,1
IAru
ANilCOAGWORALE:
TEORIA E PRAICA
SERGIO COCCHERI
GUALTIERO PALARETI
FERRO EDIZIONI
II.
Meccanismod'azionee farmacocinetica
degli anticoagulantiorali
*
F. Marongiu,H.C. Hemker
e Terapia
lstituto di MedicinaInterna,centro di* Fisiopatologia
^{9ll'EmostasiRijksuniRiochemistrv,
e"ii"t"grf""ti, U"it*riia ai Cagliarie Depi!!m.4 o.f
TheNetherlands
verstteitLimburg,Maastricht,
S. Coccheri e G. Palareti
La terapia anticoagulante orale:
teoria e Pratica, 1l-18
@ Ferro Edizioni Milano 1992
Introduzione
Uno dei piir diffusi errori concettualiin tema di terapia della trombosi
d ritenereche esistauna fondamentaledifferenzatra trombosi arteriosae
trombosi venosa.Infatti, sia nella trombosi venosasia in quella arteriosa,
come anche nell'emostasinormale, d quasi impossibileseparareruoli e
funzioni della trombina da una parte e delle piastrinedall'altra.
'80 la frombosi venosaera consideratadipendenFino agli inizi degli anni
te dalli faseplasmaticadella coagulazionee quindi da trattare con farmaci anticoagulinti, mentre la trombosi arteriosaera vista come dipendente
da una ipirattivitd piastrinica e quindi da trattare con farmaci inibitori
delle piastrine.Tuttivia, il lavoro di Loeliger e del suo.gruppo, e specialmente il loro ultimo studio controllato (14, l7), ha dimostrato in modo
convincenteche gli anticoagulantiorali possonoessereefficaci anchenella
profilassi secondariadella trombosi arteriosa. Inoltre, del tutto recentemente urio studio clinico controllato ha confermatol'efficacia degli anticoagulantiorali nella prevenzionedel reinfarto (15). Considerandola piccoli quantitd di trombina necessariaad attivare le piastrine' non d sorprendinte che questi risultati siano stati ottenuti utilizzandouna anticoail fibrilulazione stabil; e profonda. D'altra parte d stato dimostratoche
vivo,
corin
trombina
della
dell'attivite
iopeptide A, sensibileindicatore
(9'
stesso
Allo
10).
grado
anticoagulazione
di
rela bositivamentecon il
della
mostrato il ruolo essenziale
tempb la ricercadi basehf recentemente
impure
fondamentale
la
piastrine,
come
delle
trombina nell'attivazione
(11).
E.da
generazione
di
trombina
nella
piastrine
attivate
portanzadelle
brr..uur., inoltie, che la parete arteriosaproduce delle proteinevitamina
avere un ruolo nella fisiopatologia della
f aip.nd.nti che potrebbero
^.
tromLosi arteriosa lu lo.o ridotta funzionalitd in corso di terapia anticoagulanteorale potrebbe ulteriormente spiegarei risultati precedentemeritecitati. Le mbdificazionidel tempo di sanguinamento,trovato allungato durante la terapia con anticoagulantiorali (8), potrebberoconfermainie questaipotesi. Pir la coagulazionedel fibrinogeno sono necessarie
dell'anticoaL'influenza
vecequantita Oi trombina relativamenteelevate.
gulazirone
orale sul trombo rossosard quindi importantepitr precocement-e
iciod ad una meno intensa anticoagulazione)che sul trombo bianco. E
l3
Coccheri-Palareti, La terapia anticoagulante orale
stato infatti dimostrato da Hull e coll. (6) che il livello dei fattori
della
coagulazionetra il 60 ed il 30go riduce il riichio di trombosi venosa.
Sebbenel'insufficiente conoscenza della gestione degli anticoagulanti
orali
resti la principale ragione delra inadeguita terapialon questi
farmaci, d
pur vero che, in confronto a molti altri, i derivati .urnuii.ri.i
sono estremamente difficili da-usare. In primo luogo I'intervallo terapeutico piut_
d
tosto stretto; sovradosaggipossono causare gravi sanguinamenti
mentre
sottodosaggi non proteggono da un nuovo episodio di irombosi;
ogni paziente mostra inoltre una reattivitd individuaie e anche su questa
base deve essereaggiustata--laposologia; infine i dosaggi variano spontaneamente
-malattie
sotto I'influenza della dieta, di altri farmaci, di
intercorrenti.
La-terapia anticoagulante orale agisce anche sui meccanismi
responsabili
dell'autolimitazione del processoioagulativo. Le proteine c
ed S sono
due inibitori fisiologici della coagulazine che, attivati dalla trombina
do_
po il suo legame con la trombomodulina, agiscono
sui fatiori va e vllia,
inattivandoli. un deficit di proteina c come pure di proteina
S causerd
una tendenza alla trombosi (7). Gli anticoagulinti orali riducono
il livello
di proteina c ed S, ortre quello dei fattori II, vII, tx e
x. In pratica,
I'effetto anticoagulante supera I'effetto protrombotico legato
al calo della
proteina C.
Tuttavia vi d una sola eccezione: pazienti che hanno un difetto
congenito parziale di proteina c corrono il rischio di una necrosi
.rrturr"i irrdotta dai cumarinici,. una-rara complicanza di questa terapia
che viene
osservata solo all'inizio del trattamento ed d dovuta ad una
trombosi in_
travascolare(l).
Meccanismo d'azione degli anticoagulanti orali
Il ruolo della vitamina K si esplicanella carbossilazione
dei fattori della coagulazioneII (protrombina;, vII, IX (fattore arrti"-ottico g)
e f, e
delle proteine c ed S. La carbossilazione
di tali fattori consistenell ag_
giunta di un carbossilesu di un certo numero di residui
di acido lruii
mico (16).
Nella protrombina, per esempio,vengonocarbossilatil0 residui
di acido
glutamico, tutti situati vicino alra poiziot. a-i.ro-i.i*inur"
della catena
polipeptidica.Vi sono molti altri reiidui di acido grut"-i.o
nella molecola della protrombin?r ma non partecipanoal proc"esso
di carbossilazione.
oltre alla vitamina K, tale proiessorichieded*ig*;, orriao di
carbonio
ed un donatoredi riduttori equivalenti. In vitro liu..r. ,orlu-.
;;;;;
servirea questoscop_o,
ma queila che partecipaala r:azione in vivo non
d stata ancora identificata con certezzi.fu carbossilazione
dei l0 residui
di ac- glutamico conferiscead un'estremitedella molecolaprotrombinica
una forte caricanegativachele permettedi legaregiiio"i-bur..
t4
F
il.
Marongiu-Hemker,
Mecconismo d'azione e farmacocinetica
Per mezzodi questiCa-ioni, la molecoladella protrombina pud legarsiad
una superficiefosfolipidicase questa
za ad esempiodi fosfatidilserina.Qu'
per la normaleattivazionedella protrr
k dipendentivengonocarbossilaticon
dui di acido glutamicoinvecedi 10.A
per la lt
sfolipidi di superficied essenziale
d necessario
reazionedi carbossilazione
alla
partecipare
possa
vitamina K
forma
idrochinonica.
o
ridotta
Questa
forma
iua
si trovi^nella
.il il&;
o vebatterica
pud essereottenutain due modi: dalla vitamina K di origine
idrochia
verrd convertita
letale, ched sempresotto forma di chinoni e che
K gii utilizzata per la
vitamina
dalla
oppure
reduttasi,
chinone
una
ion, d"
reazionedi carbossilazionee chei itata trasformatain vitaminaK epossido;
q*;
ior-u vieneconvertitaprima a chinone da una epossidoreduttasie
,oc..rtiuumentea idrochinoneda una chinonereduttasi(Figura 1)'
quest-oiniSe oltre alla vitamina K d presenteun derivato della cumarina,
forqa
parte,
della
in
ed
Ui.a tu riduzionedell'eposiidoa forma chinonica
K sia
vitamina
che
quindi
impedirir
.t inoni.u a quella idro.hino.tica,
.la
completo
I'arresto
sarir
risuitato
il
pi.r.nt. nella sua forma funzionafe;
della carbossilazione.
Protrombino
PIVKAII
vit. K
vit. K Epossido
tI
I
I
)
epossidoredufiosi
worforin
chinone
vit. K Chinone
Menochinone
Fillochinone
Figura l. ciclo della vitamina K ed inibizione della carbossilazione
della protrombina da parte di un derivato cumarinico'
15
,rr. :l;rii,:i,i
i l:1,:r-j,itl
orale
Coccheri-Palareti, La terapia anticoagulante
in
Fino a qual punto la reazione sara
pr
rn
presente
mina K e di cumarinico
perch6 le due sostanze competono pel
ii ai una piccola quantitir di vitam
quantitA di cumarinico.perqToY?tul:
rione. Se la concentrazionedl vltamll
pe
dell'inibitore dovrd essere elevata
Questi Possono es
lata dei PMA.
denti fattori normali sulla base detti
ca in presetza di ioni Caz*'
Farmacocineticadegli anticoagulantiorali
dei fattoriyi!utj11,1*T^tii:**t1,t1:1T;
La velocitirdi scomparsa
'- e
brlo con ll loro uvclu Prcrrr^4lrvv'
u,iotto"n''i'iJ.J"t'"'.'ii;';ffi#.,i"'9
il,i;*'^'"":ft:',oT','Hi11?t3,
a Jufiu Tabella 1, d assai differenche, come d poss.ibile.veqt:---^-,
foio
-.:+^*i64 rr rrinen.enti d ini"miuita
'"T
"
i:';.:Til::il"'H";:";ii'#'J:"if:::lI"l'Ii.5,*'l11i1".l,l
;' Ii o'1pquando
ilf i,iiiltl; t' Ti..
'r'r:1tii"li:"#;;""0J
L:,:'
:::: i,'
.liiJi,TJI';di cala velocith
" ii zo
t.ouuto11.
|li:
rJ,"'iu.rra
duta d di nuovo uguale a quella di.sintesi'
$:1";:i#"""'i"l'?1;";;di^;*tril'"1'-"",ltl9i::11::1i::illllilJ*
".:; ;;q;;;i irt stauiieai anticoagulantioralioccorrer2t
ff il'ff lil :,r'.1#
l6
U.
e
Marongiu-Hemker, Meccanismod'azione farmacocinetica
LteI'emivita del fattore' ciod circa un
rrni Peril fattore II (3)'
lere una istantaneainibizione della
Lti.
utiuazione dell'anticoagulanteorale
'emivita del farmaco d breve come
nocumarolosarirottimale subitodomarcatamente(75-8090)poco pnma
lanno una propria emivita il livello
r, fluttuerir significativamente'
in"tte non varierd in quanto la sua
rrtuno utilizzarc un farmaco con emr0 h circa)'
quale pesopossaaverequesto-lip^:^+i
rine deila terapia anticoagulanteorale
nella prevenzione'
dipendenti
Tabella1.EmivitadeilattorivitaminaK
Bibliografia
Ne1'BeckerC.G.,oralanticoagulanttherapyandskinnecrosis:speculationsonpathogenepriniitoxts lyessler S., Beckerc'G' and
sjs. In: The new dim.ensioisof warfarin pp' 217-222'
1987;
mersonY. ed.).Adv' Exp' Med' Biol'
A'' Dizien'Aiach M" Variationsof
J.N., Vitoux J'F" RoncatoM'' Dellinger
2. Fiessinger
dosedaily doseof acenocumasingle
witia
and protein C
prothrombin ,,^", iirri-Vii
1989;19: 138-141'
rol. Preliminaryresults'Haemostasis
11
anticoagulanteorale
CoccheriPalareti, La terapw
3.HemkerH.C.,FrankH'L.L.,Themechanismofactionoforalantkoagulantsondits
conseguencesforthepracticeoforalanti'*;;;;";-'i^emostasisl985;15:263-270'
-4.HemkerH'C',MullerA'D''Kinetic^!:'t:oftheinteractionofblood-clottingenzymes'
'
1968;20:'78-87
iit"t"U. Diath' Haemorrh'
Natureof prothrombinbiosynJ'J'' HensenA" LoeligerE'A''
5. HemkerH.C', Veltkamp
Nature 1e63:200 58e-590'
r a'ii'ii"v
Prepro'h'";;;;;';"io'i''
Ihesis:
"iil^in
GentM'' TurpieA'G'G'' McMouR'' CarterC'' En€landC''
p" bff'nn' intensitiesof orat
6. Hull R., HirschJ'' Jay
c-'&ttir"J
J' Med'
ghrin D., Dodd P', ;;H;';';*"'n"u
'i' ii'"iaosis' N' Engl'
p;;;i;;i
treatme't
anticoagulanttherapv in the
"f
'
1982;307:1676-1681
blood coagulotion'
of protein C' an inhibitor of
Deficiencies
7. MannucciP'M', Vigand S''
Lancet 1982;II: 105-113'
Cadoni
Conti M., Mamusa A'M''
therapy'
during oral anticoagulant
8.
CambuliA"B'' ContiM'' CadoMameliC,'.Mamya A'M''
evaa
9. MarongiuF., SoranoG'G''
ora"iroi'i,nti,oagutanttherapv: further
^:,;i'r';';:b;'t/iint
Balestrieri
M.c.,
ni
-ilotio".'
tl""^ostasis 1990;20: 63-64'
10.
ll.
or
B'H'M'' Hemker H'c'' Demons,ation
Kop-Krasen
M'J''
Acta
Biophvs'
12. :::::;;';;.,;;;;""'
;ito*n r'ont'osonr'rs' Biochim'
three anomatusprotein, in;;;;h-;;;
1913;3 17: 559-562'
13.
Kctlrar u"*" """iirt
Prus
tsIuSReinfarc*
illll,fil?)l;
I:{:{::Jtt;;T;'l-:{''"
L^n""I1982; I, 64-68'
iij"rition.
patientsafter myocaratattnJuruL'u"'.":""-
Sixtv
theSixty
of the
of
Report
SecondReport
t4. Second
i"i)t""rin"rapy
':::;':';;;
in elderly
,;' \ry"]'Th1'II:i
-|#i'*"*
t5.
52'
eeO
d'Ii{J:t:i*,fi
;32i : |47
?I'ili;;ii,iiiii" *,', ;' l'Li I' Nie
-:;--,nrnrrtinn
tarreinrarction
and
";:
b:':"f:yf"^::',!#!!"^i"+!!i.i.'X!;re:;'."tr"1!.;:;:'
r.w.,rhebiochemi"lt
Adv' Exp. Med' Biol'
Suttie
bastsoJ wulru""
16. SuttieJ.W., The biochemicat
'"'
S'' Beckerc'G' an<ft;;J;i-ed.).
(Wessler
]ili, ir"oftilaxis
1 9 8 7P; P .3 - 1 6 '
t T . T h e S i x t y P l u s R e i n f a r c t i o n S t u d ypatients'afiil
R e s e a r c h Gmiocirdtat
r o u p , A d oinfarction'
u b l e t r i a l tLancet
o a s s e s1980;
slong-term
erderry
orar anticoagulantth.erapyin
11.989-994.
l8
