chinidina

ANTIARITMICI
CLASSE I A
CHINIDINA, PROCAINAMIDE, DISOPIRAMIDE
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze”B. B. Brodie
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
Sulla base della classificazione di Vaughan Williams appartengono alla
classe IA degli antiaritmici i seguenti farmaci: Chinidina, Procainamide e
Disopiramide
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ANTIARITMICI
CLASSE I
PERMEABILITA’ AL Na+
RALLENTAMENTO
DEPOLARIZZAZIONE
I bloccanti del canali al sodio si legano in genere con elevata affinità ai
canali aperti o in fase di ripolarizzazione e con bassa affinità ai canali in
stato di riposo.
I farmaci si legano durante il potenziale di azione e si dissociano durante
ogni intervallo diastolico. Sono pertanto più efficaci a frequenze cardiache
elevate.
Gli antiaritmici di classe IA esercitano la loro azione antiaritmica
prevalentemente attraverso il blocco dei canali al sodio voltaggio
dipendenti, determinando di conseguenza un rallentamento della
depolarizzazione.
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CLASSE I A
CHINIDINA, PROCAINAMIDE, DISOPIRAMIDE
BLOCCO CANALI Na+ (OPEN)
BLOCCO CORRENTI RIPOLARIZZANTI K+ (CHINIDINA +++)
EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI
RALLENTAMENTO CONDUZIONE
MODERATA DEPRESSIONE Vmax
DURATA POTENZIALE D’ AZIONE E RIPOLARIZZAZIONE
EVENTI AVVERSI
•Cardiaci: prolungamento Q-T, torsioni di punta
•Extracardiaci: diarrea, cinconismo con cefalea e tinnito, effetti su base
immunologica(rari): trombocitopenia, depressione midollare, epatite
Procainamide e disopiramide sono farmaci simili alla chinidina, ma sprovvisti
degli effetti antiadrenergici
Gli antiaritmici di classe Ia presentano delle differenze minime che
riguardano in parte l’azione di blocco sui canali rapidi del Na e in parte
l’azione sulla fase 3 del potenziale. Il risultato di tale azione è una
riduzione dell’eccitabilità e della velocità di conduzione.
Nella diapositiva sono riportati gli eventi avversi più frequentemente
associati alla terapia con antiaritmici appartenenti a questa classe.
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DIPENDENZA DALL’
DALL’USO
TACHIARITMIE ATRIALI
[ONSET RAPIDO, > ATTIVITA’ ALTE FREQUENZE (USO DIPENDENZA)]
PROMUOVONO LA CONDUZIONE A-V NEI
FLUTTER ATRIALI
PREVENGONO LA RICORRENZA DI TACHICARDIA
VENTRICOLARE O DI FIBRILLAZIONE
VENTRICOLARE
I farmaci di Classe I si legano più rapidamente ai canali del sodio aperti o
inattivati che ai canali che sono pienamente ripolarizzati dopo il recupero
dal precedente ciclo di depolarizzazione. Perciò questi farmaci assicurano
un grado di blocco maggiore nei tessuti che si depolarizzano
frequentemente. Questa proprietà viene chiamata dipendenza dall’uso e
permette a questi farmaci di bloccare le cellule che stanno scaricando con
una frequenza anormalmente alta, senza interferire con il normale battito
del cuore a frequenza bassa. Gli agenti di classe Ia riducono la velocità di
insorgenza del potenziale d’azione e prolungano il periodo refrattario
effettivo ventricolare, rallentando così la conduzione.
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CHINIDINA
• BLOCCA LE CORRENTI AL Na+ E
LE CORRENTI AL K+
• PROLUNGAMENTO
QT >25%
•
INTERVALLO
SOGLIA
ECCITABILITA’
AUTOMATICITA’ (Na+)
E
• POTENZIALI D’AZIONE IN MOLTE
CELLULE CARDIACHE (A BASSA
FREQUENZA) (K+)
• BLOCCO ALFA ADRENERGICO E
INIBIZIONE VAGALE
La chinidina rappresenta la più potente sostanza antiaritmica estratta dalla
Cincona. Essa viena utilizzata per il mantenimento del ritmo sinusale in
pazienti con flutter o fibrillazione atriale e per la prevenzione di recidive di
tachicardia e fibrillazione ventricolare.
La chinidina blocca I canali al sodio e molti tipi di canali al potassio. Il blocco
dei canali al sodio si realizza con i canali allo stato”aperto” e con un tempo
di recupero dal blocco di durata intermedia di circa 3 secondi, come
conseguenza osserviamo un modesto prolungamento dell’intervallo QT.
A concentrazioni intorno a 1µgr/ml blocca la componente rapida dei canali
al potassio, mentre a concentrazioni più elevate blocca anche la
componente lenta e la corrente di Ca++. Nell’animale e nell’uomo la
chinidina determina un blocco dei recettori α-adrenergici e possiede azione
vagolitica.
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CHINIDINA – FARMACOCINETICA
• BENE ASSORBITA ORALMENTE (SALE
SOLFATO)
• 80% DI LEGAME
PLASMATICHE
ALLE
PROTEINE
• METABOLISMO OSSIDATIVO EPATICO
• INIBITORE DEL CYP 2D6
• 20% ESCRETO NELLE URINE SENZA
ALTERAZIONI
La chinidina è bene assorbita dopo somministrazione orale, si lega per l’
80% alle proteine plasmatiche. Viene metabolizzata a livello epatico e solo
in misura del 20% viene eliminata immodificata attraverso le urine.
La chinidina è un potente inibitore del citocromo P450-2D6 divenendo così
in grado di influenzare le concentrazioni di farmaci substrato di questo
sistema enzimatico come ad esempio il propafenone.
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CHINIDINA – EFFETTI AVVERSI
• DIARREA (30-50% DEI PAZIENTI)
• REAZIONI IMMUNOLOGICHE (TROMBOCITOPENIA)
• CINCONISMO (OFFUSCAMENTO DELLA VISTA,
TINNITO, CEFALEA, DISORIENTAMENTO E PSICOSI)
• CARDIACI
2-8% PROLUNGAMENTI Q-T e
TORSIONI DI PUNTA
• TACHICARDIA VENTRICOLARE (ALTE DOSI)
La diarrea rappresenta la più frequente reazione avversa associata a
terapia con chinidina, presentandosi nel 30-50% dei pazienti trattati durante
i primi giorni di terapia. L’ipoKaliemia conseguente a tale evento avverso
può determinare un potenziamento dell’effetto proaritmico della chinidina.
Un certo numero di reazioni immunologiche possono manifestarsi durante
la terapia con chinidina. La più comune è la trombocitopenia che può
essere anche severa ma che tende a risolversi rapidamente con la
sospensione del farmaco. Epatite, depressione midollare e sindrome lupica
possono manifestarsi seppure raramente. Nessuno di questi effetti è
correlato a concentrazioni plasmatiche elevate di chinidina. Chinidina può
indurre cinconismo , una sindrome caratterizzata anche da cefalea e tinnito.
Una percentuale di soggetti (2% e 8% ) in trattamento con chinidina
possono andare incontro a prolungamento del tratto QT e torsione di punta.
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CHINIDINA – INTERAZIONI
CHINIDINA - DIGOSSINA
CODEINA
CHINIDINA
CYP2D6
MORFINA
ANALGESIA
La Chinidina è un potente inibitore del CYP2D6, pertanto, la
somministrazione di Chinidina in pazienti trattati contemporaneamente
con farmaci estensivamente metabolizzati dalla stessa isoforma
enzimatica, può determinare un accumulo del farmaco, la mancata
formazione di metaboliti e conseguentemente una riduzione dell’azione
farmacologica.
Ad esempio l’inibizione del metabolismo della codeina, mediato dal
CYP2D6, al suo metabolita attivo morfina, determina una riduzione del suo
effetto analgesico.
La Chinidina riduce la clearance di digossina e digitossina L’Aumento del
livello di digossina libera nel sangue a causa della interazione con il suo
legame alle proteine plasmatiche, perciò aumenta la sua concentrazione
attiva con conseguenti effetti quali nausea, vomito e diarrea.
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PROCAINAMIDE
• ANALOGO DELLA PROCAINA
• EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI SIMILI ALLA CHINIDINA
• USATA ENDOVENA PER GESTIONE TRAMITE INFUSIONE
DI
MOLTE
ARITMIE
SOPRAVENTRICOLARI
E
VENTRICOLARI
• POCO TOLLERATA SE USATA ORALMENTE
•EMIVITA: 3-4 H
•METABOLISMO : EPATICO
La procainamide è un derivato amidico dell’anestetico locale procaina, è
capace di esercitare un effetto elettrofisiologico simile a quello della
chinidina ma è priva di attività vagolitica e antiadrenergica. Risulta meglio
tollerata rispetto alla chinidina quando è somministrata per via infusionale,
Attraverso questa via di somministrazioneviene viene utilizzata nel
trattamento in acuto di aritmie venticolari e sopraventricolari. La
procainamide risulta poco tollerata se utilizzata per via orale.
La sua breve emivita comporta la plurisomministrazione ( ogni 3-4 h) al fine
di mantenere concentrazioni plasmatiche terapeutiche; viene metabolizzata
a livello epatico ed eliminata immodificata nelle urine.
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PROCAINAMIDE
• BLOCCANTE DEI CANALI AL Na+
• PROLUNGA IL POTENZIALE D’AZIONE
CARDIACO BLOCCANDO LE CORRENTI AL
K+ IN USCITA
• RITMO
• PERIODI REFRATTARI
• CONDUZIONE
La procainamide è un antiaritmico che agisce come bloccante dei canali al
Na, con un tempo intermedio, costante, di recupero del blocco. Il farmaco è
in grado di prolungare il potenziale di azione cardiaco bloccando le correnti
al k+ in uscita. E’ inoltre in grado di ridurre l’automaticità del ritmo,
aumentare I periodi refrattari e rallentando la conduzione.
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PROCAINAMIDE – FARMACOCINETICA ED EFFETTI
AVVERSI
• IPOTENSIONE E MARCATA DIMINUZIONE
DELLA CONDUZIONE
• NAUSEA, APLASIA MIDOLLARE (0,2%)
• METABOLISMO
EPATICO
ED
ESCREZIONE RENALE (EMIVITA=3-4 ORE)
• METABOLITI ATTIVI
• ACETILATORI LENTI e LUPUS
L’ipotensione e il marcato rallentamento della velocità di conduzione
rappresentano le principali reazioni avverse associate a terapia con
procainamide. Tali eventi sembrano manifestarsi ad elevate concentrazioni
(>10µg/ml) e soprattutto per somministrazione endovenosa. La nausea
dose correlata è frequente dopo somministrazione orale del farmaco, per
concentrazioni plasmatiche superiori a 30µg/ml si può manifestare torsione
di punta. Nello 0,2% dei pazienti si può manifestare aplasia midollare fatale
il cui meccanismo è sconosciuto.
Durante terapia a lungo termine, molti pazienti presentano anticorpi
antinucleo circolanti indicativi di una sindrome tipo lupus.Una parte di
questi pazienti possono manifestare in seguito una sintomatologia tipica
della sindrome.
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DISOPIRAMIDE
• EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI SIMILI A
CHINIDINA
• EFFETTI ANTICOLINERGICI (RITENZIONE
URINARIA)
• BENE ASSORBITA ORALMENTE
• METABOLISMO EPATICO E RENALE
• DOSI PIU’ ALTE SE USO CONCOMITANTE
DI FENITOINA
La disopiramide è un antiaritmico in grado di esercitare effetti
elettrofisiologici simili a quelli della chinidina, seppure rispetto a questa
mostri un differente profilo di eventi avversi.
Gli usi clinici della disopiramide sono simili a quelli della chinidina a
differenza della quale non presenta attività α-bloccante. E’ dotata di una
importante azione anticolinergica in grado di giustificare gran parte delle
sue reazioni avverse principalmente rappresentate da: glaucoma, stipsi,
xerostomia, ritenzione urinaria. Può anche determinare una depressione
della funzione ventricolare e provocare scompenso cardiaco e torsione di
punta.
Da un punto di vista farmacocinetico viene ben assorbita quando
somministrata per via orale, il suo legame alle proteine e concentrazione
dipendente. Viene eliminata per metabolismo epatico e per escrezione
renale in forma immodificata.
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