Casistica clinica
Vol. 99, N. 12, Dicembre 2008
Pagg. 602-605
Neurofibromatosi di tipo I e ipertensione:
descrizione di un caso clinico
Massimiliano Rocchietti March, Carmela De Palma, Paolo Diego L’Angiocola, Giuseppe Aliberti
Riassunto. I feocromocitomi sono tumori neuroendocrini secernenti catecolamine che
derivano dalle cellule del tessuto cromaffine che, a loro volta, originano dalla cresta neurale embrionale. Essi si riscontrano nello 0,1-5,7% dei pazienti con neurofibromatosi di
tipo I (malattia di von Recklinghausen). Descriviamo il caso di un paziente con feocromocitoma surrenalico e neurofibromatosi di tipo I.
Parole chiave. Feocromocitoma, ipertensione secondaria, neurofibromatosi di tipo I.
Summary. Neurofibromatosis type 1 and hypertension: a case report.
Pheochromocytomas are catecholamine-producing neuroendocrine tumors arising from
chromaffine cells derived from the embryonic neural crest. They occur in 0.1-5.7% of patients with neurofibromatosis type 1 (von Recklinghausen’s disease). We report the case
of an adrenal pheochromocytoma in a patient with neurofibromatosis type 1.
Key words. Neurofibromatosis type 1, pheocromocythoma, secondary hypertension.
Introduzione
I feocromocitomi sono rari tumori delle cellule
cromaffini derivanti dalla cresta neurale embrionale. Essi si riscontrano in una percentuale inferiore allo 0,2% dei pazienti con ipertensione. La
maggior parte deriva dalla midollare surrenalica,
tuttavia il termine è spesso anche usato per indicare tumori extra-surrenalici del sistema nervoso
simpatico a localizzazione addominale, pelvica, toracica e del collo. Le caratteristiche sia cliniche sia
biochimiche del feocromocitoma sono principalmente correlate alla iperproduzione di catecolamine1,2. Circa il 10-15% dei casi di feocromocitoma è ereditario. Il feocromocitoma ereditario è
presente nella neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2), nella sindrome di von Hippel-Lindau, nella neurofibromatosi di tipo I e nei paragangliomi familiari1,2.
La neurofibromatosi di tipo I, anche nota come
malattia di von Recklinghausen, è una malattia
genetica a trasmissione autosomica dominante con
incidenza di 1: 3000 casi e una prevalenza nel sesso maschile (3:1). Il gene NF1 (neurofibromatosi tipo I) è stato localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q11.1). Test di genetica molecolare
sono attualmente disponibili per individuare le
mutazioni di tale gene, tuttavia la diagnosi è prevalentemente clinica.
La neurofibromatosi di tipo I è caratterizzata dalla
presenza di macchie “caffè-latte”, neurofibromi, noduli
di Lisch a livello oculare, lentigo nelle pieghe cutanee,
glioma ottico e lesioni ossee di tipo displastico. I pazienti
con neurofibromatosi di tipo I hanno una maggiore incidenza di neoplasie quali tumori maligni del sistema
nervoso periferico, feocromocitoma e leucemia3.
Descriviamo il caso di un paziente giunto alla nostra osservazione in seguito al riscontro di elevati
valori pressori e con sospetta neurofibromatosi.
Descrizione del caso
Il paziente, sesso maschile, anni 29, giungeva alla
nostra osservazione per sospetta neurofibromatosi e per
il riscontro, nei mesi precedenti, di ipertensione arteriosa.
Nell’anamnesi non riferiva alcuna patologia degna di
nota, mentre era presente familiarità per ipertensione
arteriosa. All’ingresso in Day Hospital la pressione era
di 140/90 mmHg e si rilevava la presenza di lesioni nodulari a tipo neurofibromi e macchie “caffè latte” principalmente a livello del tronco, associate a lentigo nella zona periascellare (figure 1 e 2).
La biopsia di una lesione nodulare del dorso confermava la presenza di infiltrazione dermica massiva di elementi cellulari S-100 positivi, compatibile con il sospetto
clinico di neurofibromatosi e, successivamente, la visita
oculistica permetteva di evidenziare la presenza di noduli di Lisch in entrambi gli occhi.
UOC Medicina Interna, II Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università La Sapienza, Azienda Ospedaliera
Sant’Andrea, Roma.
Pervenuto il 26 agosto 2008.
M. Rocchietti March et al.: Neurofibromatosi di tipo I e ipertensione: descrizione di un caso clinico
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81]), adrenalina (46 µg/24 h [N: 2-22]) e dopamina
(1549 µg/24 h [N: 40-400]) (tabella 1 alla pagina seguente).
La risonanza magnetica dell’addome superiore con
mezzo di contrasto rivelava la presenza di una voluminosa formazione espansiva rotondeggiante del diametro
di circa 4 cm localizzata in corrispondenza della loggia
surrenalica di destra da riferire in prima ipotesi a lesione neo-formativa di natura eteroplasica (feocromocitoma, figura 3).
La scintigrafia surrenalica midollare (123I-MIBG-148
MBq e.v.) confermava la presenza di una lesione a carico del surrene di destra, costituita da tessuto cromaffine
e pertanto compatibile con il sospetto di feocromocitoma.
Il paziente veniva pertanto inviato presso il Reparto di
Chirurgia per essere sottoposto ad intervento di surrenectomia destra per via laparoscopica. All’esame macroscopico si rilevava un surrene del diametro massimo di
7 cm e del peso di 53,5 grammi, deformato da una nodosità rosea omogenea, del diametro di 5 cm. Le reazioni
immunoistochimiche risultavano positive per cromogranina, NSE (enolasi neurono-specifica), proteina S100 e
Ki67. All’esame microscopico, secondo il PASS (Pheochromocytoma of Adrenal Gland Scaled Score)8, si riscontravano: cellule organizzate in larghi nidi (PASS
score 2), mitosi atipiche (PASS score 2) e pleomorfismo
nucleare (PASS score 1). Il decorso post-operatorio è stato regolare, con normotensione arteriosa senza alcuna
terapia medica e ripristino dei valori normali di catecolamine urinarie e dei loro metaboliti.
Figura 1 Presenza di neurofibromi a livello del tronco.
Figura 2 Presenza di tipica macchia “caffè-latte”.
Figura 3 Le immagini RMN evidenziano chiaramente la presenza di feocromocitoma surrenalico destro.
Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa delle 24 h rivelava valori sistolici e diastolici superiori alla norma con presenza di alcuni picchi sisto-diastolici (139-110 mmHg); si evidenziava inoltre una assenza del fisiologico calo notturno.
Durante il ricovero, il paziente eseguiva il dosaggio
della renina e dell’aldosterone in orto e clinostatismo,
dosaggio che risultava nella norma, mentre si riscontravano elevati valori plasmatici di noradrenalina
(1428 µg/24 h [N: 70-480]). Venivano inoltre dosati PTH
e calcitonina al fine di escludere la presenza di MEN2.
Aumentati, inoltre, i livelli urinari di acidovanilmandelico (11,10 mg/24 h [N: 1-11]), metanefrine (3,20
mg/24 h [N: 0-1]), noradrenalina (185 µg/24 h [N: 20-
Discussione
Il feocromocitoma è una neoplasia secernente catecolamine derivante dalle cellule cromaffini
della ghiandola surrenalica e rappresenta una rara causa di ipertensione secondaria. Nell’8590% dei casi è localizzato a livello della midollare
surrenalica, mentre il 10% origina dai gangli simpatici e paragangli ed è di conseguenza definito paraganglioma. La sede extra-ghiandolare più tipica
è rappresentata dagli organi di Zuckerlandl che sono localizzati tra la biforcazione aortica e l’arteria
mesenterica inferiore4.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 12, 2008
Tabella 1. Principali parametri di laboratorio.
Metanefrine (urine 24 h)
Dati di laboratorio
Valori di riferimento
3,20 mg/24h
0.00-1,00
Catecolamine (urine 24 h)
Noradrenalina
185 µg/24h
20-81
Adrenalina
46 µg/24h
2-22
Dopamina
1549 µg/24h
40-400
Acido vanilmandelico (urine 24 h)
11,10 mg/24h
1,00-11,00
Catecolamine plasmatiche
Noradrenalina
1428 pg/ml
70-480
Adrenalina
187 pg/ml
20-190
Dopamina
<30 pg/ml
0-30
I principali prodotti di secrezione del feocromocitoma sono le catecolamine (noradrenalina,
adrenalina e in misura minore dopamina) e pertanto la maggior parte dei segni e sintomi clinici
sono dovuti all’azione diretta delle catecolamine
secrete. Ipertensione arteriosa, tachicardia, pallore, cefalea e attacchi di panico rappresentano le
principali manifestazioni cliniche. Inoltre, le catecolamine possono esercitare effetti diretti e indiretti sul metabolismo dei carboidrati; gli effetti metabolici includono l’iperglicemia, l’acidosi lattica e
la perdita di peso. L’ipertensione è spesso di tipo
parossistico e può essere talmente severa da dar
luogo a vere e proprie emergenze ipertensive. La
diagnosi di feocromocitoma è importante, perché
l’ipertensione è solitamente reversibile in seguito
alla resezione del tumore3,5,6.
La neurofibromatosi è una patologia a trasmissione autosomica dominante. Se ne distinguono due varianti: la neurofibromatosi di tipo I (malattia di von Recklinghausen) e di tipo II. L’incidenza è rara: 1/3500 per il tipo I e dieci volte inferiore per il tipo II. Le varianti sono rispettivamente dovute alla mutazione del gene NF1 per la neurofibromina (17q 11.2) e del gene NF2 per la
schwannina (22q 12.2)7.
Più del 95% dei soggetti adulti affetti da neurofibromatosi di tipo 1 presenta neurofibromi cutanei e macchie “caffè-latte” (aree cutanee iperpigmentate a margini arrotondati e simmetriche) e
circa il 70% dei casi si associa alla presenza di lentigo nella zona periascellare o inguinale. Inoltre,
circa il 95% dei casi tende a sviluppare i cosiddetti “noduli benigni di Lisch” (amartomi dell’iride).
Talvolta si associano anche tumori del sistema
nervoso (menigiomi, gliomi) e sarcomi (rabdomiosarcoma del seno urogenitale) Poiché esistono numerose mutazioni del gene NF1, identificare la
specifica mutazione è spesso difficile e pertanto la
diagnosi di neurofibromatosi è prevalentemente
clinica8,9.
La neurofibromatosi di tipo II è caratterizzata, in
circa il 95% dei casi, dalla presenza di schwannomi bilaterali che originano dalla branca vestibolare dell’VIII
nervo cranico (acustico). La neurofibromatosi di tipo II
è classificata in due forme: tipo Wishart (ad insorgenza precoce ed evoluzione rapida, caratterizzata da molteplici tumori oltre allo schwannoma vestibolare bilaterale) e tipo Gardner (ad insorgenza tardiva, decorso
benigno e presenza unicamente dello schwannoma vestibolare)8,9. Nell’ambito della malattia di von Recklinghausen, in particolare, nello 0,1-5% dei casi, è possibile riscontrare la presenza di un feocromocitoma.
Nel 1910 Suzuki, per la prima volta, descrisse l’associazione tra feocromocitoma e neurofibromatosi di
tipo I11. Il feocromocitoma e i neuroblasti presenti nei
gangli originano, infatti, da un precursore comune derivante dal neuroectoderma primitivo o dalla cresta
neurale. La neurofibromatosi di tipo I è anch’essa una
patologia displastica del neuroectoderma. Pertanto è
stata descritta un’associazione tra neurofibromatosi
di tipo I e feocromocitoma, benché l’incidenza di tale
associazione risulti estremamente rara. La presentazione e il decorso clinico del feocromocitoma nell’ambito della neurofibromatosi di tipo I sono sovrapponibili a quelli del feocromocitoma isolato3.
La presenza di ipertensione arteriosa è stata descritta nell’1,5-2,5% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo I; tuttavia, da un attento esame della letteratura, il feocromocitoma risulta essere diagnosticato solo nel 20-50% dei casi di ipertensione verificatisi nei pazienti con neurofibromatosi di tipo I12.
Conclusione
La descrizione di questo caso clinico conferma l’importanza di un’attenta ed accurata valutazione del
paziente affetto da neurofibromatosi ed iperteso,
pur trattandosi di una rara associazione. La terapia sarà mirata all’asportazione della massa surrenalica, con risoluzione completa della sintomatologia.
M. Rocchietti March et al.: Neurofibromatosi di tipo I e ipertensione: descrizione di un caso clinico
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Massimiliano Rocchietti March
Azienda Ospedaliera Sant’Andrea
Unità Operativa Complessa di Medicina Interna
Via di Grottarossa 1035-1039,
00189 Roma
E-mail: [email protected]
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