COLLANA DI RADIODIAGNOSTICA 2 Collana
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COLLANA DI RADIODIAGNOSTICA 2 Collana diretta da Domenico Di Bella Domenico Di Bella Enza Pizzo Le facomatosi Imaging dell’encefalo e del midollo Copyright © MMXI ARACNE editrice S.r.l. www.aracneeditrice.it [email protected] via Raffaele Garofalo, 133/A–B 00173 Roma (06) 93781065 ISBN 978–88–548–4586–7 I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell’Editore. I edizione: febbraio 2012 Indice Introduzione Capitolo I Le Neurofibromatosi Capitolo II Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen) .. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, – .. Manifestazioni craniche ed intracraniche, – ... Gliomi delle vie ottiche, – ... Altri gliomi, – ... Vacuolizzazioni mieliniche, – ... Displasie vascolari, – ... Displasie ossee, – ... Neurofibromi e neurofibromi plessiformi, – .. Manifestazioni spinali, – ... Scoliosi e tumori intramidollari, – ... Displasia durale e meningoceli, – ... Tumori delle guaine nervose, . Capitolo III Neurofibromatosi tipo (NF ) .. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, . Capitolo IV Sclerosi Tuberosa Complex (TSC) .. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, . Capitolo V Sindrome di Sturge–Weber (SWS) .. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, . Capitolo VI Malattia di von Hippel–Lindau (VHL) .. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, . Indice Capitolo VII Casistica Conclusioni Introduzione Le Malattie Neurocutanee costituiscono un gruppo assai vasto di patologie in cui si ha interessamento prevalente del Sistema Nervoso Centrale e della pelle. I tessuti principalmente coinvolti hanno in comune la derivazione ectodermica, ma talora si possono associare anche manifestazioni patologiche a carico di strutture mesodermiche ed endodermiche, quali cuore, polmoni, reni, ossa, vasi sanguigni e tratto gastrointestinale. La maggior parte di queste sindromi è ereditaria, con meccanismo di trasmissione più frequente di tipo autosomico dominante; alcune, che non presentano carattere familiare, hanno etiologia sconosciuta. Lo spettro di tali anomalie in realtà è molto più ampio di quanto sovente ritenuto, poiché spesso sono interessati svariati altri organi ed apparati differenti, anche embriologicamente, dalla cute e dal Sistema Nervoso. Il primo tentativo di classificare queste malattie risale al , quando Van der Hoeve introdusse il termine facomatosi per indicare vari quadri clinici caratterizzati morfologicamente dalla presenza di macchie multiple (dal greco antico “phakoi”), di lesioni pseudo–tumorali (phacomas) e di vere e proprie neoplasie (phakoblastomas), con potenziale di crescita abnorme e sviluppo tipico in organi o apparati che presentavano struttura istologica altresì normale []. Van der Hoeve inquadrò le Facomatosi tra le malformazioni encefaliche determinate da difetti dell’istogenesi ed inizialmente vi incluse la Neurofibromatosi di von Recklinghausen e la Sclerosi Tuberosa di Bourneville, successivamente vi inserì anche la malattia di von Hippel–Lindau e la Sindrome di Sturge–Weber. Intorno agli anni il gruppo venne ampliato con l’aggiunta dell’Emangioblastosi cerebello–retinica, dell’Atassia– Teleangectasia e della Sindrome di Gorlin–Golz o Sindrome del Nevo Basocellulare. La correlazione tra la Neurofibromatosi e le altre Facomatosi venne segnalata da Yakovlev e Guthrie [], che per descrivere le malattie congenite che presentavano coinvolgimento cutaneo e neurologico Le facomatosi coniarono per primi il termine ectodermosi congenite, mentre Van Bogaert [], all’incirca nello stesso periodo, preferiva chiamarle displasie congenite neuroectodermiche. Successivamente Poser rilevò la presenza contemporanea di Neurofibromatosi e Sindrome di Lindau nel ,% dei casi studiati, ipotizzando quindi una stretta correlazione tra la siringomielia e le facomatosi []. Monro e Smith sottolinearono l’associazione della Neurofibromatosi con la Sclerosi Tuberosa per le similitudini tra le neoformazioni facomatose riscontrate nelle due patologie []. Molta importanza è stata inoltre attribuita da Aegerter alla correlazione tra Neurofibromatosi e Displasia Fibrosa, per i simili reperti istologici che caratterizzavano le lesioni ossee []. Altri Autori rifiutarono invece tali teorie, sostenendo che queste patologie non presentavano elementi etiopatogenetici comuni. Tutto ciò contribuì a creare ulteriore confusione poiché, da quel momento in poi e sino ad oggi, ogni malattia congenita, ereditaria e non, caratterizzata da manifestazioni cutanee di vario tipo associate a convulsioni o altri segni neurologici venne inclusa all’interno dello stesso gruppo, non distinguendosi più quale termine fosse più indicato per definire l’una o l’altra forma e quali malattie dovessero essere incluse in quel termine. Il classico termine Facomatosi è oggi riservato a quelle malattie che predispongono alla formazione e crescita di amartomi e tumori con coinvolgimento cutaneo, oculare, neurologico o anche di altri organi ed apparati. In questo gruppo, pertanto, vengono essenzialmente incluse le Neurofibromatosi tipo e , la Sclerosi Tuberosa, la Sindrome di Sturge–Weber e la malattia di von Hippel–Lindau. Resta, invece, immodificata l’accezione del termine Sindrome Neurocutanea, che viene usato sempre più frequentemente nella pratica clinica e comprende quasi tutte le forme incluse nelle Facomatosi. Oggetto della seguente trattazione sono le Facomatosi di più frequente riscontro clinico, rivalutando retrospettivamente i risultati della nostra esperienza relativamente alle metodiche di imaging di pazienti prevalentemente in età pediatrica con Sindromi Neurocutanee, che erano stati studiati in alcuni casi con l’ecografia, per la valutazione delle lesioni dei tessuti molli superficiali e soprattutto con la Risonanza Magnetica, per la conferma ed il successivo follow–up delle alterazioni encefaliche e midollari diagnosticate. Introduzione Bibliografia V D H. Eye symptoms in tuberous sclerosis of the brain and in Recklinghausen disease. Trans Ophtalmol. Soc. UK ; : –. Y PI, G RH. Congenital ectodermoses (neurocutaneous syndromes) epileptic patients. Arch. Neur. Psychiat. ; . V B L. Les dysplasies neuro–ectodermiques congénitales. Rev Neur ; : –. P CM. The relationship between syringomyelia and neoplasm. Springfield, . M P, S JF. The distinction between central neurofibromatosis and tuberose sclerosis. Acta Neuropathol ; (): –. A EE. The possible relationship of Neurofibromatosis, congenital pseudoarthrosis of the tibia and fibrous dysplasia. J Bone Joint Surg ; B: . Capitolo I Le Neurofibromatosi Le Neurofibromatosi costituiscono un gruppo di disordini genetici ereditari che si trasmettono con carattere autosomico dominante e si caratterizzano per la presenza di lesioni cutanee pigmentate, tumori multipli dei nervi cranici e spinali, tumori cutanei, gliomi e meningiomi intracranici associati. Nel corso degli anni sono state proposte diverse classificazioni nel tentativo di inquadrare correttamente tali malattie. Sino agli anni , infatti, spesso non si distinguevano le varie forme di Neurofibromatosi ed il termine malattia di von Recklinghausen veniva usato indifferentemente per etichettare qualsiasi paziente in cui fosse evidente l’associazione di macchie cutanee caffelatte e tumori del Sistema Nervoso Centrale e/o Periferico. La notevole eterogeneità fenotipica dei diversi quadri clinici ha indotto alcuni Autori a proporre una classificazione che prevede ben otto varianti di Neurofibromatosi (Tab. ), sebbene sia noto che alcune di esse siano in realtà entità cliniche differenti che riconoscono diverse alterazioni genetiche []. È il caso delle ultime forme identificate come NF–nos (NF non altrimenti specificate), che includono la Neurofibromatosi intestinale, la schwannomatosi multipla, la NF ad insorgenza tardiva ed i tumori familiari maligni delle guaine nervose. Tali forme vengono attualmente definite “sottotipi di NF”. Questa classificazione, se pur articolata, non è di semplice applicazione poiché alcune forme, peraltro molto rare, non sono state sufficientemente definite. Nel il National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Conference ha proposto un’ulteriore classificazione semplificata, che distingue due forme principali: la Neurofibromatosi tipo o periferica, corrispondente alla malattia di von Recklinghausen (NF o VRNF, von Recklinghausen Neurofibromatosis), la N o centrale (NF o BANF, Bilateral Acoustic Neurofibroma) []. Le Le facomatosi Tabella .. Classificazione delle Neurofibromatosi secondo Riccardi-Eichner (). sovrapposizioni fenotipiche e genotipiche tra queste due forme sono minime nella maggior parte dei casi. Dal punto di vista clinico, infatti, la NF è caratterizzata dalla presenza di numerose macchie cutanee caffelatte (superiori a sei), lentigginosi in aree circoscritte del corpo, noduli di Lisch e neurofibromi cutanei o sottocutanei [–]. Occasionalmente si possono associare altri segni minori e/o complicanze multiorgano. Nella NF, per contro, molto raramente ricorrono macchie caffelatte in numero maggiore di sei, i tumori dei nervi periferici sono schwannomi cutanei e non neurofibromi ed a livello oculare la manifestazione più frequente è la cataratta. Le due forme sono causate dalla mutazione di due geni diversi, che sono localizzati sul braccio lungo I. Le Neurofibromatosi del cromosoma per la NF e sul braccio lungo del cromosoma per la NF [–––]. Esiste una terza forma di Neurofibromatosi, identificata più recentemente, conosciuta come “Schwannomatosi” e caratterizzata dalla presenza di schwannomi multipli dei nervi cranici e/o periferici, senza le altre manifestazioni cliniche tipiche della NF [–]. Le facomatosi Bibliografia . R V. Neurofibromatosis: clinical heterogeneity. Curr Probl Cancer ; : –. . NIH. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol ; (): –. . B B. Current concepts of neurocutaneous disorders. Brain Dev ; : –. . H SM, H PS, C DAS. Von Recklinghausen’s neurofibromatosis: a clinical and population study in southeast Wales. Brain ; : –. . B D, N K, F CP, . Gene for Von Recklinghausen neurofibromatosis in the pericentromeric region of chromosome . Science ; : –. . R M. The different forms of neurofibromatosis. Child’s Nerv Syst ; : –. . C P. Tuberos Sclerosis Complex: from basic science to clinical phenotypes.London: Makeith Press, . . H SM, H RAC. The Neurofibromatoses. Pathogenetic and Clinical Overview. London: Chapman & Hall, . . R VM. Neurofibromatosis. Neurol Clin ; : –. Capitolo II Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen) La Neurofibromatosi tipo (NF) è la più comune tra le forme di neurofibromatosi ed è una tra le più frequenti malattie autosomiche dominanti a carattere progressivo e multisistemico. La malattia prende il nome dal tedesco Friedrich von Recklinghausen [], che per primo nel , riportando in letteratura due casi, rivalutò le descrizioni di altri Autori e stabilì la correlazione tra gli aspetti clinici, etiologici e patogenetici di tale affezione, individuando la “probabile origine neurologica” dei neurofibromi. L’incidenza è /.–. nati e la prevalenza di /.–. individui nella popolazione generale [–]. È trasmessa come carattere autosomico dominante con penetranza elevata, quantunque nella metà dei soggetti affetti ricorre sporadicamente [–]. Maschi e femmine sono colpiti in ugual misura []. L’elevata incidenza di mutazioni spontanee, che si realizzano nel % circa dei casi, giustifica il riscontro della NF nelle famiglie caratterizzate da anamnesi negativa. Nei casi familiari, l’espressività del disordine è variabile, ma la penetranza si approssima al % []. Il gene responsabile della malattia è localizzato nel braccio lungo del cromosoma q. [] e codifica una proteina chiamata neurofibromina avente la funzione di tumore–soppressore attraverso la regolazione negativa della Ras–guanosina–trifosfato e della trasduzione del segnale cellulare []. I criteri diagnostici della NF, stabiliti dal National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Conference [], sono riportati in Tab. . Per la diagnosi devono essere soddisfatti due o più di tali criteri. È importante ricordare che nei soggetti con un genitore affetto da NF, la diagnosi può essere esclusa clinicamente se entro l’età di – anni non sono presenti macchie caffelatte in numero e dimensioni sufficienti o Le facomatosi Tabella .. Criteri diagnostici della NF(NIH, ). altri segni principali di NF. In aggiunta, tali criteri si rivelano spesso insufficienti per la diagnosi nei bambini più piccoli che presentano soltanto macchie caffelatte multiple, senza altre evidenze indicative di NF e con storia familiare negativa. In tali casi, il riconoscimento diagnostico avviene solitamente in età maggiore, in relazione al fatto che molti di questi segni, rari nell’infanzia, aumentano di frequenza con gli anni. .. Quadro clinico I segni clinici principali della NF si manifestano nella grande maggioranza degli individui affetti e fanno parte dei criteri diagnostici insieme ad alcune delle complicanze specifiche della malattia. Le macchie caffelatte costituiscono la prima manifestazione clinica e si presentano come lesioni maculari piane, di dimensioni comprese tra pochi millimetri e più di cm, a margini netti e di forma variabile. Appaiono quasi sempre alla nascita od entro il °–° anno di vita, aumentano progressivamente di numero e dimensioni sino a – anni e non interessano quasi mai il volto, il palmo delle mani o la pianta dei piedi. Non sono esclusive in senso stretto della NF ed è diagnostico il loro numero, che deve essere maggiore di sei. Lentigginosi ( II. Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen) o freckling) alle ascelle, all’inguine od alla base del collo compaiono più tardivamente, verso – anni e si riscontrano nei due terzi dei pazienti affetti [–]. Sono disposte tipicamente “a spruzzo” in tali sedi, ma possono essere diffuse anche al tronco od in sede periorale e perioculare. I neurofibromi appaiono di solito all’inizio della pubertà ed aumentano di numero nel corso degli anni (Fig. .). Figura .. Neurofibromi nodulari disseminati Istologicamente sono tumori benigni delle estremità terminali dei piccoli nervi cutanei e nelle donne possono comparire anche durante la gravidanza []. Sono localizzati in sede cutanea o sottocutanea (neurofibromi nodulari) e di recente sono stati descritti anche a livello coroideo. I neurofibromi plessiformi sono lesioni congenite localmente aggressive, costituite da tortuosi cordoni di cellule di Schwann, neuroni e collagene distribuiti in una matrice intercellulare disorganizzata. La cute sovrastante appare spesso iperpigmentata, ipertrofica o con ipertricosi [–]. Molto spesso le lesioni a comparsa in età infantile possono estendersi nella regione interessata dalla lesione cutanea verso l’interno coinvolgendo quindi grossi tronchi nervosi o importanti vasi venosi, arteriosi o linfatici, oppure dislocando organi interni incontrati lungo il tragitto (Fig. .). I noduli di Lisch, che sono visibili all’esame con la lampada a fessura, compaiono all’iride durante l’adolescenza e sono presenti in quasi tutti i soggetti affetti nell’età adulta [–]. Diverse altre manifestazioni cliniche sono caratteristiche della NF ed hanno localizzazione multiorgano. A livello del tratto gastrointestinale è frequente il riscontro di neurofibromi in sede epatica, mesente- Le facomatosi rica, retroperitoneale, nell’intestino crasso (con possibilità di intussuscezione), nel retto e nel digiuno, così come di leiomiomi ed adenocarcinomi dell’intestino tenue, con emorragia, pseudo–ostruzione ed enteropatia da deficit proteico [–––]. L’ipertensione arteriosa ricorre comunemente e può comparire ad ogni età. Nella maggior parte dei pazienti è “essenziale”, tuttavia è possibile l’associazione con la displasia vascolare, che determina stenosi dell’arteria renale, coartazione aortica ed altre manifestazioni vascolari correlabili con l’ipertensione [–––]. Figura .. Soggetto di a. con voluminoso neurofibroma plessiforme. La RM nelle sequenze T e T pesate mostra la profonda infiltrazione della lesione. Il feocromocitoma può causare ipertensione di grado severo nei soggetti adulti con NF. Altri segni clinici sono presenti in una discreta percentuale di individui affetti, ma non in modo tale da entrare a far parte dei criteri diagnostici e comprendono macrocefalia, bassa statura, malformazioni toraciche (quali pectus excavatum o carenatum), piccoli angiomi al tronco od alla coscia, disturbi dell’udito, ipertelorismo, glaucoma congenito, buftalmo ed esoftalmo pulsante secondario alla II. Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen) displasia sfenoidale ed all’erniazione del lobo temporale nell’orbita [–]. Le complicanze della NF sono presenti in una minoranza di soggetti affetti, si manifestano prevalentemente entro i primi anni di vita ed in determinate fasce d’età, spesso sono gravi ed invalidanti e costituiscono la principale causa di morbilità e mortalità. I disturbi cognitivi si riscontrano nel –% circa degli individui affetti [–]. Il ritardo mentale vero (QI ) è presente solo nel –% dei casi, con frequenza simile a quella riscontrata nella popolazione generale. Nel –% circa dei pazienti con NF, il QI è inferiore al ° percentile e sono ricorrenti disturbi dell’apprendimento, dell’attenzione e della memoria a breve termine []. Le crisi convulsive raramente possono essere legate ad una patologia del SNC specifica della NF, mentre più comunemente sono idiopatiche o dovute a cause non correlabili alla malattia di base. Le manifestazioni intracraniche della NF includono il glioma delle vie ottiche (Fig. .), il glioma cerebrale, l’idrocefalo, lo schwannoma dei nervi cranici, il neurofibroma plessiforme cranio–faciale, i tumori del midollo spinale ed i tumori paravertebrali [–]. Le complicanze ortopediche comprendono la cifoscoliosi, la displasia congenita delle ossa lunghe, i fibromi non ossificanti, la marcata concavità posteriore del corpo vertebrale (scalloping) e le lesioni della volta cranica. Alterazioni di natura non neoplastica sono spesso associate alla NF, come le cisti aracnoidee (Fig. .), il meningocele laterale e la displasia dell’ala dello sfenoide, che può indurre la comparsa di esoftalmo pulsante per la trasmissione delle pulsazioni del LCS attraverso il difetto osseo. La diagnosi differenziale si impone innanzitutto nei confronti di altre malattie caratterizzate dalla presenza di lesioni pigmentarie e di noduli cutanei o sottocutanei, la sindrome di McCune–Albright, la sindrome di Proteus, la sindrome di Jaffè–Campanacci e la sindrome di Bannayan–Riley–Ruvalcaba. A livello encefalico la diagnosi differenziale va posta con l’astrocitoma, le malformazioni artero–venose, l’agenesia del corpo calloso, il meningioma, il neuroblastoma e la Neurofibromatosi tipo . Le facomatosi Figura .. Glioma delle vie ottiche. .. Studio per immagini La diagnostica per immagini trova largo impiego nel percorso clinico che conduce alla diagnosi di NF. Poiché si tratta di una malattia multiorgano, la scelta della tecnica strumentale più appropriata dipende fondamentalmente dal quesito clinico presente al momento dell’indagine e dall’organo od apparato coinvolto. Sebbene l’esame radiografico tradizionale sia di per se stesso già sufficiente per documentare le lesioni scheletriche in atto, l’ecografia ed ancor di più la RM si dimostrano strumenti indispensabili nella valutazione dei tumori dei nervi periferici e dei tumori solidi degli organi intra–addominali. L’ecografia transfontanellare è particolarmente indicata nello studio della popolazione pediatrica nei primi mesi di vita, poiché è una metodica non invasiva, facilmente ripetibile e di rapida esecuzione, sempre che sia presente la finestra acustica della fontanella anteriore. I neurofibromi solitari hanno di solito un aspetto sonografico ipereco-
