Strategie per preservare
la fertilità nella donna
Antonio Mangiacasale
CRA - Centro Riproduzione Assistita
“Infertilità e tutela della fertilita” - Catania, 08.10.2010 - Sala guests CRA
E’ necessaria la preservazione della fertilità?
- 1 bambino su 650 è affetto da cancro
- Prima dei 39 anni, 1 donna su 52 contrae il cancro
- Il cancro alla mammella è diagnosticato in 1 donna
su 9 e l’età di insorgenza si sta abbassando
- La sopravvivenza dal cancro sta aumentando (85%)
- Dal 2010, 1 giovane su 250 sarà un “sopravvissuto”
dal cancro
Bleyer et al. 1990
Oncologia ed infertilità
1:1000 giovani in età fertile (17-35 anni) sono
stati trattati per cancro durante l’infanzia
Critchley et al., 2002
Oncologia ed infertilità
Nel 2006, negli Usa, si sono registrati
1.399.790 nuovi casi di cancro di cui 679.540
a carico di donne.
L’8% di queste donne ha meno di 40 anni.
Jemal et al., 2007
E’ necessaria la preservazione della fertilità?
Chemio- e radioterapia danneggiano gravemente le
ovaie, in relazione a:
- Età
- Tipo di farmaco
- Dose
POF ed infertilità sono effetti collaterali riscontrati
dopo terapia oncologica (80%)
Incidenza dei più comuni tipi di cancro nelle
donne tra 15 e 39 anni: USA, 2002
National Cancer Institute
Incidenza dei più comuni tipi di cancro nelle
donne tra 15 e 39 anni: USA, 2002
National Cancer Institute
Chemioterapia e gonadotossicità
Alto rischio
Rischio medio
Basso rischio
Ciclofosfamide
Doxorubicina
Methotrexate
Busulfan
Cisplatino
Bleomicina
Melphalan
Carboplatino
5- fluorouracile
Chlorambucil
Actinomicina-D
Procarbazina
Mercaptopurina
Dacarbazina
Vincristina
Ifosfamide
Thiotepa
Wallace et al., 2005
Radioterapia e danno gonadico
Il rischio di POF è aumentato x 4 nelle adolescenti e x
24 nelle donne tra 21-35 anni.
Una dose di 5-20 Gy è sufficiente per compromettere
totalmente la funzione ovarica.
Il 50% delle riserve ovariche vengono distrutte da una
dose di 2 Gy.
L’associazione di agenti alchilanti e radiazioni ionizzanti
induce una POF in quasi il 100% dei casi.
Wallace et al., 2005
Valutazione della funzione ovarica
Parametri clinici
- Comparsa delle mestruazioni
- Regolarità del ciclo
- Gravidanza
Parametri di laboratorio
-
-
3° day test
AMH
Inibina B
Parametri ecografici
-
-
AFC
Volume ovarico
Valutazione della funzione ovarica
37 donne – 1995 – 2004
Cancro
Controlli
Età
29.4
29.9
Cicli regolari
23%
100%
AMH (μg/l)
0.3
1.3
FSH
64
5.8
AFC
1
14
Lie Fong et al. 2008
Effetti sull’utero
66 ovodonazioni
Study group: pazienti sottoposte a chemio- e radioterapia
Study Group
Control group
Number of ET
33
33
Replaced embryos
67
67
Pregnancy (% per ET)
19 (57,6)
13 (39,4)
Ongoing preg. (% per ET)
15 (45,4)
9 (27,3)
35,8
17,9
15 (45,4)
9 (27,3)
Implantation rate %
Delivery rate %
Vernaeve V et al., 2007
Come preservare la fertilità?
Oggi
- Trattamento con GnRHa durante la
chemioterapia
- Congelamento degli embrioni
- Congelamento degli ovociti
- Congelamento e successivo reimpianto di
tessuto ovarico
Come preservare la fertilità?
Domani
- Congelamento e successiva stimolazione del
tessuto ovarico in vitro
- Isolamento dei follicoli primordiali e coltura
in vitro
- Congelamento di ovaie intere
Paziente
La CHT non è
differibile o la
CFM è
controindicata
La CHT è
differibile e la
CFM non è
controindicata
IVM di ovociti
immaturi
Prelievo degli
ovociti
Asportazione dei
tessuto ovarico
o ovariectomia
Congelamento
di tessuto
ovarico
Partner
disponibile
Partner non
disponibile
Partner
disponibile
Partner non
disponibile
ICSI e
congelamento
degli embrioni
Congelamento
degli ovociti
ICSI e
congelamento
degli embrioni
Congelamento
degli ovociti
Vantaggi e svantaggi dei differenti
metodi di preservazione della fertilità
Trattamento con GnRHa
- Facile attuazione
- Buona ripresa della
funzione ovarica
- Pochi e piccoli studi
- Nessuna protezione dalla
radioterapia
- Somministrazione del
farmaco in
contemporanea ai
chemioterapici
Prevenzione del danno ovarico utilizzando GnRHa
durante la chemioterapia in pazienti affette da
linfoma di Hodgkin
Metodo: il gruppo di studio è formato da 72 pazienti in età
fertile (18-35 anni). Le pazienti sono state divise in 3
gruppi a secondo della stadio della patologia e trattate con
3 diversi protocolli di chemioterapia con citotossicità
crescente. Il numero di pazienti con POF dopo
chemioterapia è stato confrontato con il gruppo controllo
(45 donne, 18 – 35 anni) che aveva seguito lo stesso regime
chemioterapico, ma senza protezione con GnRHa.
Risultati: nel gruppo di studio si sono riscontrati molti meno
casi di POF a 6 e 12 mesi dalla fine del trattamento
chemioterapico (37.5% e 20.8% rispettivamente) rispetto
al gruppo controllo (73.3% e 71.1%)
Hum. Rep. 2008
Trattamento con GnRHa durante la
chemioterapia
Outcome dopo 8 mesi dalla terapia
Gruppo studio
Gruppo controllo
P
N
39
39
Mestruazioni
35 (89.6%)
13 (33.3%)
< .001
Ovulazione
27 (69.2%)
10 (25.6%)
< .001
POF
4 (11.4%)
21 (66.6%)
< .001
FSH
8.3
15.2
< .009
LH
7.6
16.3
< .004
E2
279
75
< .001
Badawy et al. 2008
Vantaggi e svantaggi dei differenti
metodi di preservazione della fertilità
Congelamento degli embrioni
Metodo consolidato
- Alte percentuali di
gravidanza
-
- Non utilizzabile in Italia
- La paziente deve avere
un partner
- Deve essere differito il
trattamento chemioradioterapico
Congelamento degli embrioni
Vantaggi e svantaggi dei differenti
metodi di preservazione della fertilità
Congelamento degli ovociti
-
Non è necessario un
partner
- Basse percentuali di
gravidanza
- Deve essere
differito il
trattamento
chemioradioterapico
Congelamento degli ovociti
ASRM Practice Committee Reports:
consent for elective oocyte cryopreservation
Stimolazione ovarica e prelievo degli ovociti
-
-
Effetti collaterali e potenziali rischi associati ai farmaci
somministrati
Monitoraggio ormonale ed ecografico transvaginale
Rischi associati al prelievo degli ovociti
Stima del numero di ovociti che possono essere recuperati
Costi
Metodo usato per il congelamento degli ovociti
-
Slow freezing
Vitrification
Congelamento degli ovociti
ASRM Practice Committee Reports:
consent for elective oocyte cryopreservation
Stima della percentuale di sopravvivenza allo scongelamento degli
ovociti
Stima della percentuale di fertilizzazione alla ICSI per ovocita
sopravvissuto allo scongelamento
Dati clinici del Centro:
- Numero totale di donne che hanno congelato gli ovociti
- Numero totale di donne che hanno scongelato gli ovociti
- Percentuali di sopravvivenza, fertilizzazione ed impianto
- Percentuale di bambini in braccio per ovocita scongelato e per
transfer
Congelamento degli ovociti
ASRM Practice Committee Reports:
consent for elective oocyte cryopreservation
In mancanza di dati clinici statisticamente significativi del Centro,
valgono i dati riportati in letteratura:
- Il tasso di nati vivi per ovocita scongelato è circa del 2% (slow
freezing)
- Il tasso di nati vivi per ovocita scongelato è circa del 4%
(vitrificazione)
- Le percentuali di successo sono significativamente più basse per
ovociti congelati di donne con età > 35 anni
Congelamento degli ovociti
Slow freezing
Il tasso di gravidanza per ovocita
scongelato, calcolato su più di
2000 ovociti, non supera l’1,8%
Borini and Levi Setti, 2006
Congelamento degli ovociti
Vitrificazione
< 35
35 – 38
39 – 40
41 – 42
% grav. per ciclo
17
14.6
17.8
4.8
% transfer
19
17
17.8
5.3
% impianto
11.1
10.3
11.8
2.6
% impianto per
ovocita iniettato
7.8
6.9
9
1.8
Borini 2010
Vantaggi e svantaggi dei differenti
metodi di preservazione della fertilità
Congelamento di tessuto ovarico
-
-
-
-
Non è necessario un partner
La corticale ovarica contiene
migliaia di follicoli primordiali
Ripristino della funzione
endocrina
Può essere fatto
indipendentemente dal ciclo
mestruale
I follicoli primordiali sono più
resistenti al congelamento
- Basse percentuali di
gravidanza
- Devono essere eseguiti due
interventi chirurgici
- Perdita del 60% di tutti i
follicoli per danno ischemico
- Possibilità di micrometastasi
- Solo sperimentale
Congelamento del tessuto ovarico
Rischio di metastasi ovariche in relazione al tipo di tumore
Tumori con basso rischio di coinvolgimento ovarico
-
-
Tumore di Wilms
Sarcoma di Ewing
Cancro della mammella (stadi I-III e intraduttale)
Linfomi
Rabdomiosarcomi (non genitali)
Carcinoma a cellule squamose della cervice
Tumori con medio rischio di coinvolgimento ovarico
-
-
Adenocarcinoma della cervice
Cancro del colon
Cancro del seno (IV stadio e lobulare)
Tumori con alto rischio di coinvolgimento ovarico
-
Leucemie
Neuroblastoma
Linfoma di Burkitt
Congelamento del tessuto ovarico
Valutazione multisciplinare preinserimento
in un prgramma di congelamento
- “Cancer work-up” negativo per la presenza di metastasi
- Approvazione della procedura da parte dell’oncologo
- Esame pelvico ed ecografico regolare
- Biopsie multiple dell’ovaio
Congelamento del tessuto ovarico
3 opzioni
Corticale ovarica
Follicoli isolati
Frammenti
Trapianto
avascolare
6 nati vivi
Intero ovaio
IVM
Trapianto
avascolare
Assenza di rischio di
trasmissione di
cellule maligne
Trapianto
vascolarizzato
Previene la perdita
di follicoli legata
all’ischemia
Congelamento del tessuto ovarico
La tecnica consiste nell’asportare per via
laparoscopica frammenti di corticale
ovarica dello spessore di circa 0,5/1 mm
di spessore e crioconservarli, prima del
trattamento chemioterapico.
Donnez J. et al., 2006
Donnez J. et al., 2006
Congelamento del tessuto ovarico
Dove reimpiantare?
Ortotopico
(Pelvi o fossetta
ovarica)
Eterotopico
(Avambraccio)
Riattivazione
della
funzione
ovarica
IVF
Gravidanza
spontanea
Embriotransfer
Donnez J. et al., 2006
Congelamento del tessuto ovarico
La ripresa della funzione ovarica
(autotrapianto ortotopico) avviene dopo
4-6 mesi. In 3 casi si è verificata
l’insorgenza di una gravidanza
spontanea.
Donnez J. et al., 2006
Congelamento del tessuto ovarico
Giorni dal trapianto
FSH
LH
E2
-50
81.7
34.3
13
1
Tapianto di tessuto ovarico congelato
44
90.9
57.3
7
72
60.2
48.3
83
99
66.1
38.7
57
129
22
51.1
304
175
2.3
1
291
177
197
Beta HCG
592
1093
Gravidanza in regolare evoluzione. BCF rilevato ecograficamente
Bambino nato 05.01.2008
Silber et al., 2008
Congelamento del tessuto ovarico
Pochissimi casi per poter standardizzare
una tecnica ancora considerata
sperimentale
Congelamento del tessuto ovarico
Follicoli primordiali isolati
Congelamento del tessuto ovarico
Follicoli primordiali isolati
Congelamento del tessuto ovarico
Follicoli primordiali isolati
Congelamento del tessuto ovarico
Intero ovaio
Il trapianto di frammenti di corticale ovarica
è subottimale per il danno ischemico con
perdita di circa il 60% dei follicoli e la
breve sopravvivenza funzionale dopo il
reimpianto.
Un metodo alternativo può essere
rappresentato dal congelamento dell’intero
ovaio.
Patrizio P. et al., 2010
Congelamento del tessuto ovarico
Intero ovaio
11 ovaie (11 pazienti): età 35 – 47
Tutte pazienti con normale profilo ormonale e
cicli regolari
Prima del congelamento ed allo scongelameto
biopsie multiple per istologia ed
immunoistochimica
Patrizio P. et al., 2010
Congelamento del tessuto ovarico
Intero ovaio
Tutte le 11 ovaie sono sopravvissute bene al
congelamento con successivo scongelamento
La corticale ovarica ha presentato normale
architettura ed il peduncolo vascolare era intatto
senza danni alla parete o all’intima dei vasi.
La morfologia e la conta dei follicoli primordiali così
come lo stroma ed i piccoli vasi non presentavano
alterazioni.
Patrizio P. et al., 2010
Congelamento del tessuto ovarico
Intero ovaio: conclusioni
La buona sopravvivenza al congelamento è
incoraggiante (il trapianto sarà il prossimo passo)
Il trapianto dell’intero ovaio può garantire una riserva
ovarica ed una funzione endocrina ottimali
Il piccolo calibro dei vasi può rendere molto difficile
la rianastomosi.
Patrizio P. et al., 2010
Outcome ostetrico sfavorevole
-
Registro oncologico scozzese
Prima gravidanza
917 affette da cancro, 5496 casi controllo
Emorragie postpartum OR 1.56
Parti operativi
OR 1.33
Parti pretermine
OR 1.33
La gravidanza in pazienti in precedenza affette da cancro
necessita di un’attenzione particolare
Clark et al. 2007
Fertility preservation and reproduction in
cancer patients
The Ethics Commitee of the A.S.R.M.
- I medici dovrebbero informare i pazienti affetti da cancro
sulle opportunità per la salvaguardia della fertilità prima di
qualsiasi trattamento
- L’unico metodo consolidato in tal senso è la crioconservazione
degli embrioni
- Procedure come il congelamento degli ovociti e del tessuto
ovarico devono essere considerate come sperimentali
- La diagnosi preimpianto per prevenire la nascita di indiviui con
alto rischio congenito di cancro è eticamente accettabile
Fert. & Ster. 2005; 83: 1622-8
