Workshop al Convegno “La ricerca in psichiatria in Italia: stato dell’arte e prospettiva future” Genova, 28-29 gennaio 2010 Revisioni Sistematiche di Letteratura federica vigna-taglianti La gerarchia dell’evidenza scientifica Case Reports Case Series without control Series with literature controls Surveys – prevalence studies 4 Case-control studies Retrospective studies - cohorts Randomized Control Trials Meta-analysis 1 2 3 5 Come accedere ai risultati della ricerca scientifica? Informazione scientifica su internet Articoli originali/editoriali su riviste scientifiche Banche dati informatiche (Medline,Embase, CINHAL) Convegni, corsi di aggiornamento Consultazione di esperti Revisioni di letteratura risulta spesso difficile trarre delle conclusioni Eterogeneità degli studi Gli studi sono eterogenei per: Disegno dello studio (coorte, casocontrollo, RCT) Popolazione in studio (età, sesso, casi ospedalieri….) Indicatori valutati Aggregazioni Periodo di osservazione Risultati Strumenti Oggi esistono strumenti di grande utilità per accedere ai risultati delle evidenze scientifiche già elaborati: REVISIONI SISTEMATICHE DI LETTERATURA N A T E M I S I L A LINEE GUIDA Revisioni di letteratura (reviews) Sono articoli in cui viene effettuato un sunto della letteratura esistente riguardo ad un determinato argomento – Relazione tra un fattore di rischio ed una malattia – Efficacia di farmaci – Efficacia di interventi – Altro.. Possono essere di varia qualità.. Revisioni classiche / narrative Generalmente scritte da esperti in quel campo Usano metodi informali e soggettivi nel raccogliere ed interpretare le informazioni Generalmente sintetizzano in modo narrativo i risultati della ricerca Inficiate dall’assenza di regole esplicite e condivise in: – Strategia di ricerca degli studi – Criteri di selezione degli studi (qualità…) – Estrazione dei dati – Sintesi dei dati Che cos’è una revisione sistematica? Una revisione dell’evidenza relativamente ad un quesito di ricerca chiaramente formulato che usa metodi standardizzati, espliciti e sistematici nell’identificazione, selezione e valutazione critica degli studi primari, nell’estrazione e nell’analisi dei dati* *Undertaking Systematic Reviews of Research on Effectiveness. CRD’s Guidance for those Carrying Out or Commissioning Reviews. CRD Report Number 4 (2nd Edition). NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York. March 2001. Revisioni “sistematiche” REGOLE ESPLICITE – Esaustività della ricerca bibliografica (senza limiti di tempo, più database internazionali, ricerca studi non pubblicati) Effettuando la ricerca bibliografica solo su Medline, vengono reperiti solo il 15% degli studi esistenti – – – – – – Criteri di scelta degli studi esplicitati Valutazione di qualità degli studi Estrazione dei dati Analisi dei risultati in base alla qualità degli studi Sintesi quantitativa (metanalisi) Peer reviewing Revisioni sistematiche vs. revisioni classiche/narrative Approccio scientifico verso articolo di revisione Quesito di ricerca formulato secondo standard (PICO) Ricerca sistematica degli articoli rilevanti, tutti database rilevanti interrogati Metodi espliciti di valutazione e sintesi Metanalisi usata se possibile per combinare i dati Approccio secondo inclinazioni dell’autore (bias) Formulazione del quesito secondo interesse dell’autore Ricerca degli articoli su un solo database Metodi non standardizzati Mancanza di valutazione di qualità degli studi Sintesi testuale e non quantitativa Risultati difficili da replicare Vantaggi delle revisioni sistematiche Riduzione dei bias Replicabilità Attraverso la metanalisi si possono risolvere i dubbi sui risultati inconsistenti dei singoli studi Abilità di identificare le “aree grigie” della ricerca Forniscono risultati affidabili per i decisori di sanità pubblica Limitazioni I risultati possono ancora essere inconclusivi – Spesso non si trovano trials/RCT – I trials possono essere di bassa qualità L’intervento può essere troppo complesso per essere testato in un trial Non c’e’ ancora pieno consenso sull’uso degli studi osservazionali Le pratiche non cambiano solo perchè c’e’ evidenza di efficacia o inefficacia!!!! Cochrane Collaboration Named in honour of Archie Cochrane, a British researcher In 1979: “It is surely a great criticism of our profession that we have not organised a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomised controlled trials” Cochrane Collaboration E’ un’organizzazione internationale nonprofit che prepara, aggiorna, e dissemina i risultati delle revisioni sistematiche sull’efficacia degli interventi socio-sanitari The Cochrane Library The Cochrane Database of Systematic Reviews The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness The Cochrane Controlled Trials Register The Cochrane Methodology Register Pubblicate (Issue 4/2009): • Reviews = 4125 • Protocols = 1924 www.cochrane.org www.cochrane.it Revisioni Cochrane efficacia di trattamenti medici e chirurgici efficacia di interventi preventivi (individuali e di popolazione) efficacia di interventi organizzativi costo/efficacia di interventi … diagnosi... Per condurre una revisione Cochrane Quesito di ricerca di interesse per il gruppo Gruppo di lavoro / coautori (4?) Training e supporto da editor del gruppo / centro cochrane italiano Supporto finanziario e tempo da dedicare (almeno 6 mesi) Accesso a database bibliografici di letteratura pubblicata e non pubblicata Scrivere il protocollo 1) Background – Perchè è importante? – È un problema importante di sanità pubblica? – C’e’ incertezza nei risultati? – Quali sono le ragioni teoriche per cui questo intervento potrebbe essere efficace – Ci sono altre revisioni di letteratura? Scrivere il protocollo 2) Obiettivi – Quali sono i quesiti e le ipotesi? 3) Formulazione del quesito – PICO(T) Popolazione Intervento Confronti Outcomes (Primari / Secondari) Disegno di studio Scrivere il protocollo 4) Pianificazione della strategia di ricerca – Databases e mesh 5) Pianificazione dell’estrazione dei dati – Outcomes – Quanti revisori – Valutazione di qualità (checklists) 6) Metodi di sintesi – Descrizione studi – Metodi di sintesi quantitativa 1. Procedure per la conduzione della revisione sistematica 1. Quesito chiaramente formulato 2. Strategia di ricerca sistematica 3. Selezione ed estrazione dei dati 4. Valutazione della qualità degli studi 5. Sintesi dei dati 6. Interpretazione dei risultati Quesito fattibile e chiaro PICO Popolazione P Intervento I Confronto C Outcomes rilevanti O È un quesito PICO? Un quesito time-consuming: What is the best strategy to prevent smoking in young people? Un quesito fattibile Are mass media (or school-based or community-based) interventions effective in preventing smoking in young people? Ma anche in questo caso il lavoro è molto (forse si può restringere ulteriormente il campo)……… The PICO(T) chart Problem, population Intervention Comparison Outcome Types of studies Young people under 25 years of age a) Television b) Radio c) Newspapers d) Bill boards e) Posters f) Leaflets g) Booklets a) School-based interventions b) No intervention a) objective measures of smoking (saliva thiocyanate levels, alveolar CO) b) self-reported smoking behaviour c) Intermediate measures (intentions, attitude, knowledge, skills) d) Media reach a) RCT b) Controlled before and after studies c) Time series designs 2. Procedure per la conduzione della revisione sistematica 1. Quesito chiaramente formulato 2. Strategia di ricerca sistematica 3. Selezione ed estrazione dei dati 4. Valutazione della qualità degli studi 5. Sintesi dei dati 6. Interpretazione dei risultati Electronic searching Database di interesse per il quesito: – Medical: Medline, EMBASE, CINAHL – Social Science: PsycINFO, Social Science Citation Index, Sociological Abstracts – Educational: ERIC – Other: AGRIS (agricultural), SPORTSDiscus (sports), EconLit (economics) – Other registers: CENTRAL (Cochrane), BiblioMap (EPPI-Centre), HealthPromis (HDA) Necessità di costruire diverse strategie per i diversi database (utilizzano diversi vocabolari) Unpublished literature Hand searching di atti dei convegni Database delle tesi (US) Scanning bibliographies / reference lists degli studi primari, inclusi, esclusi pertinenti e review Contatto con case farmaceutiche, istituzioni internazionali leader in quel campo, autori dei lavori inclusi 3. Procedure per la conduzione della revisione sistematica 1. Quesito chiaramente formulato 2. Strategia di ricerca sistematica 3. Selezione ed estrazione dei dati 4. Valutazione della qualità degli studi 5. Sintesi dei dati 6. Interpretazione dei risultati Details to collect / checklist – Publication details – Study design – Population details (n, characteristics) – Intervention details – Theoretical framework – Provider – Setting – Target group Study details (date, follow-up) Consumer involvement Process measures – adherence, exposure, training, etc Context details Outcomes and findings Selezione degli studi ed estrazione dei dati deve essere sempre fatta in doppio le inconsistenze tra i revisori sono risolte in discussione o da un terzo revisore / supervisore Selezione: è necessario costruire un database con tutti gli articoli esaminati per registrare i risultati della valutazione Estrazione dati: utili checklist 4. Procedure per la conduzione della revisione sistematica 1. Quesito chiaramente formulato 2. Strategia di ricerca sistematica 3. Selezione ed estrazione dei dati 4. Valutazione della qualità degli studi 5. Sintesi dei dati 6. Interpretazione dei risultati Perchè valutare la qualità? La scarsa qualità dei trials può sovrastimare l’effetto del trattamento: – Inadequate allocation concealment esagera l’effetto del trattamento del 35-41% (Moher 1998, Schulz 1995) – Lack of blinding of subjects esagera l’effetto del trattamento del 17% (Schulz 1995) – Open outcome assessment esagera l’effetto del trattamento del 35% (Juni 1999, Moher 1998) Bias / quality criteria 1. 2. 3. 4. 5. Selection bias Allocation bias Blinding (detection bias) Withdrawals and drop-outs Statistical analysis / confounding 1. Selection bias Metodi di arruolamento Differenze nei metodi di arruolamento e nei criteri di eligibilità dei pazienti possono rendere i risultati non comparabili 2. Allocation bias È necessario che i pazienti nei gruppi siano simili per caratteristiche al baseline La randomizzatione dovrebbe garantirlo - controllo del possibile fallimento della randomizzazione L’allocazione dei pazienti ai gruppi dovrebbe essere gestita da un centro esterno e nascosta a chi gestisce i pazienti 3. Blinding Blinding Chi riceve (singolo) – Chi somministra il trattamento (doppio) – Chi effettua l’analisi dei dati (triplo) – Chi rileva i sintomi al follow-up – 4. Drop-out Attrition bias differenze sistematiche nel drop-out dei pazienti tra i diversi gruppi 5. Analisi Statistica Power / sample size calculation Intention-to-treat Controllo del confondimento Unità di analisi (studi a Cluster allocano per scuola/comunità etc ma generalmente analizzano i dati a livello individuale… l’unità di analisi è diversa, può produrre sovrastima dell’effetto) Risk of bias tables Summary of risk of bias evaluation 5. Procedure per la conduzione della revisione sistematica 1. Quesito chiaramente formulato 2. Strategia di ricerca sistematica 3. Selezione ed estrazione dei dati 4. Valutazione della qualità degli studi 5. Sintesi dei dati 6. Interpretazione dei risultati Steps 1. Tabella descrittiva degli studi 2. Controllo dell’eterogeneità a. No – meta-analysis b. Yes – identificare i possibili fattori determinanti, fare analisi di sottogruppo, sintesi narrativa 3. Analisi di sensibilità (con e senza studi bassa qualità) 4. Controllare publication bias Not all systematic reviews are meta-analyses “…it is always appropriate and desirable to systematically review a body of data, but it may sometimes be inappropriate, or even misleading, to statistically pool results from separate studies. Indeed, it is our impression that reviewers often find it hard to resist the temptation of combining studies even when such meta-analysis is questionable or clearly inappropriate.” Egger et al. Systematic reviews in health care. London: BMJ Books, 2001:5 Metanalisi E’ la sintesi quantitativa, effettuata mediante tecniche statistiche, dei risultati degli studi Il termine è usato come sinonimo di revisione sistematica, ma è solo la tecnica statistica utilizzata per combinare gli studi Una revisione sistematica può contenere – o meno - una metanalisi Esempio di metanalisi Quesito Valutazione di efficacia dell'impiego profilattico di antibiotici vs placebo nel caso di rottura prematura pretermine delle membrane per la prevenzione delle infezioni neonatali Interpretazione del grafico metanalitico Graficamente, la linea verticale indica il punto di pari efficacia fra i trattamenti a confronto (RR o OR = 1) Le linee orizzontali rappresentano i singoli studi inclusi – Il punto centrale di ogni linea orizzontale rappresenta la stima del rischio relativo fornita da quello studio – La lunghezza della linea orizzontale rappresenta l’intervallo di confidenza del rischio stimato dallo studio Interpretazione del grafico metanalitico Il diamante in basso rappresenta il risultato cumulativo della metanalisi – OR=0.7 l'intervallo di confidenza, più ristretto di quello dei singoli studi, indica un minore grado di imprecisione: è statisticamente significativo Interpretazione del grafico metanalitico L'intervallo di confidenza espresso dal diamante mostra, in questo caso che l'impiego profilattico di antibiotici nella rottura prematura pretermine delle membrane riduce la frequenza di infezioni neonatali una conclusione che non sarebbe possibile trarre dalla maggior parte degli studi, considerati singolarmente Utilità della metanalisi La metanalisi risulta utile quando esiste incertezza nella valutazione di efficacia di un trattamento – i risultati dei singoli studi non sono univoci – i singoli studi sono effettuati su pochi pazienti e - considerati singolarmente - sono scarsamente affidabili La combinazione dei dati diminuisce l’imprecisione dei risultati dei singoli studi. Il risultato complessivo è espresso con le stesse misure di associazione utilizzate per i singoli studi (RR, OR, etc) Esempio 2 0.1 0.2 1 5 10 favours controls favours treatment Esempio 3 Esempio 3 Publication bias: Funnel plots No publication bias = symmetrical inverted funnel Effect size vs. sample size i.e. Smaller studies without statistically significant effects remain unpublished, gap in bottom corner of graph 6. Procedure per la conduzione della revisione sistematica 1. Quesito chiaramente formulato 2. Strategia di ricerca sistematica 3. Selezione ed estrazione dei dati 4. Valutazione della qualità degli studi 5. Sintesi dei dati 6. Interpretazione dei risultati Conclusioni Le conclusioni dovrebbero tener conto di: Forza dell’evidenza Bias / limitazioni della review Applicabilità dei risultati Rapporto beneficio / danno Implicazioni per – Clinica – Sanità pubblica – Ricerca GRADE qualità dell’evidenza Summary of findings tables Cochrane Library: psichiatria Gruppi potenzialmente correlati alla psichiatria: Behavioural medicine field Depression, anxiety and neurosis Developmental, psychosocial and learning problems Drugs and alcohol Schizophrenia Tobacco addiction Gruppo : Depression, anxiety and neurosis 45 titoli approvati 57 protocolli 106 revisioni pubblicate Withdrawn Updated/new Most visited UPDATED !!! MOST VISITED !!! MOST VISITED !!! Per aiuto e supporto [email protected] …. Grazie per l’attenzione….!!