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REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 05/06/2012
Decisione: Inserito con Nota
Nota ufficiale: Da utilizzare nella prevenzione della ricaduta dell’alcolismo. Il farmaco dovrà essere
erogato esclusivamente mediante Distribuzione Diretta.
fdMotivazioni: la Commissione segnala che: 1) si tratta di un vecchio farmaco con efficacia modesta e con
problematiche legate alla tossicità. Tuttavia, nei soggetti non gravi (tipo 1 e 2) acamprosato può risultare
efficace, mentre in soggetti più gravi (tipo 3 e 4) risponde meglio un trattamento a base di naltrexone; 2)
che nessuna di queste terapie si dimostra efficace senza un adeguato supporto educazionale. Si decide,
pertanto, si inserire il farmaco limitatamente ai pazienti che possano effettivamente beneficiare del
trattamento, stabilendo, inoltre, che il farmaco debba essere erogato esclusivamente mediante
Distribuzione Diretta, considerato che si tratta di un farmaco che era stato classificato in fascia C,
successivamente riclassificato in A-PHT e, quindi, secondo la nota regionale 66036 del 10/02/2011, deve
essere erogato esclusivamente mediante tale via di distribuzione. Si tratta inoltre di un trattamento che
viene prescritto in ambito specialistico e tale via di distribuzione consente di ottenere un notevole
vantaggio economico.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: ACAMPROSATO
NOME COMMERCIALE: Campral
DITTA PRODUTTRICE: Merck Seronno Spa
FORMULAZIONE:
• 84 CPR 333 mg – Prezzo: € 33,74
ATC: N07BB03
CATEGORIA TERAPEUTICA: farmaci utilizzati nella dipendenza da alcool
CLASSE: A PHT
REGISTRO AIFA: no
MODALITA’ PRESCRITTIVE: ricetta ripetibile
INDICAZIONE MINISTERIALE: indicato per il mantenimento dell’astinenza nel paziente alcooldipendente.
Deve essere associato ad un sostegno psicologico.
REGISTRAZIONE: nazionale
DATA AIC: 12/04/1999, (data prima commercializzazione 21/06/2010)
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
L’acamprosato ha una struttura simile a quella degli aminoacidi neurotrasmettitori quali la taurina o l’acido
gamma-amino butirrico (GABA) [1]. È stato dimostrato che l’acamprosato stimola la neuromediazione
inibitrice GABAergica e antagonizza l’azione degli aminoacidi eccitatori, in particolare quella del
glutammato. I suoi principali effetti neurochimici sono stati attribuiti alla proprietà di antagonizzare i
recettori N-Methyl-D-aspartato (NMDA) del glutammato, contribuendo così a ristabilire l’equilibrio tra
neurotrasmissione inibitoria ed eccitatoria a livello del sistema nervoso centrale, alterata dall’azione
dell’alcool. Di recente è stato suggerito che l’acamprosato moduli la trasmissione glutammatergica anche
Data di redazione: Giugno 2012
1
attraverso una azione antagonista verso il recettore metabotropo del glutammato mGluR5, il quale a sua
volta modulerebbe i recettori NMDA. Il meccanismo d’azione di acamprosato è diverso rispetto a quello
degli altri farmaci utilizzati nel trattamento della disassuefazione da alcool per prevenire il rischio di
ricadute. La posologia è di 6 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni, per un soggetto di un peso
superiore a 60 kg. La posologia è di 4 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni, per un soggetto di
peso inferiore a 60 kg.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
L’alcool è uno dei principali fattori di rischio per la salute dell’uomo e risulta essere la principale causa di
cirrosi epatica e la terza causa di mortalità prematura in Europa, oltre ad essere causa di numerose malattie
e condizioni patologiche, incluso il cancro [2]. La WHO stima che l’alcool causi 2,5 milioni di morti l’anno,
320 mila tra i 15 e i 29 anni. Il 3,8 per cento di tutte le morti sono attribuibili all’alcool; in Europa le
prevalenze raddoppiano essendo la Regione Europea quella con il maggior consumo pro capite del pianeta.
L’alcoolismo è un vero e proprio problema di rilevanza sociale, che interessa tutte le categorie socioprofessionali e qualsiasi fascia d’età. L’alcool induce dipendenza, fisica e psichica. Il trattamento di questa
tossicomania è una grossa sfida di salute pubblica, in quanto il numero di consumatori con problemi (uso a
rischio, uso nocivo e dipendenza) è stato stimato in Italia (anno 2009) pari a 8 milioni e 454 mila, di cui 6
milioni e 434 mila maschi e 2 milioni 20 mila femmine.
Il rapporto ISTISAN del 2011 su “Epidemiologia e monitoraggio alcool-correlato in Italia” [2] riporta che per
la Regione Veneto gli indicatori di rischio considerati risultano tutti al di sopra dei valori medi nazionali per
entrambi i sessi ad eccezione di quello relativo alle donne che praticano il binge drinking (4,3%), che risulta
nella media delle altre Regioni. La percentuale di consumatori di almeno una bevanda alcoolica tra gli
uomini (82,8%) risulta in media con il dato nazionale.
Nel Veneto [3], solo per quanto riguarda i pazienti alcooldipendenti, Sert e unità di alcoologia nel 2009
hanno avuto in carico 14.500 persone di cui 10.705 già in carico e 3.795 nuove utenti con + 6% rispetto al
2008 di cui l’82,5% maschi e 17,5% femmine.
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le linee guida del NICE del 2011 [4], per la diagnosi, la valutazione e il trattamento dei pazienti
alcoldipendenti, raccomandano dopo un’efficace disintossicazione acuta, per persone con alcoldipendenza
moderata o grave, di valutare acamprosato o naltrexone orale in combinazione con un intervento
psicologico individuale. La scelta di uno o dell’altro farmaco dipenderà dalla valutazione del medico a
seconda delle caratteristiche del paziente. In particolare acamprosato non è indicato in quei pazienti con
insufficienza renale, non presenta interazioni farmacologiche importanti e non altera le capacità fisiche e
mentali. Naltrexone è invece controindicato in pazienti con epatite acuta, insufficienza epatica grave o
cirrosi epatica scompensata, non deve essere impiegato congintamente a terapie farmacologiche
contenenti oppiacei poiché potrebbe scatenare crisi d’astinenza in pazienti tossicodipendenti e altera le
capacità mentali e/ o fisiche, pertanto è richiesta cautela nella guida o nell’uso dei macchinari. Le linee
guida raccomandano poi di considerare il disulfiram in combinazione con un intervento psicologico solo per
i pazienti non adatti al trattamento con acamprosato o naltrexone. Il disulfiram agisce inibendo l’enzima
aldeide deidrogenasi con conseguente accumulo di acetaldeide, metabolita tossico dell’acool che causa
sintomi sgradevoli (tachicardia, cefalea, vampate, ipotensione, sclere iniettate, nausea, vomito, vertigini,
ansia): proprio a causa di questi effetti l’utilizzo, secondo indicazione dei clinici, è raccomandabile solo per
Data di redazione: Giugno 2012
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quei pazienti realmente motivati alla disassuefazione. All’interno delle linee guida il NICE specifica di non
utilizzare gli antidepressivi (inclusi gli SSRI), il GHB per il trattamento dell’abuso di alcool. Le benzodiazepine
sono raccomandate per la disintossicazione ma non per il trattamento a lungo termine della dipendenza da
alcool. Non vengono specificati i livelli di raccomandazione.
ALTERNATIVE DISPONIBILI
Il trattamento dell'alcoldipendenza si basa principalmente sull'approccio psicologico, individuale e di
gruppo. Nell'ultimo ventennio, tuttavia, sono stati scoperti alcuni farmaci specifici ad azione anticraving
che, associati alla terapia di supporto psicologico e sociale, hanno permesso di incrementare la percentuale
di successi terapeutici nel raggiungimento e mantenimento dell'astensione da bevande alcoliche e nella
prevenzione della ricaduta [5]. Va sottolineato comunque il concetto che la terapia farmacologica va
utilizzata come parte integrante di un approccio che comprende il supporto sia psicologico che sociale. I
farmaci
utilizzati
si
possono
suddividere,
a
seconda
del
loro
effetto
in:
- revulsivanti: disulfiram che provoca effetti sgradevoli all’assunzione anche minima di alcol. Il malessere è
comunque dose-dipendente e varia da soggetto a soggetto;
- alcol mimetici: sodio oxibato che imita parzialmente gli effetti dell’etanolo e ne attenua il desiderio;
- modulatori della ricompensa: naltrexone ed acamprosato che attenuano l’effetto primo bicchiere.
In tabella sono riportati i trattamenti alternativi registrati in Italia:
Indicazione
Fascia /
prescrizione
PTORV
Terapia di disassuefazione dall’etilismo cronico.
A / Ricetta
ripetibile
Si
Principio attivo
Disulfiram
Sodio
(GHB)
H / Ricetta non
ripetibile (tab
1) nel controllo della sindrome di astinenza da
II B legge
alcool etilico;
49/2006)
2) nella fase iniziale del trattamento multimodale
della dipendenza alcolica;
oxibato Coadiuvante nelle seguenti terapie:
Si
nel trattamento prolungato della dipendenza
alcolica resistente ad altri presidi terapeutici, in
coesistenza di al tre patologie aggravate dall'assunzione di alcool etilico.
Naltrexone
Mantenimento della non dipendenza dagli oppiacei
in individui disintossicati ex-tossicodipendenti.
Indicato nel programma di trattamento globale per
la dipendenza da alcool al fine di ridurre il rischio di
recidiva, di favorire l’astinenza e di ridurre il
bisogno di assumere bevande alcoliche.
A – PHT /
Ricetta
ripetibile
Si
Metadoxina
Etilismo acuto e cronico
C / Ricetta
ripetibile
Si
Data di redazione: Giugno 2012
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ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
Il programma di studi di acamprosato è molto vasto e comprende numerosi RCT, che lo hanno valutato
principalmente verso placebo; l’endpoint principale valutato nella maggior parte degli studi è stato la
durata cumulativa d’astinenza. Sono state pubblicate anche due metanalisi, che hanno raccolto e
metanalizzato i risultati dei numerosi RCT: vengono qui riportati i risultati delle due metanalisi.
La prima metanalisi del 2004 [6] ha incluso 17 RCT, per un totale di 4087 soggetti, il 53% dei quali trattati
con acamprosato. Sono stati analizzati i tassi di astinenza continuata a 6 mesi, che sono risultati
significativamente più alti nei pazienti trattati con acamprosato rispetto al placebo (36,1% acamprosato vs
23,4% placebo, RR 1,47, IC 95%: 1,29 – 1,69, p<0.001). Sette degli studi inclusi si scostavano
particolarmente dalla media (in quattro non si riscontrava un effetto significativo del farmaco mentre in 3
l’effetto risultava particolarmente significativo) ma la loro esclusione dall’analisi cumulata non ha
determinato effetti sul risultato complessivo. I tassi di astinenza a 3 e 12 mesi hanno evidenziato un RR vs
placebo rispettivamente di 1,33 e 1,95, con un NNT di successo a 12 mesi di 7,5. Viene riportato il
diagramma di Forest dei tassi di astinenza continuata a 6 mesi (RR e relativi intervalli di confidenza).
Figura 1. Mann K. Et al, Alcohol Clin Exp Res 2004
Una metanalisi Cochrane del 2011 [7] ha valutato l'efficacia e la sicurezza di acamprosato (N = 3233) verso
placebo (N = 2939) e naltrexone (N = 402) in pazienti alcool-dipendenti. Sono stati inclusi in questa analisi
24 studi randomizzati, controllati, condotti in doppio cieco. Diciannove studi sono stati condotti in Europa,
2 in Nord America, 1 in Asia, Australia e Sud America. In 18 dei 24 RCT, che soddisfacevano i criteri di
inclusione della revisione, i pazienti sono stati randomizzati ad acamprosato o placebo. Quattro studi clinici
hanno incluso tre bracci di trattamento, confrontando tra loro diversi regimi di dosaggio di acamprosato
verso placebo o hanno confrontato acamprosato verso placebo in associazione a naltrexone. Due studi
Data di redazione: Giugno 2012
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presentavano un disegno a quattro bracci, confrontando la monoterapia con acamprosato, la monoterapia
con naltrexone, placebo e la terapia combinata di naltrexone e acamprosato. Dal confronto verso placebo
(durata del trattamento di 8 settimane a 1 anno), l’acamprosato in combinazione a interventi psicologici
individuali, ha dimostrato di ridurre il rischio di ricaduta dopo disintossicazione (RR 0,86, IC 95%: 0,81-0,91)
ed di aumentare la durata dell’astinenza (differenza media 10.94 giorni, IC95%: 5,08-16,81) rispetto al
placebo (endpoint primari). I risultati degli studi sponsorizzati dall’industria non differivano
significativamente dagli altri e il test di regressione lineare non ha indicato rischi di publication bias. Di
seguito è riportato il Forest Plot relativo al confronto di acamprosato verso placebo relativo all’endopoint
primario (rischio di ricaduta dopo disintossicazione).
Figura 2. Rosner S. et al. The Cochrane Library 2010
Per quanto riguarda gli end point secondari non è stata osservata alcuna differenza statisticamente
significativa tra acamprosato e placebo nei livelli di gamma glutamil transferasi e sulla ripresa dell’abuso di
alcool. Negli studi che confrontavano l’acamprosato verso il naltrexone (3 studi clinici - durata del
trattamento di 12 a 16 settimane) non sono state osservate differenze tra questi due trattamenti sul rischio
di ricaduta e la durata cumulativa dell'astinenza (endpoint primari). Per quanto riguarda gli endpoint
secondari, l’acamprosato rispetto al naltrexone è stata associato ad alti tassi di gamma glutamyl transferasi
(differenza media 9,7, IC95%: 5,18-14,22), mentre non è stata osservata nessuna differenza tra i gruppi di
trattamento sulla ripresa dell’abuso di alcool. Sotto è riportato il Forest Plot relativo al confronto di
acamprosato verso naltrexone relativo all’endopoint primario (rischio di ricaduta dopo disintossicazione).
Data di redazione: Giugno 2012
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Figura 3. Rosner S. et al. The Cochrane Library 2010
Uno studio pubblicato recentemente e pertanto non incluso nelle metanalisi ha valutato l’efficacia del
trattamento combinato con acamprosato e terapia integrativa comportamentale [8]. Lo studio è stato
condotto in Germania e ha randomizzato 371 pazienti in 3 gruppi che prevedevano: associazione di
acamprosato e terapia comportamentale (IBT), placebo associato a terapia comportamentale o
acamprosato in associazione a “trattamento usuale” (TAU) che comprendeva visite di sostegno e di
consulenza non specifiche. I pazienti inclusi nello studio dovevano essere disintossicati e l’end point
primario dello studio ha valutato il tasso di successi (pazienti che mantenevano l’astinenza più quelli che
avevano dimostrato un miglioramento*) a sei mesi dall’inizio del trattamento e dopo i successivi 6 mesi di
follow up. A 6 mesi le percentuali di successo sono state del 37,7% per acamprosato più TAU e del 48% per
IBT più placebo e l’associazione di acamprosato e IBT non ha dimostrato un miglioramento nei tassi di
successo (47.6%), con nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento. Non sono
state registrate differenze statisticamente significative neanche dopo i 6 mesi del follow up. Gli autori
concludono affermando che l’associazione di acamprosato e IBT non è risultata più efficace nel
manteniemento dell’astinenza da alcool rispetto al solo acamprosato o alla sola IBT.
* il miglioramento era definito come il consumo di alcool al giorno inferiore a 30 g (femmina) o 60 g
(maschio), nessun segno di conseguenze fisiche o mentali di abuso di alcool, o non più di tre episodi di
abuso nell’arco di una settimana.
DATI DI SICUREZZA
Dalla metanalisi Cochrane [7] è risultato che, dei 38 effetti collaterali analizzati, solo la diarrea si è
manifestata più frequentemente con acamprosato rispetto al placebo, RD 0.11 (95% CI 0,10-0,13) ma tale
effetto collaterale non ha determinato differenze in termini di sospensione del trattamento rispetto al
gruppo placebo, ciò sembra correlato al fatto che i pazienti considerano gli eventi indesiderati come una
parte tollerabile del trattamento dell’alcool dipendenza. Il rischio di drop-out anticipato da uno studio a
causa di effetti collaterali è risultato del 35% più elevata nel gruppo acamprosato rispetto al gruppo
placebo, RR 1,35 (95% CI 1,01-1,80). Nell’analisi cumulata verso naltrexone, l’acamprosato è risultato
essere associato ad un rischio maggiore di diarrea vs naltrexone RD 0.27 ( IC 95%: 0.21 - 0.33), mentre
naltrexone ha causato più spesso nausea RD -0,08 (IC 95%: -0,13, -0,03), affaticamento RD -0,13 (IC 95% 0,26, -0,10), sonnolenza RD -0,07 (IC 95%: -0,13, -0,01) e vomito RD -0,06 (IC 95%: -0,11, 0,01).
L’acamprosato è stato associato con un rischio inferiore del 24% di interruzione anticipata a causa di eventi
avversi rispetto al naltrexone, RR 0.76 (IC 95%: 0,37-1,58), anche se la differenza non è risultata essere
statisticamente significativa.
Data di redazione: Giugno 2012
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ALTRI REPORT DI HTA
L’unico report presente è quello dell’HAS francese [9] che, a seguito di una recente rivalutazione del
farmaco nel febbraio 2012, ha rinnovato la valutazione positiva al rimborso del farmaco già
precedentemente espressa con un tasso di rimborso del 65%. HAS inserisce il farmaco in una posizione alta
della propria scala di valutazione (ASMR, Amelioration du Service Medical Rendu, che va da I a V): I,
attribuendogli quindi un grado importante di miglioramento.
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
In letteratura sono presenti diversi studi economici che hanno indagato la convenienza di utilizzare
acamprosato. Per semplicità si riportano i risultati della più completa e recente review economica [10].
Nell’analisi si riportano i dati di 5 studi economici che hanno confrontato gli schemi terapeutici tradizionali,
vs lo schema con aggiunta di acamprosato. I modelli sviluppati in Germania (3 studi), Belgio e Spagna sia nel
breve che nel lungo periodo, mostrano come il maggior costo di acamprosato sia compensato da un minor
costo per le ospedalizzazioni, riabilitazione e da un miglior controllo della patologia, che si traduce in minori
ricadute. Mancano però studi che abbiano confrontato tra loro le diverse terapie farmacologiche.
Nella figura sottostante sono riportati i risparmi di spesa, stimati negli studi, che si avrebbero utilizzando
acamprosato rispetto al placebo.
Figura 3. Paldrugo. et al. Alcohol & Alcoholism 2005
Data di redazione: Giugno 2012
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COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Tabella prezzi trattamenti:
PRINCIPIO ATTIVO
SPECIALITA’
ACAMPROSATO
CAMPRAL®
NALTREXONE
NALOREX ®
DISULFIRAM
ETILTOX®
/ CONFEZIONE
/ 84 CPR da 333 mg
PREZZO
PUBBLICO
€ 37,42
/ 14 CPR da 50 mg
€ 25,35
€ 11,06*
A - PHT
/ 30 CPR da 200 mg
€ 4,86
€
A
----
€ 14.76
€ 15.27
H
SODIO
OXIBATO 12 FL 10 ml (175
/ALCOVER®
mg/ml)
140 ml sol os 24,5 g
AL PREZZO
OSPEDALIERO
€ 20,46#
FASCIA
RIMBORSABILITA’
A - PHT
*Prezzo Da Gara Regionale 2011 #Ex Factory **Base D’asta 2011.
È molto difficile poter confrontare in maniera puntuale il costo dei trattamenti poiché:
1) per il dosaggio è in funzione del peso dei pazienti (cut-off 60 kg);
2) per naltrexone si specifica solo la durata minima di trattamento (dai 3 mesi in su);
3) per sodio exibato si indica un range di trattamento da 50 - 100/mg/kg die e la sola durata minima di
trattamento (dai 2 mesi in su).
Inoltre non essendo i farmaci mai stati confrontati direttamente (i pazienti negli studi potrebbero aver
avuto caratteristiche diverse) non è possibile definire a priori se il periodo di trattamento si possa ritenere
uguale per tutti e 3 i farmaci, anche se si può ipotizzare una durata di 6 mesi. Infine mentre sodio oxibato è
una fascia H, disulfiram è in fascia A e naltrexone un A-PHT il cui costo è da valutare in funzione anche del
canale distributivo. Acamprosato era stato classificato in fascia C, successivamente riclassificato in A-PHT e,
quindi, secondo la nota regionale 66036 del 10/02/2011, deve essere erogato esclusivamente mediante la
Distribuzione Diretta.
Per ovviare a queste difficoltà si presenta una tabella dei costi per acamprosato in funzione del peso del
paziente e una per le alternative in funzione della durata di terapia. Per sodio oxibato, considerando anche
lo spreco del farmaco non vi è differenza di costo tra pazienti di 60 e 70 kg.
PRINCIPIO ATTIVO
PESO PAZIENTE
Paziente < 60 kg
ACAMPROSATO
Paziente ≥ 60 kg
POSOLOGIA
4 CPR al gg / trattamento
di 6 mesi
6 CPR al gg / trattamento
di 6 mesi
COSTO DISTRIBUZIONE
DIRETTA*
€ 178,3
€ 267,4
*Per la distribuzione diretta si è considerato il costo ex-factory.
Per il costo delle alternative si è tenuto conto del peso del paziente per quanto riguarda sodio oxibato,
ipotizzando come sopra un paziente medio di 60 kg e uno di 70 kg, i diversi canali distributivi per naltrexone
e per entrambi una durata di trattamento variabile dal minimo indicato in scheda tecnica fino ad un
Data di redazione: Giugno 2012
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massimo di 6 mesi. Per disulfiram si è calcolato un costo per 6 mesi di trattamento nel solo canale
Convenzionata
PRINCIPIO
ATTIVO
NALTREXONE
DURATA
TRATTAMENTO
COSTO
DISTRIBUZIONE
DIRETTA*
COSTO
DISTRIBUZIONE PER
CONTO (DPC)**
COSTO
DISTRIBUZIONE
CONVENZIONATA†
1
compressa
die
3 mesi
€ 71,1
€ 130,6
€ 157,4
6 mesi
€ 144,6
€ 255,1
€ 320,1
50
mg/kg/die
2 mesi
€ 147,6
6 mesi
€ 450,2
N.A.
N.A.
100
mg/kg/die
2 mesi
€ 295,2
6 mesi
€ 900,4
6 mesi
N.A.
N.A.
€ 58,2 - € 59,8
POSOLOGIA
SODIO
OXIBATO
DISULFIRAM
4-6 cpr per i
primi 3-4
giorni, poi 2
compresse
die
*Per la distribuzione diretta si è considerato il prezzo di aggiudicazione da gara regionale 2011 per naltrexon e quello da base d’asta
per sodio oxibato. **Per la DPC si è ipotizzato un costo aggiuntivo di €8,5 per ogni confezione erogata (media tra accordi Provinciali,
nella Regione) †Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 3,75% sul prezzo al pubblico al ne<o dell’IVA per naltrexone. L.
27-12-2002 n°289, art 52 c.6
Si sottolinea inoltre che, in pazienti con un desiderio irrefrenabile di bere, si può utilizzare al bisogno il
sodio oxibato (1 fiala da 10 ml, 2-3 volte al giorno), per un costo die compreso tra €2,46 e €3,69. Come
emerge dalle tabelle i costi dei trattamenti sono influenzati da molte variabili, per cui si evidenzia che
acamprosato ha un costo superiore a naltrexone, che sembra rappresentare da linea guida l’alternativa
principale.
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Popolazione Target
È estremamente difficile poter stimare la popolazione effettivamente eleggibile al trattamento, poiché
questa deve essere individuata non solamente alla luce dei dati epidemiologici, ma anche dei diversi
percorsi diagnostico-terapeutici proposti. In ogni caso il “Rapporto Epidemiologico su droga e alcool in
Veneto” [11] mostra che nel 2009 erano 14.048 (di cui 3.747 nuovi casi) i pazienti assistiti dai SerT per
problemi di alcoolismo. Inoltre i dati aggiornati del Ministero della Salute [12] riportano che i soggetti in
Veneto, in trattamento con terapia farmacologica sono il 26,3%, mentre la percentuale di ricovero
ospedaliera è di circa il 4,5%. A tutt’oggi i percorsi terapeutico più utilizzaio (circa il 60%) si inquadra no
nell’ambito degli approcci di carattere psicologico e/o psicoterapeutico, che prevede diverse tecniche di
cura, autoaiuto e socio-riabilitative. Il Ministero riporta un 11% di altri interventi. Si evidenzia infine che,
come fatto dalla ditta, interrogando i dati del Ministero della salute (www.salute.gov.it) per codici ICD-9 di
diagnosi (anno 2005, ultimo disponibile sul sito del ministero), si evidenziano 3.720 ricoveri in regime
ordinario e 618 in day hospital, per patologie legate all’alcool dipendenza.
Data di redazione: Giugno 2012
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Analisi di Budget
Come evidenziato nelle sezioni precedenti è molto difficile poter valutare il possibile impatto sulla Spesa
Sanitaria e Farmaceutica a livello Regionale di acamprosato. La ditta nella sua analisi di budget, partendo
dai 14.048 eleggibili, ha confrontato diversi scenari in cui pazienti potevano essere:
1) tutti non trattati;
2) tutti trattati con solo supporto psicologico;
3) tutti con GHB;
4) tutti con acamprosato.
Il modello presentato dalla ditta riprende un precedente modello farmacoeconomico a variabili stocastiche
[13]. L’analisi Ipotizza annualmente, nel gruppo acamprosato, una spesa farmaceutica di circa
€12.200.000, ma un risparmio generale in funzione di un minor numero di ricoveri e di approcci riabilitativi
di circa €1.600.000 vs il gruppo con solo supporto psicologico, circa €15.500.000 vs GHB (rispetto il quale
mostra una minor spesa farmaceutica) e di circa €13.500.000 milioni vs il non trattamento.
Tabella A. Budget Impact della ditta.
Gruppo
Ospedalizzazioni
Riabilitazione
Non trattati
€ 55.189.899
€ 5.653.470
GHB
€ 45.917.996
€ 4.703.687
Supporto
Psicologico
€ 45.642.046
€ 4.675.420
Acamprosato
€ 33.169.129
€ 3.397.735
Farmaco
Totale
€ 60.843.369
€ 13.650.442
€64.272.124
€ 50.317.466
€ 12.198.882
€ 48.765.746
L’analisi della ditta secondo UVEF non è chiara, sia per quanto concerne i costi del trattamento
farmacologico (soprattutto nel gruppo GHB), sia per le differenze nei costi di ricovero e riabilitazione
rispetto agli altri gruppi. UVEF sottolinea che da linea guida il miglior confronto sembra essere quello con
naltrexone. Un altro aspetto particolarmente importante è come questa patologia incida sulla spesa
sanitaria, infatti come riportato nel DataBase del Ministero della salute (www.salute.gov.it) nel 2005
(ultimo anno aggiornato), in Veneto vi sono stati 4.300 ricoveri (tra ordinari e day hospital) per patologie
Data di redazione: Giugno 2012
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legate
all’alcol
dipendenza,
per
un
costo
annuo
di
quasi
€10.000.000.
Questi dati sembrano indicare che il fenomeno dovrebbe essere controllato in maniera più efficace e che la
spesa farmaceutica non rappresenta necessariamente la maggior voce di costo. La patologia colpisce inoltre
le fasce di età produttive (età media compresa tra 44 (età media compresa tra 44-48 anni) [12],
comportando anche dei costi indiretti non trascurabili. Si evidenzia infine che mancano degli studi che
abbiano confrontato direttamente l’efficacia dei trattamenti farmacologici. Un’eventuale introduzione del
farmaco va valutata in maniera globale all’interno dei diversi approcci terapeutici.
Incrociando i dati Regionali e Nazionali [11;12] emerge che di 14.048 pazienti in carico per alcol
dipendenza, il 26,3% venivano trattati attraverso cure farmacologiche, per un totale stimato di 3.695
pazienti. Sulla base delle indicazioni fornite dai consulenti clinici, si è ipotizzato che circa un quarto di
questi, cioè 1.000 pazienti, possano essere trattati con acamprosato. Si confrontano quindi due scenari: nel
primo tutti i pazienti sono in trattamento con acamprosato, mentre nel secondo tutti sono in trattamento
con naltrexone. Nei pazienti con acamprosato (durata di terapia pari a 6 mesi) si è ipotizzato che il 20%
siano donne con un peso medio di 60 kg e il restante 80% uomini con un peso di 70kg. Si può calcolare
quindi un costo medio/paziente, in funzione delle ipotesi precedenti, di €248.
Il costo del Naltrexone viceversa non è influenzato dal peso del paziente, ma dal canale distributivo; i dati di
consumo della Regione Veneto mostrano che circa il 76% del farmaco viene distribuito in diretta, 1% in DPC
e il restante 23% in convenzionata. Date queste percentuali e ipotizzando una durata di terapia di 6 mesi, si
può stimare un costo medio per paziente di €186.
Tabella B. Budget Impact UVEF
Farmaco
Costo medio paziente
N pazienti
Costo Totale
acamprosato
€ 248
1.000
€ 248.000
naltrexone
€ 186
1.000
€ 186.000
Differenza (acamprosato – naltrexone)
Data di redazione: Giugno 2012
+ € 62.00
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BIBLIOGRAFIA
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
2. Scarfato E. et al, Rapporto ISTAN 2011 “Epidemiologia e monitoraggio alcool-correlato in Italia”
3. Programma Regionale delle dipendenze: “Rapporto epidemiologico su droga e alcool in Veneto”,
2009 (scaricabile da: www.regione.veneto.it)
4. www.nice.org.uk (accesso del 07/05/2012)
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8. Wolfgang W. et al, Drug and alcohol dependence 2011; 118: 417-422.
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12. Relazione del Ministero della Salute sugli interventi realizzati ai sensi della legge 30.3.2001 n 125
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13. Scadlich et al Pharamcoeconomics 1998. 13:719-730.
Data di redazione: Giugno 2012
12
SINTESI
L’acamprosato ha una struttura simile a quella degli aminoacidi neurotrasmettitori quali la taurina o l’acido
gamma-amino butirrico (GABA). I suoi principali effetti neurochimici sono stati attribuiti alla proprietà di
antagonizzare i recettori N-Methyl-D-aspartato (NMDA) del glutammato, contribuendo cosi a ristabilire
l’equilibrio tra neurotrasmissione inibitoria ed eccitatoria a livello del sistema nervoso centrale, alterata
dall’ azione dell’ alcool. Nel Veneto, solo per quanto riguarda i pazienti alcooldipendenti, Sert e unità di
alcoologia nel 2009 hanno avuto in carico 14.500 persone di cui 10.705 già conosciute e 3.795 nuove utenti
con + 6% rispetto al 2008 di cui l’82,5% maschi e 17,5% femmine. Le linee guida del NICE del 2011,
raccomandano dopo un’efficace disintossicazione acuta, di valutare acamprosato o naltrexone orale in
combinazione con un intervento psicologico individuale. La scelta di uno o dell’altro farmaco dipenderà
dalla valutazione del medico a seconda delle caratteristiche del paziente. Le linee guida raccomandano poi
di considerare il disulfiram in combinazione con un intervento psicologico solo per i pazienti non adatti al
trattamento con acamprosato o naltrexone. Il disulfiram agisce inibendo l’enzima aldeide deidrogenasi con
conseguente accumulo di acetaldeide, metabolita tossico dell’acool che causa sintomi sgradevoli
(tachicardia, cefalea, vampate, ipotensione, sclere iniettate, nausea, vomito, vertigini, ansia): proprio a
causa di questi effetti l’utilizzo, secondo indicazione dei clinici, è raccomandabile solo per quei pazienti
realmente motivati alla disassuefazione. Il programma di studi di acamprosato è molto vasto e comprende
numerosi RCT, che lo hanno valutato principalmente verso placebo e l’endpoint principale che è era
valutato nella maggior parte degli studi era la durata cumulativa d’astinenza. Sono state pubblicate anche
due metanalisi, che hanno raccolto e metanalizzato i risultati dei numerosi RCT. La prima metanalisi del
2004 ha incluso 17 RCT, per un totale di 4087 soggetti, il 53% dei quali trattati con acamprosato. Sono stati
analizzati i tassi di astinenza continuata a 6 mesi, che sono risultati significativamente più alti nei pazienti
trattati con acamprosato rispetto al placebo (36,1% acamprosato vs 23,4% placebo, RR 1,47, IC 95%: 1,29 –
1,69, p<0.001). I tassi di astinenza a 3 e 12 mesi hanno evidenziato un RR vs placebo rispettivamente di 1,33
e 1,95, con un NNT di successo a 12 mesi di 7,5. Una metanalisi Cochrane del 2011 ha valutato l'efficacia e
la sicurezza di acamprosato (N = 3233) verso al placebo (N = 2939) e naltrexone (N = 402) in pazienti alcooldipendenti. Sono stati inclusi in questa analisi 24 studi randomizzati, controllati, condotti in doppio cieco.
Dal confronto verso placebo, l’acamprosato in combinazione a interventi psicologici individuali, ha
dimostrato di ridurre il rischio di ricaduta dopo disintossicazione (RR 0,86, IC 95%: 0,81-0,91) ed di
aumentare la durata dell’astinenza (differenza media 10.94 giorni, IC95%: 5,08-16,81) rispetto al placebo
(endpoint primari). Negli studi che confrontavano l’acamprosato verso il naltrexone non sono state
osservate differenze tra questi due trattamenti sul rischio di ricaduta e la durata cumulativa dell'astinenza.
Dalla metanalisi Cochrane è risultato che, dei 38 effetti collaterali analizzati, solo la diarrea si è manifestata
più frequentemente con acamprosato rispetto al placebo, RD 0.11 (95% CI 0,10-0,13) ma tale effetto
collaterale non ha determinato differenze in termini di sospensione del trattamento rispetto al gruppo
placebo. Nell’analisi cumulata verso naltrexone, l’acamprosato è risultato essere associato ad un rischio
maggiore di diarrea vs naltrexone, mentre naltrexone ha causato più spesso nausea, affaticamento,
sonnolenza e vomito. L’unico report presente è quello dell’HAS francese che, nel febbraio 2012, ha
rinnovato la valutazione positiva al rimborso del farmaco già precedentemente espressa con un tasso di
rimborso del 65%, attribuendogli un grado importante di miglioramento (ASMR: I). In letteratura sono ad
oggi presenti diversi studi economici che hanno confrontato percorsi terapeutici con acamprosato vs
percorsi senza farmaci. I risultati hanno mostrato che l’aggiunta di acamprosato ha dei benefici clinci in
termini di ricadute, ospedalizzazioni e riabilitazione e che questi si traducono complessivamente in risparmi
sulla spesa sanitaria. Mancano però studi che abbiano confrontato tra loro le diverse terapie
farmacologiche. Gli studi in letteratura, tutti confrontati vs il solo supporto psicologico hanno mostrato dei
risultati positivi per acamprosato. Acamprosato ha un costo superiore rispetto alle alternative terapeutiche
Data di redazione: Giugno 2012
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ad eccezione di sodio oxibato al massimo dosaggio. Incrociando i dati del rapporto epidemiologico su alcol
e droga della Regione Veneto e del Ministero della Salute emerge che 14.048 pazienti sono in trattamento
per l’alcol dipendenza e di questi il 26,3% sono curati anche attraverso le terapie farmacologiche. UVEF
sottolinea un’eventuale introduzione del farmaco va valutata in maniera globale all’interno dei diversi
approcci terapeutici e che il costo dei trattamenti farmacologici non sono necessariamente la maggiore
voce di spesa per la cura di questa patologia che incide principalmente su una popolazione in età produttiva
(44-48 anni). UVEF incrociando i dati epidemiologici individua in 3.695 i pazienti in Regione con almeno un
trattamento farmacologico. Sulla base delle indicazioni fornite dai consulenti clinici, si è ipotizzato che circa
un quarto di questi, cioè 1.000 pazienti, possano essere trattati con acamprosato.
Si presentano 2 scenari di confronto: nel primo i 1.000 pazienti vengono trattati (per 6 mesi) con
acamprosato, nel secondo i 1.000 pazienti (per 6 mesi) vengono trattati con naltrexone, farmaco utilizzato
come confronto diretto (come indicato da linee guida). Si stima quindi un spesa in Regione Veneto per
acamprosato di €248.000, mentre l’incremento della spesa rispetto allo scenario in cui tutti pazienti
vengano trattati con naltrexone sarà di + €62.000.
Data di redazione: Giugno 2012
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APPENDICE
Tabella 1
Referenza
n. pazienti, patologia, Disegno/Fase
trattamenti
Misura
primario
di
esito Risultati su outcome Jadad score*
primario
Non è stata dimostrata la 4
superiorità per nessuno
dei
2
confronti.
% di pazienti senza
ricadute o migliorati:
- 47.6% acamprosato + IBT
- 48% IBT + placebo
37.7%
TAU
+
acamprosato. Differenze
non
statisticamente
significative.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
IBT= “integrated behavioural psychotherapy”: terapia comportamentale integrativa (corsi di formazione per competenze di coping e terapia cognitiva); TAU= “tratment as
usual”: trattamento usuale che comprendeva visite di sostegno e di consulenza non specifiche
§ testata la superiorità di acamprosato + IBT su IBT + placebo che a sua volta doveva dimostrarsi superiore di acamprosato + TAU
** il miglioramento era definito come il consumo di alcool al giorno inferiore a 30 g (femmina) o 60 g (maschio), nessun segno di conseguenze fisiche o mentali di abuso di
alcool, o non più di tre episodi di abuso nell’arco di una settimana.
Wolwer W. Et al,
Drug
and
Alcohol
Dependence 2011
371 pz alcool dipendenti
già disintossicati.
Trattamento:
- acamprosato + IBT
IBT
+
placebo
- acamprosato + TAU
Trattamento di 6 mesi
Data di redazione: Giugno 2012
RCT, doppio cieco, analisi
ITT, di superiorità § / fase
III
% di pz senza ricadute o
migliorati a 6 mesi
dall’inizio
del
trattamento**
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