Termini, dati, problemi
Crisi epilettica = alterazione transitoria del
comportamento conseguente a una scarica
patologica, sincrona e ritmica, di una
popolazione di neuroni cerebrali
Epilessia = disturbo neurologico caratterizzato
dal verificarsi periodico e imprevedibile di crisi
epilettiche – manifestazioni sintomatiche,
criptogeniche, idiopatiche
Colpisce 1 % della popolazione mondiale ed e’
associata
a
diverse
comorbidita’
(es.
depressione, ansia)
Negli ultimi 30 anni sviluppati e commercializzati numerosi nuovi farmaci antiepilettici
(AEDs)
I nuovi AEDs non risolvono significativamente il problema della “cura”, delle
refrattarieta’ e delle comorbidita’
Per i nuovi AEDs nessuna chiara evidenza di una maggiore tollerabilita’ rispetto a AED +
vecchi (poche eccezioni come levetiracetam, gabapentina)
I nuovi AEDs sono piu’ cari e meno conosciuti da un punto di vista clinico
Number of Licensed Antiepileptic Drugs
ANTIEPILEPTIC DRUG
DEVELOPMENT
?
20
Retigabine
Lacosamide
Brivaracetam
Pregabalin
Zonisamide
Levetiracetam
Oxcarbazepine
Tiagabine
15
Fosphenytoin
Topiramate
Lamotrigine
Gabapentin
10
Felbamate
Sodium Valproate
Carbamazepine
Ethosuximide
5
Phenytoin
Phenobarbital
Benzodiazepines
Primidone
Bromide
0
1840
1860
1880
1900
1920
1940
Calendar Year
1960
1980
2000
Termini, dati, problemi
Potenziali limitazioni che hanno influenzato lo sviluppo di nuovi AED
+ efficaci:
• Modelli pre-clinici
• Disegno trial clinici (dosaggi sub-standard, alta risposta al
placebo, eterogenicita’ pazienti arruolati)
• Iter per la commercializzazione (differenze USA vs Europa)
• Uso nell’epilettogenesi (o maturazione epilettica – finestra di
intervento forse + ristretta di quanto proposto) di AED sviluppati
contro i sintomi
• Bersagli molecolari “limitanti e limitati”
International League Against
Epilepsy (ILAE)
seizure classification
• Divided into focal and generalised
seizures
• Important to get seizure type right as
different treatments are appropriate for
different seizure types
4
Focal seizures
Simple focal seizures
No impairment of consciousness
Complex focal seizures
Consciousness effected to a
lesser or greater extent
Generalised seizures
Generalised
Secondarily generalised –
focal onset
Consciousness is lost in
generalised seizures
60%
40%
Tonic-clonic seizures
A. Tonic phase
Incontinence
B. Clonic phase
C. Post-ictal
confusional fatigue
Cyanosis
Epileptic cry
Cyanosis
Generalised stiffening
of body and limbs,
back arched
Eyes
blinking
Salivary
frothing
Clonic jerks of
limbs, body
and head
Limbs and body limp
Tonic-clonic seizures
Absence seizures
Approcci non farmacologici
Focal resection
Vagus nerve stimulation
VNS seems to work in 20-30% of patients
with refractory epilepsy; however its mode
of action unknown
Response rates with VNS are lower than
response rates for most new AEDs
S/E: pain at the site, coughing, voice
alteration, chest discomfort - transien
Dieta chetogenica
La dieta chetogenica è una dieta ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di
zuccheri: questo tipo di alimentazione porta alla formazione dei “corpi chetonici”
La dieta chetogenica non è una scoperta recente. Essa, infatti, ha origini antiche che
datano fin dai tempi di Ippocrate, epoca in cui fu osservato una riduzione delle crisi
convulsive in corso di digiuno
Studi scientifici e osservazioni cliniche hanno confermato una riduzione dell’eccitabilità
neuronale. Tale trattamento viene proposto attualmente come ulteriore strumento
terapeutico nella cura delle epilessie resistenti al trattamento farmacologico e in alcune
specifiche patologie con epilessia (in particolare e’ attualmente accettata come
terapia alternativa per epilessie farmaco-resistenti pediatriche)
E’ necessaria un’adeguata selezione e preparazione dei pazienti e dei familiari. La dieta
chetogenica è una dieta personalizzata da utilizzare per periodi transitori.
Viene impostata nel corso di un ricovero ospedaliero, e seguita dopo la dimissione nel
tempo con controlli ambulatoriali dietologici e neurologici ogni 3-6 mesi. La dieta
chetogenica rappresenta oggi uno strumento di trattamento delle epilessie valido in
supporto alla terapia farmacologia. Anzi, quando efficace, può consentire una riduzione
del “carico” farmacologico, influendo così positivamente sullo sviluppo psico-motorio e
cognitivo del bambino. In molti dei bambini, inoltre, si è osservato anche un
miglioramento della capacità attentiva
No effect on inhibitory
synaptic input (consistent
with the lack of inhibition
of the vesicular GABA
transporter
by
acetoacetate) – is GABA
synthesis stimulated?
Neuronal hyperexcitability induced in rats by infusion of 4- aminopyridine, a potassium
channel blocker and proconvulsant, was reduced by direct infusion of acetoacetate into
the brain - What about in humans?
Trends Neurosci. 2013 January ; 36(1): 32–40
Trends Neurosci. 2013 January ; 36(1): 32–40
Trends Neurosci. 2013 January ; 36(1): 32–40
Trends Neurosci. 2013
January ; 36(1): 32–40
KA injection
Gestione clinica epilessia
Crisi epilettiche singole
Mettere in sicurezza il paziente (evitare che si arrechi
lesioni e assicurare la pervieta’ delle vie respiratorie)
Se si sospetta abuso di alcol, somministrare a scopo
profilattico tiamina; correggere eventuale ipoglicemia
Crisi prolungate o ripetitive richiedono farmacoterapia
d’urgenza per via parenterale
Usare BDZ, ma attenzione a eventuale depressione respiratoria
Es. Lorazepam per via e.v.; anche diazepam, ma attenzione a sua
rapida ridistribuzione nei tessuti
Se non e’ disponibile accesso venoso, midazolam per os o via
nasale, oppure diazepam per via rettale
Gestione clinica epilessia
Crisi epilettiche singole
Mettere in sicurezza il paziente (evitare che si arrechi
lesioni e assicurare la pervieta’ delle vie respiratorie)
Se si sospetta abuso di alcol, somministrare a scopo
profilattico tiamina; correggere eventuale ipoglicemia
Crisi prolungate o ripetitive richiedono farmacoterapia
d’urgenza per via parenterale
Se non compare una risposta dopo 15 min o si
ripresentano convulsioni, allora s.e.v. lenta di fenitoina o
s.e.v. rapida di fosfenitoina o fenobarbital
Se ancora insuccessi, allora necessaria a. generale con
tiopentale o propofol e ricovero in terapia intensiva
Gestione clinica epilessia
Profilassi per crisi epilettiche
Inquadramento diagnostico
E’ opportuno eliminare le cause che possono causare l’insorgenza di
convulsioni. Es. Ipoglicemia, ipossia, penicilline, astinenza da alcol, epilessia
fotosensibile, etc.
E’ strettamente necessario?
Nel 2008 la FDA ha analizzato l’incidenza di suicidio (ideazione o
comportamento suicida) negli studi sugli anticonvulsivanti e ha riscontrato
un rischio significativamente maggiore (0.37%) rispetto ai pazienti che
ricevevano placebo (0.24%)
Gestione clinica epilessia
Profilassi per crisi epilettiche
Diagnosi di epilessia richiede due o piu’ convulsioni
spontanee (fino a 80% dei soggetti incorrera’ in un
secondo attacco nei 3 anni successivi)
Se escluse cause predisponenti (es. astinenza da etanolo,
epilessia fotosensibile), si decidera’ su farmacoterapia
dopo seconda crisi se manifestazioni sono gravi
In genere terapia iniziata con un singolo farmaco
(graduale incremento dosaggio e controllo Cp)
Per crisi generalizzate o inclassificate,
raccomandato (ampio spettro d’azione)
valproato
Lamotrigina considerata prima scelta contro crisi parziali
spesso
Gestione clinica epilessia
Profilassi per crisi epilettiche
Utile soprattutto
se:
Diagnosi
di epilessia
richiede due o piu’ convulsioni
spontanee (fino a 80% dei soggetti incorrera’ in un
• Controlloattacco
crisi e’ limitato
secondo
nei 3 anni successivi)
• Siescluse
sospetta cause
scarsa adesione
al trattamento
Se
predisponenti
(es. astinenza da etanolo,
epilessia fotosensibile), si decidera’ su farmacoterapia
• Si sospetta farmacotossicita’
dopo seconda crisi se manifestazioni sono gravi
• Si utilizzano piu’ AEDs
In genere terapia iniziata con un singolo farmaco
(graduale incremento dosaggio e controllo Cp)
Per farmaci come carbamazepina, fenitoina puo’ essere dosata la
concentrazione salivare (riflette quella plasmatica) – come per
prelievo ematico, necessarie piu’ campionature
Gestione clinica epilessia
Profilassi per crisi epilettiche
Se si verificano crisi nonostante livelli ottimali di farmaco
e assenza di altri fattori, migliorare diagnosi e cambiare
farmaco – possibilmente ridurre gradualmente farmaco
iniziale e introdurne un altro con diff. meccan. d’azione
Monoterapia di solito controllera’ le crisi fino all’80% dei soggetti
epilettici (anche se cio’ puo’ non verificarsi con il primo farmaco
scelto) – insuccessi + frequenti se terapia iniziata in eta’ precoce
Quando primo farmaco non controlla crisi, la probabilita’ di successo
al secondo farmaco e’ del 13%, al terzo del 4%
Se si verificano crisi anche con farmaci di seconda scelta,
ricorrere a terapia con due (o piu’) farmaci – attenzione a
interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche
Mechanisms of resistance to anti-epileptic drugs
A failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen and commonly
used AED schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve
sustained seizure freedom
Based on findings from animal models and patients, five hypotheses have been
proposed that may — at least in part — explain resistance.
• The transporter hypothesis: inadequate penetration of AEDs across the blood–
brain barrier (caused by increased expression of efflux transporters such as
P-glycoprotein) leads to insufficient drug levels in epileptogenic brain tissue.
• The target hypothesis: acquired alterations to the structure and/or functionality
of target ion channels and neurotransmitter receptors lead to insufficient
pharmacodynamic activity of AEDs in the brain.
• The network hypothesis: structural brain alterations and/or network changes (for
example, hippocampal sclerosis) are involved in resistance to AEDs.
• The gene variant hypothesis: there is an inherent resistance that is governed by
genetic variants of proteins that are involved in the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of AED activity.
• The intrinsic severity hypothesis: an increased disease severity leads to drug
intractability
Nat Rev Drug Discov. 2013 Oct;12(10):757-76
Gestione clinica epilessia
Terapia antiepilettica dovrebbe essere continuata per
almeno 2-3 anni da ultima crisi (se presente condizione
predisponente, tutta la vita) – sospensione del farmaco
deve essere graduale (mesi)
Ricadute generalmente nei primi 4 mesi da sospensione
terapia – dopo 2-3 anni da sospensione, 30% ricadute
Profilassi con antiepilettici (3 mesi) anche in seguito a
procedure neurochirurgiche o traumi al capo
Convulsioni febbrili comuni (4%, in 1/3 si ripresentano)
nell’infanzia, ma solitamente non portano all’epilessia e
non causano danni al SNC – ridurre piressia, talvolta
diazepam per v. rettale in caso di precedente episodio
Gestione clinica epilessia
In caso di elevato sovradosaggio, effetto collaterale piu’
pericoloso e’ la depressione respiratoria – trattamento di
sostegno
Allo stato attuale, gli antiepilettici riducono la frequenza
e/o la severita’ delle crisi convulsive, agendo sulla
sintomatologia ma non eliminano la condizione
patologica sottostante
Gestione clinica epilessia
Anticonvulsivanti e gravidanza
Uso di anticonvulsivanti (soprattutto fenitoina, carbamazepina,
valproato, fenobarbitale) associato ad un elevato rischio di
teratogenicita’ (6%, fino a 25% se politerapia) se feto esposto
durante primo trimestre – ma rischi per madre e feto maggiori
se epilessia non trattata
Anche rischio difetti nel linguaggio e neurocognitivi
Assumere acido folico prima e durante gravidanza (riduzione
difetti tubo neurale)
Se madre assume carbamazepina, fenobarbital o fenitoina,
esiste un rischio + elevato di sanguinamento neonatale –
profilassi con Vit. K1 dopo 36 settimane di gravidanza e al
neonato immediatamente dopo nascita
Scelta del farmaco nel trattamento dell’epilessia. Esempi.
Tipi di crisi
Parziali
Farm. di prima linea
Farm. di seconda linea o aggiuntivi
Fenitoina
Carbamazepina
Valproato
Lamotrigina
Topiramato
Fenobarbital/primidone
Clonazepam
Gabapentina (come aggiuntivo)
Vigabatrin (come aggiuntivo)
Zonisamide
Tiagabina
Levetiracetam
Tonico-cloniche
Carbamazepina
Valproato
Lamotrigina
Fenitoina
Fenobarbital/primidone
Vigabatrin (come aggiuntivo)
Fenitoina
Miocloniche
Valproato
Etosuccimide
Clonazepam
Levetiracetam
Generalizzate
La sua efficacia non e’
correlabile
al
suo
meccanismo conosciuto
Assenze
Etosuccimide
Valproato
Clonazepam
Lamotrigina
Atoniche
Valproato
Lamotrigina
Levetiracetam
Fenitoina
Etosuccimide
Clonazepam
Fenobarbital
Antiepilettici: aspetti generali
I meccanismi piu’ descritti per spiegare l’azione degli
antiepilettici riguardano
1.Potenziamento dell’azione del GABA
2.Inibizione della funzionalita’
voltaggio-dipendenti
dei
canali
3.Inibizione della funzionalita’
voltaggio-dipendenti
dei
canali
del
del
Na+
Ca2+
Molti antiepilettici sviluppati sulla base dell’attivita’
riscontrata in modelli animali in assenza di informazioni
su meccanismo d’azione
Antiepilettici: aspetti generali
L’utilizzo di antiepilettici di solito si protrae per anni –
necessita’ di contenere effetti collaterali
Farmacocinetica
In genere ben assorbiti per os (80-100%)
In genere non significativo legame alle proteine
plasmatiche (tranne fenitoina, BDZ, tiagabina, valproato)
Metaboliso epatico e clearance plasmatica lenti (t½ >12 h)
– alcuni (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina) sono
induttori dell’att. microsomiale epatica; valproato inib.
I farmaci antiepilettici controllano pienamente le crisi nel
50-80% dei pazienti
Fenitoina
Farmacocinetica
Due formulazioni per uso orale (rilascio immediato e
protratto) – fosfenitoina (profarmaco solublie) per via
parenterale – no per via i.m.
Picco Cp dopo 3-4 h da somministrazione per os
Legata (90%) alle proteine plasmatiche – possibili
variazioni significative di quota libera in neonati,
ipoalbuminemia o con farmaci competitori come il
valproato
Velocita’ di eliminazione varia in funzione della
concentrazione di fenitoina (t½ 6-24 h, ma aumenta a >10
µg/ml plasm.)
Fenitoina
Farmacocinetica
Metabolismo (95%; saturabile) mediato da CYP epatici
(2C9/10) + glucuronazione (eliminazione renale) –
attenzione a polimorfismi e alle relative interazioni
farmacocinetiche
Fenitoina e’ un induttore enzimatico epatico – anche CYP
non coinvolti nel suo metabolismo (es. CYP3A4)
Fenitoina
Farmacodinamica
Blocco dei canali del Na+ voltaggio-dipendente (azione
uso-dipendente) – blocco preferenziale dei neuroni con
frequenza di scarica elevata (come si verifica durante
crisi epilettica) senza interferire con neuroni attivi a bassa
frequenza
Carbamazepina e lamotrigina hanno
un meccanismo d’azione simile
Fenitoina
Farmacodinamica
Blocco dei canali del Na+ voltaggio-dipendente (azione
uso-dipendente) – blocco preferenziale dei neuroni con
frequenza di scarica elevata (come si verifica durante
crisi epilettica) senza interferire con neuroni attivi a bassa
frequenza
Blocco dei canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo L
A concentrazioni 5-10 > di quelle terapeutiche, fenitoina
potenzia trasmissione GABAergica
Fenitoina
Usi terapeutici
Epilessie parziali
Epilessie tonico-cloniche generalizzate
Antiaritmico
Nevralgia trigeminale (preferita la carbamazepina)
Fenitoina
Tossicita’
Dipende da via di somministrazione,
dosaggio e durata dell’esposizione
Aritmie e ipotensione (fosfenitoina e.v. rapida e/o alte
dosi; soprattutto in anziani e cardiopatici)
Atassia, nistagmo, diplopia, vertigini, confusione
Neuropatie periferiche
Iperplasia gengivale, alterazioni lineam. facciali, irsutismo
Volume 342:325, February 3, 2000, Number 5
Gingival Hyperplasia Induced by Phenytoin
Figure 1. A 17-year-old boy had generalized tonic–clonic
seizures for four years. When the seizures began, a
computed tomographic scan of his brain and an
electroencephalogram were normal. Treatment with 300
mg of phenytoin per day was subsequently begun and
continued unsupervised for a period of two years.
Examination revealed coarsening of facial features and
severe gingival hyperplasia (Panel A), brisk deep-tendon
reflexes, and cerebellar ataxia. Withdrawal of phenytoin
was followed by marked regression of the gingival
hyperplasia within three months (Panel B); however,
ataxia persisted.
Fenitoina
Tossicita’
Dipende da via di somministrazione,
dosaggio e durata dell’esposizione
Aritmie e ipotensione (fosfenitoina e.v. rapida e/o alte
dosi; soprattutto in anziani e cardiopatici)
Atassia, nistagmo, diplopia, vertigini, confusione
Neuropatie periferiche
Iperplasia gengivale, alterazioni lineam. facciali, irsutismo
Riduzione secrezione ADH e insulina
Osteomalacia (alterato metabolismo
assorbimento intestinale del Ca2+)
vitamina
D
e
Fenitoina
Tossicita’
Dipende da via di somministrazione,
dosaggio e durata dell’esposizione
Rare reazioni di ipersensibilita’ cutanea ed ematologiche
(neutropenia,
leucopenia,
anemia
aplastica,
agranulocitosi)
Infrequenti ma potenzialmente fatali casi di necrosi
epatica
Aumenta metabolismo vitamina K e acido folico
Se data in gravidanza aumenta il rischio di malformazioni
fetali (palatoschisi, malformazioni cardiache, sindrome
fetale idantoinica)
Fenitoina
Nota
Esistono congeneri (mefenitoina, etotoina) non disponibili in Italia.
Hanno metabolismo saturabile.
Simile profilo terapeutico ma usati a dosaggi maggiori.
Frequenza reazzioni avverse gravi (agranulocitosi ed epatiti) maggiore
con mefenitoina vs fenitoina.
Etotoina provoca effetti indesiderati minori vs fenitoina e puo’ essere
usata in pazienti ipersensibili a fenitoina.
Altri bloccanti dei canali del Na+
voltaggio-dipendenti
Carbamazepina
Per os, assorbimento lento (Cp max dopo
6-24h da somministrazione)
Metabolita 10,11-epossicarbamazepina
simile a carbamazepina
ha
attivita’
anticomiziale
Anche attiva recettori adenosina, inibisce produzione IP3 (disordini
bipolari), attenua rilascio glutammato e attivazione NMDA
Efficace induttore del metabolismo (t½ si riduce durante trattamento)
Usi terapeutici:
Epilessie parziali, tonico-cloniche generalizzate
(no assenze ed epilessie miocloniche)
Nevralgia trigeminale, dolore neuropatico
Psicosi maniaco-depressive (fasi maniacali)
Sindrome astinenza alcool
Altri bloccanti dei canali del Na+
voltaggio-dipendenti
Carbamazepina
Per os, assorbimento lento (Cp max dopo
6-24h da somministrazione)
Metabolita 10,11-epossicarbamazepina
simile a carbamazepina
ha
attivita’
anticomiziale
Anche attiva recettori adenosina, inibisce produzione IP3 (disordini
bipolari), attenua rilascio glutammato e attivazione NMDA
Efficace induttore del metabolismo (t½ si riduce durante trattamento)
E. collaterali:
Reazioni dermatologiche, anche gravi (analisi per allele
HLA-B*1502)
Sonnolenza, diplopia, atassia, vertigini, coma
Agranulocitosi e anemia aplastica
Iponatriemia (potenziamento azione ADH su rene) puo’
portare a confusione e ridotto controllo convulsioni
Toxic epidermal necrolysis (TEN) and Stevens Johnson Syndrome (SJS) are
severe adverse cutaneous drug reactions that predominantly involve the skin and
mucous membranes. Both are rare, with TEN and SJS affecting approximately 1or
2/1,000,000 annually, and are considered medical emergencies as they are
potentially fatal
They are characterized by mucocutaneous tenderness and typically hemorrhagic
erosions, erythema and more or less severe epidermal detachment presenting as
blisters and areas of denuded skin
Several drugs are at "high" risk of inducing TEN/SJS including: Allopurinol,
Trimethoprim-sulfamethoxazole and other sulfonamide-antibiotics, aminopenicillins,
cephalosporins, quinolones, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital and
NSAID's of the oxicam-type. To a lesser extent, other infections have occasionally
been reported as the sole cause (M. Pneumoniae, H. simplex)
Orphanet J Rare Dis. 2010 Dec 16;5:39.
“Recently, the USA FDA has made a labeling change to the drug information
contained in carbamazepine. Owing to recent data implicating the HLA allele
B*1502 as a marker for carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome and
toxic epidermal necrolysis in Han Chinese, the FDA recommends genotyping all
Asians for the allele…the association has not been found in Caucasian patients”
Ferrell PB Jr, McLeod HL. Pharmacogenomics. 2008 Oct;9(10):1543-6.
Adapted from Fig 21.9 Bolognia and Bastuji-Garin S. et al. Arch Derm 129: 92, 1993
TEN & SJS: Management and Therapy
Prompt withdrawal of culprit drug(s)
The earlier the causative drug is withdrawn, the better the prognosis,
Supportive Care
1- A critical element of supportive care is the management of fluid and electrolyte
requirements
Intravenous fluid should be given to maintain urine output of 50 - 80 mL per hour
with 0.5% NaCl supplemented with 20 mEq of KCl. Appropriate early and
aggressive replacement therapy is required in case of hyponatraemia,
hypokalaemia or hypophosphataemia which quite frequently occur
2- Wounds should be treated conservatively, without skin debridement, as
blistered skin acts as a natural biological dressing which likely favors reepithelialization.
Non-adhesive wound dressings are used where required
Orphanet J Rare Dis. 2010 Dec 16;5:39.
TEN & SJS: Management and Therapy
Drug Therapy
To date, a specific therapy for SJS/TEN that has shown efficacy in controlled
clinical trials unfortunately does not exist
1- Systemic steroids. Their use has become increasingly disputed
2- High-dose intravenous pooled human immunoglobulins (IVIG) - (anti-Fas potential)
The role of soluble FasL (sFasL) (and its cognate death receptor Fas; triggers
keratinocyte apoptosis) in SJS/TEN remains controversial.
3- Ciclosporin (CsA)
CsA, a calcineurin-inhibitor, is an efficient drug in transplantation and autoimmune
diseases
4- TNF antagonists (etanercept, infliximab)
5- Plasmapheresis/plasma exchange (PE)
Orphanet J Rare Dis. 2010 Dec 16;5:39.
Oxcarbazepina
profarmaco
Meno potente della carbamazepina
(in
genere
dosi
oxcarbazepina/carbamazepina pari
a 1,5)
t½ da 36 h a 8-12 h
m. attivo
t½ 8-12 h
Coniugazione con a.
glucuronico
ed
eliminazione renale
E.
collaterali
simili
a
carbamazepina ma ha minore
tendenza
a
determinare
farmacoinduzione.
Iponatriemia
piu’ frequente con oxcarbazepina
m. attivo; responsabile
anche di tossicita’
m. inattivo
Altri bloccanti dei canali del Na+
voltaggio-dipendenti
Carbamazepina
Per os, assorbimento lento (Cp max dopo
6-24h da somministrazione)
Metabolita 10,11-epossicarbamazepina
simile a carbamazepina
ha
attivita’
anticomiziale
Anche attiva recettori adenosina, inibisce produzione IP3 (disordini
bipolari), attenua rilascio glutammato e attivazione NMDA
Efficace induttore del metabolismo (t½ si riduce durante trattamento)
Nota
Recentemente approvato in Europa esilcarbazepina acetato (ESL),
profarmaco che condivide con carbamazepina e oxcarbazepina
meccanismo
d’azione
e
spettro
d’azione
clinica,
ma
somministrazione singola giornaliera
Altri bloccanti dei canali del Na+
voltaggio-dipendenti
Lamotrigina
Per os, metabolismo per glucuronazione, lunga emivita (15-60 h)
Riduce anche il rilascio di glutammato e inibisce anche i canali HVA
di tipo N e P/Q.
Spettro d’azione clinica piu’ ampio rispetto a carbamazepina e
fenitoina
Se usata con a. valproico ne causa una riduzione del 25% in poche
settimane (a. valproico inibisce glucuronazione di lamotrigina); se
usata con carbamazepina ne aumenta la conversione in 10,11epossido (metabolita attivo, > rischio tossicita’)
Migliore profilo di effetti collaterali rispetto a carbamazepina e
fenitoina
Acido valproico
Farmacocinetica
Valpromide (analogo e precursore di valproato)
Ben assorbito per os; 90% legato alle proteine plasmatiche;
completamente ionizzato a pH fisiologico (forma attiva) –
trasportatore per passare BEE; t½ 9-21 h; metabolismo epatico ed
elim. renale (5% immodificato) – alcuni metaboliti sono anticonvuls.
Farmacodinamica
Profilo utilizzo ampio; anche emicrania (profilassi),
d. bipolare (fasi maniacali), dolore neuropatico
Allunga recupero dall’inattivazione dei canali del Na+ voltaggiodipendenti; blocca parzialmente LVA; interferisce con metabolismo e
ricaptazione del GABA; inibitore istone deacetilasi (come topiramato
e carbamazepina); stimola correnti K (?)
Tossicita’
Inibisce CYP2C9 e UGT
Disturbi GI, aum. ponder.; effetti su SNC (sonnolenza, atassia,
tremore); aum. trans. epati., epatite fulminante (+ a rischio < 2 anni) –
controllare f. epatica a inizio terapia; trombocitopenia; pancreatiti
EFFECTS OF THREE ANTISEIZURE DRUGS ON
SUSTAINED HIGH-FREQUENCY FIRING OF ACTION
POTENTIALS BY CULTURED NEURONS
Etosuccimide
Farmacocinetica
Ben assorbita per os; non si lega alle proteine
plasmatiche; metabolismo epatico ed eliminazione renale
(25% immodificato); emivita 30-40 h
Farmacodinamica
Utile anche nell’epilessie miocloniche e spasmi
mioclonici
A concentrazioni terapeutiche, blocca i canali del Ca2+
voltaggio-dipendenti di tipo T (LVA) – utile nelle assenze
Tossicita’
Dose-dipendente; disturbi GI (nausea, vomito) e effetti su
SNC (sonnolenza, capogiri, cefalea; anche sintomi similparkinsoniani); rare ma fatali reazioni ematiche (a. aplas.)
Inibitore suicida
Nota
Il suo uso oggi e’ generalmente riservato a pazienti affetti da spasmi
infantili o epilessie parziali complesse che sono refrattarie ad altri
trattamenti
La terapia a lungo termine puo’ portare a gravi difetti nel campo
visivo periferico (lesioni retiniche); questi difetti si possono
presentare da 1 mese a diversi anni dopo trattamento, e sono
solitamente irreversibili; e’ raccomandato monitoraggio del campo
visivo ogni 6 mesi
Primidone, convertito
in vivo in fenobarbitale
e PEMA (breve t½); usi
clinici ed e. collaterali
sovrapponibili a quelli
del fenobarbitale
Topiramato
Farmacocinetica
Ben assorbito per os; t½ 20-30 h; metabolismo epatico ed
elim. renale (70% immodificato)
Farmacodinamica
Usato da solo o in regime di trattamento aggiuntivo
per crisi parziali o generalizzate farmacoresistenti
Blocco uso-dipendente dei canali del Na+ voltaggiodipendenti; aumento azione del GABA su GABAA;
antagonismo recettori AMPA/Kainato; inibizione anidrasi
carbonica; inibizione LVA; attivazioni correnti K
Tossicita’
Disturbi GI (nausea, vomito, xerostomia), effetti su SNC
(ridotta concentrazione, disturbi cognitivi, confusione,
sonnolenza, labilita’ emotiva); glaucoma
Trattamento aggiuntivo nelle crisi parziali con o
senza generalizzazione
Bassa compliance (effetti collaterali e schema
di somministrazione 3-4/die)
Scarsa esperienza clinica e vari effetti
collaterali (nervosismo, tremori, depressione,
psicosi)
RUFINAMIDE
RUFINAMIDE
PERAMPANEL
Nuovo antagonista non competitivo AMPA R. Consigliato, come terapia di
associazione, per crisi a inizio parziale in soggetti con eta’ >12 anni.
Emivita 70 h, 95% legame proteine, metabolizzato da CYP3A4, eliminazione feci
(70%) e urine (30%)
E. collaterali: vertigini, sonnolenza, atassia, disturbi psichiatrici (agitazione, paranoia,
aggressivita’, euforia, ira, comportamenti violenti); potenziale dipendenza
Gabapentin e pregabalin
In associazione in epilessie
parziali (semplici o complesse),
con o senza generalizzazioni
secondarie
Gabapentin e pregabalin
Effetti indesiderati:
Bocca secca, vertigini, nausea, sonnolenza,
stipsi, visione offuscata, aumento di peso
Per os, 2-3 dosi giornaliere; t½
5-8 ore; eccellente profilo
farmacocinetico
Recentemente evidenziati fenomeni di
abuso
e
dipendenza
psicologica
(assunzione anche per inalazione o
iniezione)
Ridotto rilascio di glutammato
per azione presinaptica
Euforia con effetti simili ad alcol e BDZ
Rilevanti disturbi da sospensione
Acetazolamide: antiepilettico blando
Na+
HCO3-
Probabili meccanismi:
diminuzione produzione di CO2
e diminuzione depolarizzazione
cellulare per efflusso di HCO3attraverso GABAA
A
H+
H+
CA
CA
inhibitors
inhibitors
Na+
-
HCO3
H2CO3
CA
CA
CO2+H2O
K+
K+
ATP
S
Na+
HCO3-
H2CO3
CO2+H2O
HCO3-
GABAA
UN NUOVO MECCANISMO D’AZIONE
O
O
RETIGABINA
(ezogabina)
HN
H2N
N
H
F
In associazione per trattamento crisi parziali.
Somm. per os (intervallo posologico 0.6-1.2 g/die, partendo da 100 mg
incrementare dosi nel tempo); cinetica lineare e minime interazioni.
E. collaterali: vertigini, disturbi psicotici, allucinazioni, euforia, aumento di peso,
alterazione tratto QT; serie alterazioni retiniche con possibile perdita della vista
(esame oftalmologico prima e ogni 6 mesi) e colorazione blu della pelle
• Attiva
i canali KCNQ (corrente M), iperpolarizzando la
membrana e inibendo l’attivita’ elettrica neuronale
CONVULSIONI BENIGNE FAMILIARI
NEONATALI (BFNC)
•La BFNC è causata da mutazioni in due geni (KCNQ2 e
KCNQ3) che codificano per due subunità di un canale del K+
che sottende una corrente detta corrente M (IM)
•Durante lunghe depolarizzazioni
IM ripolarizza la membrana,
limitando le scariche ripetitive
•La regolazione recettoredipendente di IM è un
meccanismo primario di
controllo dell’eccitabilità neuronale
Kv7 subfamily consists of 5 subunits. The first of these, Kv7.1, is not significantly
expressed in the nervous system, but it is widely expressed in other tissues,
including in the heart where it is a central channel involved in repolarization of
cardiac cells, a critical heart function
The remaining 4 subunits, Kv7.2 through Kv7.5, are selectively expressed in the
nervous system. Kv7.2 and Kv7.3, control the M-current, so called because they
have the property of being inhibited by the muscarinic subtype of neurotransmitter
receptors.
Retigabine is unlike any approved agent in that it selectively activates neuronal
potassium channels containing Kv7.2 and Kv7.3. Retigabine enhances the Mcurrent by making it larger and longer lasting. When retigabine is present, the
channel opens more easily in response to membrane depolarization and stays
open longer.
UN NUOVO MECCANISMO D’AZIONE
Lacosamide
In associazione per trattamento crisi parziali
(pazienti > 16 anni)
per os o e.v.
Ha un buon profilo di tollerabilità
• Aumenta l’inattivazione lenta (ma non quella rapida a
differenza di fenitoina, carbamazepina e lamotrigina)
dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (in altre parole,
promuove l’entrata di questi canali nello stato di
inattivazione lenta)
• Si lega a proteina CRMP-2 (Collapsin Response Mediator
Protein), espressa prevalentemente nel SNC e coinvolta
nella differenziazione neuronale e crescita degli assoni
Lacosamide: A Review of Preclinical Properties
CNS Drug Reviews
Volume 13, Issue 1, pages 21-42, 24 APR 2007 DOI: 10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x/full#f3
Lacosamide: A Review of Preclinical Properties
Depending on the membrane potential and the neuronal activity voltage-gated Na+
channels are in different states. At the resting potential Na+ channels are closed and
can be opened by depolarization of the membrane potential allowing the flux of Na+
ions into the cell. Within a few milliseconds the channels close from the inside of the
neuron and go into the fast inactivated state from which they cannot be activated.
When the membrane potential returns to its baseline the Na+ channel goes back to its
resting state.
Under conditions of slight prolonged depolarization and repetitive neuronal activity the
Na+ channel can go into the slow inactivated state by closing the pore from the inside.
This process happens on a second-to-minute time scale. Drugs can either block the
open channel (e.g., local anaesthetics), or enhance fast inactivation (classical
anticonvulsants) or enhance slow inactivation (lacosamide).
(In addition to its open-channel effect, the local anesthetic lidocaine enhances both
fast and slow inactivation of sodium channel)
CNS Drug Reviews
Volume 13, Issue 1, pages 21-42, 24 APR 2007 DOI: 10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x/full#f3
Lacosamide: A Review of Preclinical Properties
CNS Drug Reviews
Volume 13, Issue 1, pages 21-42, 24 APR 2007 DOI: 10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x/full#f3
Lacosamide: A Review of Preclinical Properties
The CRMP family of proteins is implicated in developmental processes of the
nervous system, since most of the five CRMP proteins are highly expressed during
early development and mainly in the central nervous system. On an in vitro level,
CRMP-2 has been shown to be involved in neuronal differentiation, polarization,
and axonal outgrowth induced by neurotrophic factors such as brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) or neurotrophin-3 (NT-3).
Lacosamide was shown to interfere with these effects of CRMP-2 in functional
studies where lacosamide inhibited the CRMP-2-mediated effects of neurotrophins
(NTs) on axonal outgrowth of primary hippocampal cells.
Interestingly, rearrangement of neuronal connections and erroneous neuronal
outgrowth has been implicated in the pathophysiology of epilepsy (Bausch, 2005;
Cavazos and Cross 2006). Moreover, BDNF is directly involved in the development
of epilepsy (Binder 2004; Tongiorgi et al. 2006)
CNS Drug Reviews
Volume 13, Issue 1, pages 21-42, 24 APR 2007 DOI: 10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x/full#f3
TrkB signaling promotes epileptogenesis in
kindling.
Sci STKE. 2006 Oct 10;2006(356):re12
UN NUOVO MECCANISMO D’AZIONE
Levetiracetam
In associazione per trattamento crisi parziali,
tonico-cloniche generalizzate, miocloniche
per os o e.v.
Ha un buon profilo di tollerabilità
• Assenza di una significativa azione su bersagli
“classici” di AED
• Si lega a proteina SV2A – come spiegare gli effetti?
UN NUOVO MECCANISMO D’AZIONE
Levetiracetam
Structure of SV2A
Janz et al., 1999
Antiepilettici: propieta’
ansiolitiche
• Nel corso degli anni l’uso degli antiepilettici si e’ esteso
anche alla gestione di disturbi d’ansia (es. DAG, DSPT)
Valproato
• Tra i suoi effetti collaterali c’e’ la
sedazione
e
compromissione
cognitiva; usato in soggetti con DSPT
Gabapentina
• Possiede una significativa efficacia
ansiolitica; utile in vari dist. d’ansia
Tiagabina
Lacosamide
• Efficace nel trattamenti di DAG
• Efficace nel trattamenti di vari dist.
D’ansia
Antiepilettici: propieta’
stabilizzatrici dell’umore
• Alternativa farmacologica per pazienti con disturbo
bipolare (30-40% non controllati solo con litio)
Carbamazepina
• Trattamento episodi maniacali e misti
(oxcarbazepina simile efficacia ma +
sicura)
Valproato
• Particolarmente efficace anche in
pazienti litio-resistenti
Lamotrigina
• Rispetto a Li: pari efficacia nella prevenzione di epis.
maniacali (no attacchi acuti); + efficace nella prevenzione
di episodi depressivi ricorrenti; puo’ migliorare funzioni
cognitive (in netto contrasto con altri AEDs)
Antiepilettici: propieta’
stabilizzatrici dell’umore
Anche Gabapentina e pregabalina (no in monoterapia);
Per topiramato e zonisamide incerta utilita’ in monoterapia;
Per tiagabina e retigabina assenza o scarsa attivita’ nel trattamento
del disturbo bipolare
NOTA:
Valproato e lamotrigina (anche il Li) promuovono sopravvivenza
cellulare e stimolano crescita assonale – potenziale uso in processi
neurodegenerativi (es. Alzheimer)
Antiepilettici: propieta’
analgesiche
Carbamazepina
Gabapentina
Valproato
• Nevralgia del trigemino
•
•
•
•
Dolore neuropatico da diabete
Neuralgia post-erpetica
Lesioni spinali
Fibromialgia (pregabalina)
• Dolore neuropatico
• Richiesti dosaggi inferiori rispetto ad altre indicazioni –
minore compromissione cognitiva
• Utili nella profilassi emicrania (es.
gabapentina, topiramato) – seconda scelta
valproato,
