Trattamenti dei disturbi da uso di alcol: aspetti di genere

Trattamento dei disturbi
da uso di alcol:
aspetti di genere
Roberta Agabio
Matera 14 Ottobre 2016
1
Alcol: la droga più dannosa
↑ Rischio di
Malattie cardiovascolari
Tumori
Cirrosi epatica
Sindrome feto alcolica
Malattie neurologiche
Malattie psichiatriche
Suicidi
Incidenti
Violenza domestica
Mortalità
Alcol
Danni ai consumatori
Danni agli altri
2
Dist. Uso di Alcol (AUD, DSM-5)
2+ in 12 mesi
3 Domande
a risposta multipla
Criteri
dipendenza
(7) + abuso (4) = 11
1) Un consumo di alcol moderato
(a basso rischio)
nella donna di età superiore ai 65 anni è:
- Eliminazione
problemi
legali
Uguale a quello di uomini di pari età;
a quello di uomini di pari età;
+ Inferiore
Craving
Superiore a quello di uomini di pari età;
Non esiste un consumo a basso rischio dopo i 65 anni.
Dipendenza (DSM-IV)
Abuso (DSM-IV)
2) I criteri diagnostici del DSM-5 variano tra uomo e donna?
a) Si, completamente;
+
b) Si, ma solo in parte;
c) Non variano, ma varia il numero dei criteri necessari per la diagnosi;
d) No.
3+ in 12 mesi
1 in 12 mesi
1. Tolleranza
1. Uso in situazioni rischiose
2. Astinenza
2. Incapacità adempiere compiti
3) Qualedi
delle
seguenti affermazioni è corretta riguardo al rischio di interazioni alcol-farmaci:
3. Perdita
controllo
Il rischio è superiore nella popolazione maschile che nella popolazione
femminile;
3. Ricorrenti
problemi legali
4. Persistente
desiderio
di
smettere
Il rischio è superiore nella popolazione femminile che nella popolazione maschile;
4. femminile;
Persistenti problemi sociali o
Il rischio è uguale nella popolazione maschile e nella popolazione
5. Dispendio
di
tempo
Non è stato ancora condotto alcuno studio che valuti tale rischio. interpersonali
6. Interruzione importanti attività
7. Uso nonostante sia un problema
Criteri diagnostici: ♀ = ♂
3
AUD: Differenze di genere
<
1. Prevalenza ♀: 22.7% ♂: 36.0%
2. M:F = 1.6
3. Effetto telescopico
1. Alcolemia
2. Vulnerabilità alle conseguenze
<
3. Rischio di incidenti, malattia &
mortalità
≠
↓ Metabolismo gastrico
Nella risposta al trattamento?
↓ % H2O corporea
4
↓ Peso corporeo
AUD: Strumenti terapeutici
1) Psicoterapia
2) Farmacoterapia
3) Gruppi di auto-mutuo aiuto
Trattamento ideale: utilizzo di tutti gli strumenti
Alta percentuale di ricadute
Swift, New Eng J Med 1999; 340:1482-1490.
Trattamento farmacologico
≠
?
Metodo
1) Identificazione recenti meta-analisi
2) Evidenza di efficacia ♂ & ♀
3) N° Randomized Clinical Trials (RCTs)
4) N° ♀ reclutate
5) Efficacia ♀?
6) ♀ ≠ ♂ nelle dosi?
7) ♀ ≠ ♂ negli effetti collaterali?
6
Livelli di efficacia ♂ & ♀
7
AUD: Farmaci & ♀
1. Disulfiram
2. Acamprosato
3. Naltrexone
4. Nalmefene
5. Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)
8
Meccanismo d’azione
Inibitore irreversibile dell’enzima aldeidedeidrogenasi
alcoldeidrogenasi
aldeidedeidrogenasi
Disulfiram
Alcol
Acetaldeide
Acido acetico
9
Evidenza di efficacia (indipendente
dal genere dei pazienti)
Gradi di evidenza di efficacia:
A - Buono
B - Sufficiente
C - Povero
D - Insufficiente
Disulfiram
Efficacia non ancora
chiaramente stabilita
Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325.
10
Meta-analisi: Jorgensen 2011
Evidenza efficacia (Inconsistente)
RCTs (n)
Solo ♂ n (%)
Genere ? n (%)
♂ e ♀ n (%)
Participanti genere noto (n)
♀ n (%)
RCTs Disulfiram vs placebo (n)
Participanti (n)
♀ n (%)
Evidenza di efficacia nelle ♀
C
11
7
1
3
1.482
92 (6,2%)
3
759
9 (1,2%)
?
11
♀≠♂?
Efficacia: ♀ ≠ ♂
Dipendenza da cocaina (Nich et al., 2004)
↓ Uso di cocaina ♂ ma non ♀
Disulfiram
↓ Attività DβH = ↑ DA e ↓ NA
Estrogeni e contr. orali: ↑ attività DβH
Dosi ♀ > dosi ♂
Posologia e effetti collaterali ?
12
AUD: Farmaci & ♀
1. Disulfiram ♂? ♀?
2. Acamprosato
3. Naltrexone
4. Nalmefene
5. Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)
13
Meccanismo d’azione
Derivato sintetico di un aminoacido (omotaurinato)
Struttura simile al GABA
Mecc. d’azione: ? (effetto anti-craving da
modulazione trasmissione GABAergica e
glutammatergica)
↓ Le ricadute
↑ I giorni di sobrietà
Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of
alcohol dependence
120
% of patients with continuous abstinence
Follow up period
Treatment period
100
80
Kranzler, Alcohol Alcohol 2000.
Johnson & Ait-Daoud, Psychopharmacology
2000.
Littleton, Addiction 1995; 90: 1179-1188.
Acamprosate
Placebo
60
40
20
18.3%
p = 0.007
7.1%
0
0
85
120
200
300
360
450 540 630 720
time in study (days)
Whitworth AB et al., Lancet, 1996
Evidenza di efficacia
indipendentemente dal genere dei
pazienti
Gradi di evidenza di efficacia:
A - Buono
B - Sufficiente
C - Povero
D - Insufficiente
Acamprosato:
↑ la probabilità di astenersi
rispetto al placebo
Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325.
15
Meta-analisi: Rosner 2010
Evidenza efficacia
RCTs vs placebo (n)
Solo ♂ n (%)
♂ e ♀ n (%)
Partecipanti (n)
♀ n (%)
Evidenza di efficacia ♀
A1
24
2
22
6.147
1.326 (21,6%)
SI
16
♀≠♂?
Efficacia ♀
= ♂ Meta-analisi (A1)
Mason et al., 2012
COMBINE: NON ↓ consumo di alcol ♀
=♂
Dose ♀ (?)
1332-3000 mg in base al BW
Effetti collaterali ♀
=♂
Agabio et al., 2016
17
AUD: Farmaci & ♀
1. Disulfiram ♂? ♀?
2. Acamprosato ♂SI ♀SI
3. Naltrexone
4. Nalmefene
5. Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)
18
Meccanismo d’azione
Antagonista recettori degli oppiacei
Cumulative Proportion with No
relapse
Approvato nel trattamento dell’AUD nel 1994
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
No. of Weeks Receiving Medication
Placebo
Volpicelli et al., 1992
O'Malley et al., 1992
Naltrexone
12
↓ Effetti euforici indotti dall’alcol
nell’alcolista e nel volontario sano
Volpicelli et al., 1995
Swift et al., 1994
Meccanismo d’azione: di estinzione
Da somministrare quando ancora si assume alcol
Sinclair, 2001
Evidenza di efficacia
indipendentemente dal genere dei
pazienti
Gradi di evidenza di efficacia:
A - Buono
B - Sufficiente
C - Povero
D - Insufficiente
Naltrexone
↓ Abbandono del trattamento
↓ Rischio di ricaduta
Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325.
20
Meta-analisi: Rosner 2010
Evidenza efficacia
RCTs (n)
Solo ♂ n (%)
Genere ? n (%)
♂ e ♀ n (%)
Solo ♀ n (%)
Patienti di genere noto (n)
♀ n (%)
Evidenza di efficacia ♀
A1
47
10
1
35
1
6.437
1.479 (23,0%)
?
21
♀≠♂
Efficacia ♀ ?
• No RCT con solo ♀ (O’Malley et al., 2007)
• ♂>♀ (Pettinati et al., 2008; Garbutt et al., 2005)
• ♀=♂ Studio COMBINE
• ♀>♂ (Kiefer et al., 2005)
Posologia: ♀=♂
Effetti collaterali: ♀>♂
22
AUD: Farmaci & ♀
1. Disulfiram ♂? ♀?
2. Acamprosato ♂SI ♀SI
3. Naltrexone ♂SI ♀?
4. Nalmefene
5. Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)
23
Meccanismo d’azione
Antagonista recettori degli oppiacei (come il naltrexone)
Vs Naltrexone
↑ Emivita
↑ Biodisponibilità
↓ Tossicità epatica
Approvato da “European Committee for Medicinal Products for
Human Use” per il trattamento dell’AUD ma non dalla FDA
Posologia: 1 cp da 18 mg al bisogno (quando il paziente
avverte il desiderio di assumere alcol)
24
Meta-analisi: Rosner 2010
Evidenza efficacia (incons.)
RCTs (n)
♂ e ♀ n (%)
Patients (n)
♀ n (%)
Evidenza di efficacia ♀
C
3
3
396
117 (29,5%)
?
25
♀≠♂
Efficacia: ♀
?
Risultati ♀: non disponibili
Successivi RCTs (1.322 alcolisti, 394 ♀):
↓ Heavy drinking days ♀=♂
↑ Evidenze di efficacia
Ma ↓ 1–2 UA/die su ~ 13-14 UA/die
Posologia ♀=♂
Effetti collaterali ♀=♂
26
AUD: Farmaci & ♀
1. Disulfiram ♂? ♀?
2. Acamprosato ♂SI ♀SI
3. Naltrexone ♂SI ♀?
4. Nalmefene ♂? ♀?
5. Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)
27
Meccanismo d’azione
Sostitutivo
↓ Consumo di alcol mimando l’alcol nel SNC
Omologo del metadone nella dipendenza da eroina
Gessa et al., Alcohol 2000; 20: 271-276.
Evidenza di efficacia indipendentemente dal
genere dei pazienti?
Utilizzato in pochi Paesi
28
Meta-analisi: Leone 2010
Evidenza efficacia (incons.)
RCTs (n)
Genere non riportato n (%)
♂ e ♀ n (%)
Partecipanti genere noto (n)
♀ n (%)
RCTs GHB vs placebo (n)
Partecipanti (n)
♀ n (%)
Evidenza di efficacia in ♀
?
7
1
6
305
74 (24,3%)
2
88
28 (31,8%)
?
29
♀≠♂
Efficacia ♀
Dose ♀
e♂?
(?)
50 mg/kg di BW, diviso in 3 somministrazioni die
Effetti collaterali ♀
e♂?
30
AUD: Farmaci & ♀
1. Disulfiram ♂? ♀?
2. Acamprosato ♂SI ♀SI
3. Naltrexone ♂SI ♀?
4. Nalmefene ♂? ♀?
5. GHB ♂? ♀?
31
Farmacoterapia:
Evidenza di efficacia ♂ & ♀
Farmaco
Grado di Efficacia
Disulfiram
Naltrexone
Acamprosato
SSRI
Sufficiente
Buono
Buono
Dati insufficienti
Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325.
32
Farmaci prescritti nel 1999
negli USA
Farmaco
Naltrexone
% dei Medici che
prescrivono i vari
farmaci
13
Disulfiram
9
SSRI
46
Benzodiazepine
11
Mark et al. Addiction 2003; 98: 617-626.
33
Prescrizioni effettuate
in Italia nel 2014
Farmaco
Disulfiram
Acamprosato
Naltrexone
GHB
Nalmenfene
Metadoxina
%
Prescrizioni
49
12
3
35
0
1
Relazione al Parlamento 2015
34
Crisi d’astinenza
2+ poche ore o giorni dopo cessazione (o riduzione)
consumo di alcol elevato e prolungato:
• Iperattività SNA (sudorazione; FC > 100)
• Tremore delle mani
• Insonnia
• Nausea e vomito
• Allucinazioni o illusioni visive, tattili o uditive
• Agitazione psicomotoria
• Ansia
• Crisi di grande male
Farmaci d’elezione: Benzodiazepine
Efficacia nelle ♀
?
35
Evidenza di efficacia
indipendentemente dal genere dei
pazienti
Gradi di evidenza di efficacia:
A - Buono
B - Sufficiente
C - Povero
D - Insufficiente
Benzodiazepine
↓ Severità sintomatologia
↓ Rischio complicazioni
Amato et al. 2011
36
Meta-analisi: Amato 2010
Evidenza efficacia
RCTs (n)
Solo ♂ n (%)
Genere sconosciuto n (%)
♂ e ♀ n (%)
Partecipanti genere noto n (n)
♀ n (%)
RCTs in cui BDZ vs placebo (n)
Partecipanti (n)
♀ n (%)
Evidenza di efficacia ♀
A1
65
21
9
35
4.025
414 (10,3%)
12
1.301
42 (3,2%)
?
37
♀≠♂?
Efficacia ♀
?
Dose ♀ (?)
•3 (su 65 RCTs): dosi in base al BW
•Informazioni su ♀ (?)
•Velocità metabolismo diazepam ♀> ♂
•Enzimi CYP3A4 e CYP2C19
•Espressione CYP3A4 ♀> ♂
•Dose ♀> ♂?
Effetti collaterali ♀ e ♂ ?
38
AUD: Strumenti terapeutici
1) Psicoterapia
2) Farmacoterapia
3) Gruppi di auto-mutuo aiuto
Trattamento ideale: utilizzo di tutti gli strumenti
Alta percentuale di ricadute
Swift, New Eng J Med 1999; 340:1482-1490.
Trattamenti psicosociali
Terapia cognitivo-comportamentale
Terapia motivazionale
Gruppi di auto mutuo aiuto (es. Alcolisti Anonimi, AA)
Efficacia indipendentemente dal genere
• Chi segue questi interventi > rispetto a chi non li segue
• Chi frequenta AA > rispetto a chi non frequenta i gruppi
Efficacia ♀
• Psicoterapia
♀=♂
• Project Match Research Group
• AA
♀=♂
♀>♂
40
Utilizzazione dei Servizi
La grande maggioranza degli individui con AUD
NON RICEVE ALCUN TRATTAMENTO MEDICO
< 20% ha ricevuto un trattamento (Grant et al., 2015)
~ 9% ha ricevuto un farmaco per AUD (Mark et al., 2009)
♀< ♂
Ricerca di trattamento per AUD ♀ gravide < non gravide
Ricerca di trattamento per AUD
Greenfield et al., 2007
Terplan et al., 2012
Efficacia servizi per solo ♀ > servizi per ♀ e ♂
Niv e Hser, 2007
Dahlgren e Willander, 1989
Gjestad et al., 2011
41
Utilizzazione dei Servizi
in Italia nel 2014
72.784 TRATTATI
56.564 ♂
16.220 ♀
M:F= 3,5 (1,6?)
~ 291.000 NON TRATTATI
~ 226.000 ♂
~ 65.000 ♀
250000
Trattati
NON
TRATTATI
200000
150000
♀
100000
50000
♂
♀
♂
0
42
Relazione al Parlamento 2015
Consumo moderato ♀ ≠ ♂
Età ≥ 65 anni : ↑ Vulnerabilità
↑ Alcolemia
↓ Metabolismo gastrico
↓ % H2O corporea
↓ Peso corporeo
3 Domande a risposta multipla
1) Un consumo di alcol moderato (a basso rischio) nella donna di età superiore ai 65 anni è:
a) Uguale a quello di uomini di pari età;
Inferiore a quello di uomini di pari età;
Superiore a quello di uomini di pari età;
Non esiste un consumo a basso rischio dopo i 65 anni.
2) I criteri diagnostici del DSM-5 variano tra uomo e donna?
a) Si, completamente;
b) Si, ma solo in parte;
c) Non variano, ma varia il numero dei criteri necessari per la diagnosi;
d) No.
3) Quale delle seguenti affermazioni è corretta riguardo al rischio di interazioni alcol-farmaci:
Il rischio è superiore nella popolazione maschile che nella popolazione femminile;
Il rischio è superiore nella popolazione femminile che nella popolazione maschile;
Il rischio è uguale nella popolazione maschile e nella popolazione femminile;
Non è stato ancora condotto alcuno studio che valuti tale rischio.
1 Unità Alcolica (UA) = ~ 12 g (15 ml) di alcol
♀ = ♂ Età ≥ 65 anni ≤ 1 UA/die
♀ = ♂ Età < 18 anni = NESSUN CONSUMO
43
Interazioni alcol-farmaci
Effetto
Consumo di alcol Farmaci
Precauzioni
3 Domande a risposta multipla
↑ Sedazione
Acuto
BDZ
↓ Dose
diazepam)
farmaci
1) Un consumo diCronico
alcol moderato (a basso rischio)(es.
nella donna
di età superiore ai 65
anni è:
a) Uguale a quello di uomini di pari età;
↓ Efficacia
Anticoagulanti
Inferiore a quello diCronico
uomini di pari età;
Superiore a quello di uomini di pari età;
farmaci
(warfarin)
Non esiste un consumo a basso rischio dopo i 65 anni.
↑ Dose
farmaci
↑ Tossicità
Cronico
FANS (es.
2) I criteri diagnostici del DSM-5 variano tra uomo e donna?
farmaci
(somma tossicità) gastrotossicità)
a) Si, completamente;
↓ Dose
farmaci
b) Si, ma solo in parte;
c) Non variano, ma varia il numero dei criteri necessari per la diagnosi;
d) No.
Reazione
Acuto
Antimicotici (es.
Evitare i
disulfiramCronico
chetoconazolo)
farmaci
simile3) Quale delle seguenti affermazioni è corretta riguardo al rischio di interazioni alcol-farmaci:
Il rischio è superiore nella popolazione maschile che nella popolazione femminile;
Il rischio è superiore nella popolazione femminile che nella popolazione maschile;
Il rischio è uguale nella popolazione maschile e nella popolazione femminile;
Non è stato ancora condotto alcuno studio che valuti tale rischio.
♀ > ♂ Possibili IAF
%♀ > % ♂ Assume farmaci
Breslow et al., ACER 39; 371-379, 2015
44
Conclusioni
1) Esistono differenze tra ♀ e ♂ negli AUD
2) ♀ sono sottorappresentate nei RCTs
3) RCTs dovrebbero includere ♀
4) Rapporto M:F = 1,6 (~ 1:2)
5) Efficacia nelle ♀ : Acamprosato
6) ♀ Ricevono trattamenti con ↓ evidenze di
efficacia
7) Qualità assistenza: ♀ < ♂
8) ↑ Qualità assistenza ↑ accesso trattamento
45
Ringraziamenti
Ilaria Campesi
Flavia Franconi
Gian Luigi Gessa
Pier Paolo Pani
Claudia Pisanu
Antonello Preti
46