Farmaci
antiepilettici
EPILESSIA
EZIOLOGIA DELL’EPILESSIA
1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidenti
2. Sintomatiche: esistenza di una causa primaria
Danni Vascolari
Traumi
Malformazioni congenite
Disturbi metabolici
Neoplasie
Infezioni
Farmaci
Ipertermia in età pediatrica
Ictus (50/100.000pazienti)
CLASSIFICAZIONE DELL’EPILESSIE (1)
Le crisi convulsive originino da siti corticali di
uno o di entrambi gli emisferi
•Epilessie parziali (60%)
•Epilessie generalizzate (40%)
CARATTERISTICHE DEI FARMACI
ANTIEPILETTICI IN USO
1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioni
nei pazienti epilettici
2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizione
che è sottesa all’epilessia
3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualità
della vita, riducendo le convulsioni e gli effetti collaterali
Diagnosi
EEG nell’epilessia
Accessi tonico-clonici
Assenze epilettiche
Flusso ematico regionale durante un attacco epilettico
Tutte le forme
Tutte le Parziali
e Generalizzate (tonico-cloniche)
Assenze
Parziali tonico-clonico
Generalizzate tonico-cloniche
Tutte le forme
CENNI STORICI
ante-1857
Folklore
1857
Bromuri
1912
Fenobarbitale
1938
Fenitoina
1951
Etosuccimide
Anni ’60
Carbamazepina,
Benzodiazepine, Valproato
Anni ’90
Nuovi antiepilettici:
Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina,
Felbamato, Oxcarbazepina
Strategie terapeutiche
Meccanismo
d’azione
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI
1. Riduzione dell’attività del canale del Na+
voltaggio-dipendente
2. Potenziamento della neurotrasmissione
GABAergica
3. Riduzione dell’attività del canale del Ca2+
voltaggio-dipendente di tipo T
4. Riduzione dell’attività della neurotrasmissione
glutammatergica
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (1)
Meccanismi neurochimici coinvolti:
1. ↑ attività sinaptica eccitatoria
(neurotrasmissione glutammatergica)
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (2)
2.
↓ attività sinaptica inibitoria
(neurotrasmissione GABAergica)
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (3)
Sistema glutammatergico e canali al Na+
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:
BLOCCO DEI CANALI DEL Na+ VOLTAGGIO-DIPENDENTI
• I Farmaci Antiepilettici presentano un’alta affinità per lo
stato inattivato dei canali del Na+
• Essi producono un blocco con analoghe caratteristiche di
uso-dipendenza e voltaggio-dipendenza
Sistema GABAergico
Acido valproico
+
Acido valproico
Acido valproico
Meccanismo farmaci antiepilettici
+
effetti collaterali
Effetto non lineare del dosaggio della fenitoina
sulla concentrazione plasmatica
Assorbimento lento
Si lega proteine plasmatiche (80-90%)
(salicilati, fenilbutazone, valproato)
Metaboliti inattivi
< 5% escreto immodificato
T ½ 24 ore
Sonnolenza e letargia
Fenitoina: correlazione non linare e
concentrazione plasmatica tossica
ALTRI FARMACI IDANTOINICI :
Fosfenitoina:
Profarmaco della Fenitoina
Per via intramuscolare
Per e.v.
Mefetoina:
Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia
Gengivale, Effetti Gastrointestinali.
Maggiore incidenza di gravi reazioni
ematologiche ed epatite.
Fenitoina
induce P-450
Antibiotico
Anticoagulante
Antiulcera
Antibatterico
Antitubercolare
Meccanismo farmaci antiepilettici
+
effetti collaterali
CARBAMAZEPINA
CYP3A4
carbamazepina
contraccettivi orali
benzodiazepine
antidepressivi
antibiotici
fenitoina
Antiulcera
Bloccante Ca+
corticosteroidi
warfarin
Antibiotico
Antitubercolare
Analgesico
Metabolita 10,11-epossido:
discrasie ematiche (leucopenia,
anemia aplastica), tossicità epatica
Effetti collaterali della carbamazepina e
dell’oxcarbazepina
Meccanismo farmaci antiepilettici
+
effetti collaterali
ACIDO VALPROICO (VP)
Introdotto nel 1978 in USA
Chimica:
agisce in forma ionizzata
Meccanismi d’azione:
1.
2.
3.
4.
5.
Potenziamento GAD
Inibizione GABA-T
Inibizione GAT-1
Blocco Canali del Ca2+
Attivazione canali del K+
Acido Valproico
Farmacocinetica
Assorbimento rapido
90% legame proteine plasmatiche
Metabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450
Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3%
Effetti collaterali
Trombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento)
Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide
Effetti collaterali dell’acido valproico
EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICI
SULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE
Meccanismo farmaci antiepilettici
+
effetti collaterali
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:
CANALI DEL Ca2+ VOLTAGGIO-DIPENDENTI
HVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitoriale
LVA: ruolo nell’eccitabilità intrinseca neuronale
Etosuccimide
Farmacocinetica
Assorbimento rapido
Non si lega a proteine plasmatiche
75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P-450
25% escreto immodificato
Effetti collaterali
Nausea e vomito
Sedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia.
Leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia
Barbiturici
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:
NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA
Fenobarbital e primidone
Farmacocinetica
Assorbimento rapido
75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P-450
25% escreto immodificato
Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital
Effetti collaterali
Sedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione.
Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:
NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA
Bromuri
aumentano le correnti mediate dal GABAAR
perché il bromo permea meglio del cloro
attraverso di esso
Benzodiazepine
aumentano l’affinità del GABA per il GABAAR (la
subunità γ2 sembra indispensa bile)
Topiramato
azione simile alle BZD, ma non bloccata dal
flumazenil
Barbiturici
aumentano il tempo medio di apertura del
GABAAR
Acido Valproico
stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi
Durata d’azione dei barbiturici
Effetti collaterali dei barbiturici
RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE
Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva)
+ effetti collaterali
Sistema di trasporto
aminoacidi saturabile
, Ca+ channel
anemia,
tossicità epatica e midolo osseo
°Leviracetam
°Zonisamide
Sistema GABAergico
Sistema glutammatergico
e canali al Na+
topiramato
topiramato
Vantaggi terapeutici
Svantaggi terapeutici
PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA
1.RESISTENZA
2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA
Farmaco o
classe di
farmaci
Acido Valproico
Fenitoina
Benzodiazepine
Carbamazepina
Effetti avversi Percentuale di
a livello del feto
rischio di
teratogenicità
Spina bifida, difetti del SNC, 1-2% di spina bifida
microcefalia, difetti cardiaci
Sindrome fetale da idantoine: 5-10%
arco nasale basso, strabismo,
orecchie basse, bocca larga,
fontanelle grandi, anormalità
scheletriche, microcefalia e
ritardo
mentale,
neuroblastoma,
difetti
cardiaci, labbro leporino
Labiopalatoschisi (primo
trimestre). Apnea, ipotonia,
ipotermia, sindrome da
astinenza neonatale con segni
e sintomi di eccitabilità
neuromuscolare (in prossimità
del parto).
Aumento del rischio di 1%
anomalie a carico del tubo
neurale
PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE
DEI FARMACI ANTIEPILETTICI
