lo stato di digiuno. È stato dimostrato che
l’eritromicina a basse dosi (0,5-1,0 mg/kg ogni 8 ore per
os o per via endovenosa) stimola la liberazione della
motilina e facilita lo svuotamento gastrico nel cane
(Itoh, 1984)
CLASSIFICAZIONI DEGLI ANTIEMETICI
Sulla base dei sistemi neurotrasmettitore-recettore precedentemente citati, sono stati formulati numerosi antiemetici. Questi farmaci possono essere classificati in antagonisti alfa2-adrenergici, D2-dopaminergici, H1- ed H2istaminergici, M1-muscarinici colinergici e 5-HT3-serotonergici ed agonisti 5-HT 4 -serotonergici e motilinici
(Tabella 2). A proposito di queste classificazioni occorre
sottolineare diversi punti importanti.
1. Alcuni farmaci hanno più di un meccanismo d’azione.
La metoclopramide antagonizza i recettori D2-dopaminergici e 5-HT3-serotonergici ed inoltre ha un effetto colinergico periferico. Le sue proprietà antiemetiche possono
essere correlate all’antagonismo dei recettori 5-HT 3,
piuttosto che a quello dei recettori D 2 (King, 1990;
Gullikson, Loeffler e Viriña, 1992).
Le fenotiazine (come ad esempio la clorpromazina e la
proclorperazina) sono antagonisti dei recettori alfa1- ed
alfa2-adrenergici, D2-dopaminergici, H1- ed H2-istaminergici e muscarinici colinergici (King, 1990). Quindi, può
essere difficile identificare con precisione il sito d’azione
di un farmaco antiemetico.
2. Alcuni farmaci non sono selettivi per quanto riguarda
i sottotipi recettoriali. La scopolamina, ad esempio, è un
utile antiemetico nella terapia della chinetosi, perché
attraversa la barriera emato-encefalica ed antagonizza i
recettori M 1-colinergici coinvolti nella patogenesi del
problema. Tuttavia, la scopolamina è un antagonista
misto dei recettori colinergici, che lega anche quelli di
tipo M2- ed M3-.
L’antagonismo dei recettori M 2 -colinergici della
muscolatura liscia gastroenterica può essere causa di
ritardato svuotamento gastrico ed ileo. Ciò vale in modo
particolare per l’atropina, l’aminopentamide e l’isopropamide ed è il motivo per cui questi farmaci sono di solito controindicati nella terapia dei disordini caratterizzati
da vomito. La pirenzepina, un antagonista M1-colinergico altamente selettivo, non è ancora disponibile negli
Stati Uniti.
3. Il meccanismo d’azione di alcuni antiemetici non è
ancora noto.
La trimetobenzamide è una benzamide sostituita, come
la metoclopramide, dotata di proprietà antagoniste D2dopaminergiche. Tuttavia, l’effetto antiemetico del farmaco non può essere facilmente spiegato in base a questo
antagonismo. Anche il meccanismo antiemetico dei corticosteroidi ad alte dosi è sconosciuto, benché si sospetti
che dipenda dall’inibizione del metabolismo delle prostaglandine.
4. La maggior parte di questi farmaci non è approvata per
l’impiego nel cane e nel gatto. Fra i 14 antiemetici elencati
nella Tabella 2, solo la ioimbina (un antagonista alfa2-adrenergico) è stato approvato per l’impiego nel cane e nel
gatto negli Stati Uniti.
BASI TEORICHE DELL’IMPIEGO CLINICO DEGLI
ANTIEMETICI
Strategie antiemetiche per il trattamento
di specifiche forme di vomito
CHINETOSI
Le vie neuronali della chinetosi non sono ancora state
completamente caratterizzate, ma si ritiene che la condizione
insorga in seguito alla stimolazione delle strutture labirintiche
nell’orecchio interno. Nel cane, ma non nel gatto, in questa
via nervosa è coinvolta la zona chemiorecettoriale scatenante
(Borison e Borison, 1986). Apparentemente, la risposta emetica alla chinetosi è mediata da recettori M1-colinergici ed H1istaminergici, poiché gli antagonisti di tali recettori risultano
molto efficaci nel trattamento della condizione. I recettori
alfa2-adrenergici, D2-dopaminergici e 5-HT3-serotonergici
non sono coinvolti nella mediazione di questa risposta emetica. La chinetosi del cane può essere trattata con antagonisti
H1-istaminergici (come la difenidramina ed il dimenidrinato)
o M1-colinergici (come la scopolamina e la pirenzepina). Nel
gatto, invece, la condizione può essere meglio trattata con la
clorpromazina piuttosto che con un antagonista H1-istaminergico puro. Non sono stati dimostrati recettori istaminici
nella CRTZ del gatto, che non è neppure molto sensibile agli
effetti emetici dell’istamina (King, 1990; Beleslin, 1992).
UREMIA
Il vomito associato all’uremia riconosce sia componenti
centrali che periferiche. Le prime sono associate all’attivazione dei recettori D2-dopaminergici della CRTZ da parte
delle tossine uremiche circolanti. Gli altri recettori della
zona chemiorecettoriale scatenante (quali, ad esempio,
quelli alfa2, 5-HT3, M1 ed H1) apparentemente non sono
coinvolti in questa risposta emetica. La componente centrale viene quindi meglio trattata con un’antagonista D2-dopaminergico (come la metoclopramide). La componente periferica è invece associata alla presenza della gastrite uremica
e viene meglio trattata con gli antagonisti H2-istaminergici
(come la cimetidina alla dose di 5-10 mg/kg ogni 8 ore per
via endovenosa) per diminuire la secrezione di ioni H+ da
parte delle cellule parietali dello stomaco, e con la somministrazione di sucralfato (0,5-1,0 g ogni 8 ore per os nel cane,
0,25-0,50 g ogni 8-12 ore per os nel gatto) per formare una
barriera contro la diffusione retrograda degli ioni H+.
CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA
Certi chemioterapici antineoplastici (come il cisplatino e
la ciclofosfamide) sono stati associati ad un’elevata incidenza di vomito. L’emesi da chemioterapici è mediata dai recettori 5-HT3-serotonergici, a livello della CRTZ (nel gatto) o
dei neuroni afferenti vagali (nel cane). Non sembra che in
questa risposta siano coinvolti altri recettori. Gli antagonisti
dei recettori 5-HT3-serotonergici (come l’ondansetron, il
granisetron e il tropisetron) eliminano il vomito associato
alla somministrazione di cisplatino nel cane (Tucker et al.,
1989). Attualmente, l’autore tratta i pazienti colpiti da neoplasie con ondansetron alla dose di 0,5-1,0 mg/kg per os 30
minuti prima e 90 minuti dopo l’inizio della terapia con
cisplatino. La metoclopramide, pur avendo alcune proprietà 5-HT3-antagoniste, non si è dimostrata molto utile
nel trattamento dell’emesi da chemioterapia.
Veterinaria, Anno 10, n. 2, Giugno 1996
123
Tabella 2
Classificazione degli antiemetici
Classificazione
Antagonisti alfa2adrenergici
Esempi
Dosaggio
Effetti collaterali
CRTZ, centro del
vomito
CRTZ, centro del
vomito
CRTZ, centro del
vomito
0,5 mg/kg ogni 8 ore
SC, IM
0,2-0,4 mg/kg ogni
8 ore SC
0,25-0,5 mg/kg ogni
12 ore SC, IM
Ipotensione,
sedazione
Ipotensione,
sedazione
Ipotensione,
sedazione
Metoclopramide1,5
CRTZ, muscolatura
liscia
gastroenterica
0,2-0,4 mg/kg ogni
6 ore per os, SC,
IM; oppure 1-2
mg/kg/die per
infusione
endovenosa
continua
Segni
extrapiramidali
Trimetobenzamide1,4
CRTZ
Reazioni allergiche
Domperidone1,3
Muscolatura liscia
gastroenterica
CRTZ
3 mg/kg ogni 8-12
ore IM
0,1-0,3 mg/kg ogni
12 ore IM, IV
0,02 mg/kg ogni 12
ore per os
2-4 mg/kg ogni 8
ore per os, IM
4-8 mg/kg ogni 8
ore per os
Sedazione
Apparato
vestibolare, CRTZ,
altri siti?
Apparato
vestibolare, CRTZ,
altri siti?
0,03 mg/kg ogni 6
ore SC, IM
Sedazione,
xerostomia, ileo
CRTZ, neuroni
afferenti vagali
0,5-1,0 mg/kg ogni
12-24 ore per os,
oppure 0,5-1,0
mg/kg per os
prima della
chemioterapia
Sedazione,
leccamento delle
labbra,
scuotimento della
testa
Proclorperazina1
Clorpromazina1
Ioimbina
Antagonisti D2dopaminergici
Aloperidolo1
Sito(i) anatomico(i
d’azione
Nessuno segnalato
Sedazione
Clorpromazina1
Proclorperazina1
Antagonisti H1istaminergici
Difenidramina1
CRTZ
Dimenidrinato1
CRTZ
Sedazione
Antagonisti M1colinergici
Scopolamina1,4
Pirenzepina1,3,4
Clorpromazina1
Proclorperazina1
Antagonisti 5-HT3serotonergici
Ondansetron1,2
Metoclopramide1,5
1
Agonisti 5-HT4serotonergici
Cisapride1,2
Neuroni mienterici
0,1-0,5 mg/kg ogni
8 ore per os
Nessuno segnalato
Agonisti motilinici
Eritromicina1
Muscolatura liscia
gastroenterica
0,5-1,0 mg/kg ogni
8 ore per os, IV
Vomito a dosi
microbiologicamente efficaci (15
mg/kg ogni 8 ore)
Non approvato per l’impiego nel cane e nel gatto
Nessuna informazione relativa al dosaggio nel gatto
3
Non disponibile negli Stati Uniti
4
Da usare solo nel cane
5
Da usare con cautela nel gatto
2
NOTIZIARIO FARMACEUTICO
Clorpromazina1
Proclorperazina1
124
Il controllo farmacologico del vomito
RITARDATO SVUOTAMENTO GASTRICO
I disordini causati dal ritardato svuotamento dello stomaco (come la gastrite, le alterazioni metaboliche, la dilatazione gastrica postoperatoria e la torsione dello stomaco)
possono provocare nell’animale nausea e vomito. In passato, il trattamento di questi disordini con agenti colinomimetici è stato associato ad effetti collaterali indesiderati.
Attualmente, la terapia si basa su agonisti 5-HT4-serotonergici, antagonisti D2-dopaminergici ed agonisti motilinici. La cisapride, un agente 5-HT4-procinetico, facilita lo
svuotamento dello stomaco nei cani e nei gatti in cui questo è ritardato da determinati disordini (Gullikson,
Loeffler e Viriña, 1992). La metoclopramide facilita lo
svuotamento gastrico nel cane e nel gatto sia attraverso
l’antagonismo periferico D2-dopaminergico che mediante
sensibilizzazione colinergica. I cani che non rispondono
alla metoclopramide possono successivamente essere trattati con basse dosi di eritromicina (0,5-1,0 mg/kg ogni 8
ore per os o per via endovenosa). Nel cane, quest’ultima
stimola il rilascio di motilina, che dà inizio alla fase III del
complesso mioelettrico migrante (Itoh, 1984). Si ignora se
l’eritromicina abbia analoghi effetti positivi nel gatto.
Strategie antiemetiche per il trattamento di
forme di vomito da cause non diagnosticate
La terapia antiemetica delle forme di vomito da cause
non diagnosticate può risultare appropriata nei casi in cui
sono soddisfatti uno o più dei seguenti criteri: (1) il vomito è frequente o abbastanza grave da dare disagio all’animale, (2) il vomito è persistente ed espone il paziente al
rischio di polmonite ab ingestis o di squilibri acido-basici
ed elettrolitici, (3) l’animale non è colpito da ostruzione
gastroenterica o forme tossiche, o (4) il cliente non desidera una diagnosi definitiva. Una volta che questi criteri
siano stati soddisfatti, si deve seguire un approccio sistematico alla terapia antiemetica (Fig. 3). Va sottolineato che
i meccanismi dell’emesi associati alle affezioni del tratto
gastroenterico sono poco conosciuti. È probabile che
coinvolgano una via nervosa piuttosto che umorale, forse
con la partecipazione di un recettore 5-HT3 vagale. Oltre a
questo, si sa ben poco. L’algoritmo proposto nella Figura 3
è basato sui valori di efficacia antiemetica determinati
➝
A. Risoluzione
B. Diagnosi
Antagonisti D2-dopaminergici
➝ A. Risoluzione
B. Diagnosi
Antagonisti 5-HT3-serotonergici ➝ A. Risoluzione
B. Diagnosi
Agonisti motilinici
➝ A. Risoluzione
B. Diagnosi
Antagonisti M1-colinergici
➝ A. Risoluzione
B. Diagnosi
Corticosteroidi? Associazione di antiemetici?
➝
Antagonisti alfa2-adrenergici
➝ ➝ ➝ ➝
FIGURA 3 - Strategie antiemetiche per il trattamento delle forme di
vomito da cause non diagnosticate.
mediante studi sperimentali condotti nel cane e nel gatto.
Vengono utilizzati per primi gli antagonisti alfa2-adrenergici per la loro accertata validità come potenti antiemetici,
seguiti, nell’ordine, da antagonisti D2-dopaminergici, antagonisti 5-HT3-serotonergici, agonisti motilinici ed antagonisti M1-colinergici, in relazione alla risposta manifestata
dall’animale. Se il paziente non risponde ad alcun’altra
terapia, si deve prendere in considerazione il ricorso ai
corticosteroidi ed alle associazioni di antiemetici.
IMPIEGO IRRAZIONALE DEGLI ANTIEMETICI
Gli antiemetici possono essere inappropriati nelle seguenti
situazioni.
1. Infezioni gastroenteriche: gli antiemetici possono prolungare le infezioni gastroenteriche, soprattutto batteriche.
2. Ostruzioni gastroenteriche: alcuni antiemetici sono dotati di un effetto procinetico gastrico periferico che, in questi
casi, potrebbe essere causa di una perforazione del viscere.
3. Tossicità gastroenterica: gli antiemetici utilizzati in queste circostanze possono impedire all’animale di eliminare le
tossine.
4. Ipotensione sistemica: le fenotiazine ed altri alfa2-antagonisti possono aggravare l’ipotensione.
5. Epilessia: le fenotiazine tendono ad abbassare la soglia
dell’attività convulsiva.
Bibliografia e letture consigliate
Beleslin DB: Neurotransmitter receptor subtypes related to vomiting. In:
Bianchi AL (ed): Mechanisms and Control of Emesis. Paris, Inserm,
1992, p 11. A review of the neurotransmitters and receptor subtypes
involved in emesis.
Borison HL and Wang SC: Physiology and pharmacology of vomiting.
Pharmacol Rev 5: 193, 1953. A review of pivotal work done in the
early 1950s to determine the general mechanisms of emesis in the
dog and cat.
Borison HL and Borison R: Motion sickness reflex arc bypasses the area
postrema in cats. Exp Neurol 92: 723, 1986. Evidence that the neural
pathways of motion sickness are different between dogs and cats.
Fukui H, Yamamoto M and Sato S: Vagal afferent fibers and peripheral 5HT3 receptors mediate cisplatin-induced emesis in dogs. Jpn J
Pharmacol 59: 221, 1992. Evidence that chemiotherapy-induced emesis is mediated by vagal 5-HT3 receptors in the dog.
Gullikson GW, Loeffler RF, and Viriña AM: Relationship of serotonin-3 receptor antagonist activity to gastric emptying and motor-stimulating
action of prokinetic drugs in dogs. J Pharmacol Exp Ther 258: 103,
1991. Identification of gastric neuronal 5-HT4 receptors and their role
in the regulation of gastric emptying in the dog.
Harding RK: Concepts and conflicts in the mechanism of emesis. Can J
Physiol Pharmacol 68: 218, 1990. A review of humoral and neural
emesis.
Itoh Z: Erythromycin mimics exogenous motilin in gastrointestinal contractily activity in the dog. Am J Physiol 247: G688, 1984. First evidence
that erythromycin at microbially ineffective doses is a potent gastric
pro-kinetic agent in the dog.
King GL: Animals models in the study of vomiting. Can J. Physiol Pharmacol
68: 260, 1990. Excellent review of information derived from emetic
studies in several different species.
Lang IM and Sarna SK: The role of adrenergic receptors in the initiation of
vomiting and its gastrointestinal motor correlates in the dog. J
Pharmacol Exp Therap 263: 395, 1992. Experiments that identified a
role for CRTZ α2-receptors in vomiting.
Lucot JB: Prevention of motion sickness by 5-HT1A agonists in cats. In
Bianchi AL (ed): Mechanisms and Control of Emesis. Paris, Inserm,
1992, p 195. Experiments that provide first evidence for 5-HT1A
receptors in regulation of emesis in the cat.
Tucker ML, Jackson MR, Scales MDC, et al: Ondansetron: Pre-clinical safety
evaluation. Eur J Cancer Clin Oncol 25: S79, 1989. Toxicity studies of
ondansetron in the dog.
