COLLANA DI RADIODIAGNOSTICA
2
Collana diretta da
Domenico Di Bella
Domenico Di Bella
Enza Pizzo
Le facomatosi
Imaging dell’encefalo e del midollo
Copyright © MMXI
ARACNE editrice S.r.l.
www.aracneeditrice.it
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via Raffaele Garofalo, 133/A–B
00173 Roma
(06) 93781065
ISBN
978–88–548–4586–7
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di riproduzione e di adattamento anche parziale,
con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi.
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senza il permesso scritto dell’Editore.
I edizione: febbraio 2012
Indice
Introduzione
Capitolo I
Le Neurofibromatosi
Capitolo II
Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen)
.. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, – .. Manifestazioni craniche ed intracraniche, – ... Gliomi delle vie ottiche, –
... Altri gliomi, – ... Vacuolizzazioni mieliniche, – ... Displasie
vascolari, – ... Displasie ossee, – ... Neurofibromi e neurofibromi
plessiformi, – .. Manifestazioni spinali, – ... Scoliosi e tumori
intramidollari, – ... Displasia durale e meningoceli, – ... Tumori
delle guaine nervose, .
Capitolo III
Neurofibromatosi tipo (NF )
.. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, .
Capitolo IV
Sclerosi Tuberosa Complex (TSC)
.. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, .
Capitolo V
Sindrome di Sturge–Weber (SWS)
.. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, .
Capitolo VI
Malattia di von Hippel–Lindau (VHL)
.. Quadro clinico, – .. Studio per immagini, .
Indice
Capitolo VII
Casistica
Conclusioni
Introduzione
Le Malattie Neurocutanee costituiscono un gruppo assai vasto di patologie in cui si ha interessamento prevalente del Sistema Nervoso
Centrale e della pelle. I tessuti principalmente coinvolti hanno in
comune la derivazione ectodermica, ma talora si possono associare
anche manifestazioni patologiche a carico di strutture mesodermiche
ed endodermiche, quali cuore, polmoni, reni, ossa, vasi sanguigni e
tratto gastrointestinale. La maggior parte di queste sindromi è ereditaria, con meccanismo di trasmissione più frequente di tipo autosomico
dominante; alcune, che non presentano carattere familiare, hanno
etiologia sconosciuta. Lo spettro di tali anomalie in realtà è molto
più ampio di quanto sovente ritenuto, poiché spesso sono interessati
svariati altri organi ed apparati differenti, anche embriologicamente,
dalla cute e dal Sistema Nervoso.
Il primo tentativo di classificare queste malattie risale al , quando Van der Hoeve introdusse il termine facomatosi per indicare vari
quadri clinici caratterizzati morfologicamente dalla presenza di macchie multiple (dal greco antico “phakoi”), di lesioni pseudo–tumorali
(phacomas) e di vere e proprie neoplasie (phakoblastomas), con potenziale di crescita abnorme e sviluppo tipico in organi o apparati che
presentavano struttura istologica altresì normale []. Van der Hoeve
inquadrò le Facomatosi tra le malformazioni encefaliche determinate
da difetti dell’istogenesi ed inizialmente vi incluse la Neurofibromatosi
di von Recklinghausen e la Sclerosi Tuberosa di Bourneville, successivamente vi inserì anche la malattia di von Hippel–Lindau e la Sindrome di Sturge–Weber. Intorno agli anni il gruppo venne ampliato
con l’aggiunta dell’Emangioblastosi cerebello–retinica, dell’Atassia–
Teleangectasia e della Sindrome di Gorlin–Golz o Sindrome del Nevo
Basocellulare.
La correlazione tra la Neurofibromatosi e le altre Facomatosi venne segnalata da Yakovlev e Guthrie [], che per descrivere le malattie
congenite che presentavano coinvolgimento cutaneo e neurologico
Le facomatosi
coniarono per primi il termine ectodermosi congenite, mentre Van Bogaert [], all’incirca nello stesso periodo, preferiva chiamarle displasie
congenite neuroectodermiche. Successivamente Poser rilevò la presenza contemporanea di Neurofibromatosi e Sindrome di Lindau nel
,% dei casi studiati, ipotizzando quindi una stretta correlazione
tra la siringomielia e le facomatosi []. Monro e Smith sottolinearono
l’associazione della Neurofibromatosi con la Sclerosi Tuberosa per
le similitudini tra le neoformazioni facomatose riscontrate nelle due
patologie [].
Molta importanza è stata inoltre attribuita da Aegerter alla correlazione tra Neurofibromatosi e Displasia Fibrosa, per i simili reperti istologici che caratterizzavano le lesioni ossee []. Altri Autori rifiutarono
invece tali teorie, sostenendo che queste patologie non presentavano
elementi etiopatogenetici comuni. Tutto ciò contribuì a creare ulteriore confusione poiché, da quel momento in poi e sino ad oggi, ogni
malattia congenita, ereditaria e non, caratterizzata da manifestazioni
cutanee di vario tipo associate a convulsioni o altri segni neurologici
venne inclusa all’interno dello stesso gruppo, non distinguendosi più
quale termine fosse più indicato per definire l’una o l’altra forma e
quali malattie dovessero essere incluse in quel termine.
Il classico termine Facomatosi è oggi riservato a quelle malattie
che predispongono alla formazione e crescita di amartomi e tumori
con coinvolgimento cutaneo, oculare, neurologico o anche di altri
organi ed apparati. In questo gruppo, pertanto, vengono essenzialmente incluse le Neurofibromatosi tipo e , la Sclerosi Tuberosa, la
Sindrome di Sturge–Weber e la malattia di von Hippel–Lindau. Resta,
invece, immodificata l’accezione del termine Sindrome Neurocutanea,
che viene usato sempre più frequentemente nella pratica clinica e
comprende quasi tutte le forme incluse nelle Facomatosi.
Oggetto della seguente trattazione sono le Facomatosi di più frequente riscontro clinico, rivalutando retrospettivamente i risultati della
nostra esperienza relativamente alle metodiche di imaging di pazienti
prevalentemente in età pediatrica con Sindromi Neurocutanee, che
erano stati studiati in alcuni casi con l’ecografia, per la valutazione
delle lesioni dei tessuti molli superficiali e soprattutto con la Risonanza
Magnetica, per la conferma ed il successivo follow–up delle alterazioni
encefaliche e midollari diagnosticate.
Introduzione
Bibliografia
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disease. Trans Ophtalmol. Soc. UK ; : –.
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M P, S JF. The distinction between central neurofibromatosis and tuberose
sclerosis. Acta Neuropathol ; (): –.
A EE. The possible relationship of Neurofibromatosis, congenital pseudoarthrosis
of the tibia and fibrous dysplasia. J Bone Joint Surg ; B: .
Capitolo I
Le Neurofibromatosi
Le Neurofibromatosi costituiscono un gruppo di disordini genetici
ereditari che si trasmettono con carattere autosomico dominante e
si caratterizzano per la presenza di lesioni cutanee pigmentate, tumori multipli dei nervi cranici e spinali, tumori cutanei, gliomi e
meningiomi intracranici associati.
Nel corso degli anni sono state proposte diverse classificazioni nel
tentativo di inquadrare correttamente tali malattie. Sino agli anni ,
infatti, spesso non si distinguevano le varie forme di Neurofibromatosi
ed il termine malattia di von Recklinghausen veniva usato indifferentemente per etichettare qualsiasi paziente in cui fosse evidente l’associazione di macchie cutanee caffelatte e tumori del Sistema Nervoso
Centrale e/o Periferico.
La notevole eterogeneità fenotipica dei diversi quadri clinici ha
indotto alcuni Autori a proporre una classificazione che prevede ben
otto varianti di Neurofibromatosi (Tab. ), sebbene sia noto che alcune
di esse siano in realtà entità cliniche differenti che riconoscono diverse
alterazioni genetiche []. È il caso delle ultime forme identificate come
NF–nos (NF non altrimenti specificate), che includono la Neurofibromatosi intestinale, la schwannomatosi multipla, la NF ad insorgenza
tardiva ed i tumori familiari maligni delle guaine nervose. Tali forme
vengono attualmente definite “sottotipi di NF”. Questa classificazione, se pur articolata, non è di semplice applicazione poiché alcune
forme, peraltro molto rare, non sono state sufficientemente definite.
Nel il National Institutes of Health (NIH) Consensus Development
Conference ha proposto un’ulteriore classificazione semplificata, che
distingue due forme principali: la Neurofibromatosi tipo o periferica,
corrispondente alla malattia di von Recklinghausen (NF o VRNF,
von Recklinghausen Neurofibromatosis), la N
o centrale (NF o BANF, Bilateral Acoustic Neurofibroma) []. Le
Le facomatosi
Tabella .. Classificazione delle Neurofibromatosi secondo Riccardi-Eichner
().
sovrapposizioni fenotipiche e genotipiche tra queste due forme sono
minime nella maggior parte dei casi.
Dal punto di vista clinico, infatti, la NF è caratterizzata dalla presenza di numerose macchie cutanee caffelatte (superiori a sei), lentigginosi in aree circoscritte del corpo, noduli di Lisch e neurofibromi
cutanei o sottocutanei [–]. Occasionalmente si possono associare
altri segni minori e/o complicanze multiorgano.
Nella NF, per contro, molto raramente ricorrono macchie caffelatte in numero maggiore di sei, i tumori dei nervi periferici sono
schwannomi cutanei e non neurofibromi ed a livello oculare la manifestazione più frequente è la cataratta. Le due forme sono causate dalla
mutazione di due geni diversi, che sono localizzati sul braccio lungo
I. Le Neurofibromatosi
del cromosoma per la NF e sul braccio lungo del cromosoma
per la NF [–––].
Esiste una terza forma di Neurofibromatosi, identificata più recentemente, conosciuta come “Schwannomatosi” e caratterizzata dalla
presenza di schwannomi multipli dei nervi cranici e/o periferici, senza
le altre manifestazioni cliniche tipiche della NF [–].
Le facomatosi
Bibliografia
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Capitolo II
Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von
Recklinghausen)
La Neurofibromatosi tipo (NF) è la più comune tra le forme di
neurofibromatosi ed è una tra le più frequenti malattie autosomiche
dominanti a carattere progressivo e multisistemico. La malattia prende
il nome dal tedesco Friedrich von Recklinghausen [], che per primo
nel , riportando in letteratura due casi, rivalutò le descrizioni di
altri Autori e stabilì la correlazione tra gli aspetti clinici, etiologici
e patogenetici di tale affezione, individuando la “probabile origine
neurologica” dei neurofibromi.
L’incidenza è /.–. nati e la prevalenza di /.–.
individui nella popolazione generale [–]. È trasmessa come carattere
autosomico dominante con penetranza elevata, quantunque nella metà
dei soggetti affetti ricorre sporadicamente [–]. Maschi e femmine
sono colpiti in ugual misura []. L’elevata incidenza di mutazioni
spontanee, che si realizzano nel % circa dei casi, giustifica il riscontro
della NF nelle famiglie caratterizzate da anamnesi negativa.
Nei casi familiari, l’espressività del disordine è variabile, ma la
penetranza si approssima al % [].
Il gene responsabile della malattia è localizzato nel braccio lungo del
cromosoma q. [] e codifica una proteina chiamata neurofibromina
avente la funzione di tumore–soppressore attraverso la regolazione
negativa della Ras–guanosina–trifosfato e della trasduzione del segnale
cellulare [].
I criteri diagnostici della NF, stabiliti dal National Institutes of Health
(NIH) Consensus Development Conference [], sono riportati in Tab. .
Per la diagnosi devono essere soddisfatti due o più di tali criteri. È
importante ricordare che nei soggetti con un genitore affetto da NF, la
diagnosi può essere esclusa clinicamente se entro l’età di – anni non
sono presenti macchie caffelatte in numero e dimensioni sufficienti o
Le facomatosi
Tabella .. Criteri diagnostici della NF(NIH, ).
altri segni principali di NF. In aggiunta, tali criteri si rivelano spesso
insufficienti per la diagnosi nei bambini più piccoli che presentano
soltanto macchie caffelatte multiple, senza altre evidenze indicative
di NF e con storia familiare negativa. In tali casi, il riconoscimento
diagnostico avviene solitamente in età maggiore, in relazione al fatto
che molti di questi segni, rari nell’infanzia, aumentano di frequenza
con gli anni.
.. Quadro clinico
I segni clinici principali della NF si manifestano nella grande maggioranza degli individui affetti e fanno parte dei criteri diagnostici
insieme ad alcune delle complicanze specifiche della malattia.
Le macchie caffelatte costituiscono la prima manifestazione clinica e
si presentano come lesioni maculari piane, di dimensioni comprese
tra pochi millimetri e più di cm, a margini netti e di forma variabile.
Appaiono quasi sempre alla nascita od entro il °–° anno di vita,
aumentano progressivamente di numero e dimensioni sino a – anni
e non interessano quasi mai il volto, il palmo delle mani o la pianta
dei piedi. Non sono esclusive in senso stretto della NF ed è diagnostico il loro numero, che deve essere maggiore di sei. Lentigginosi (
II. Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen)
o freckling) alle ascelle, all’inguine od alla base del collo compaiono
più tardivamente, verso – anni e si riscontrano nei due terzi dei
pazienti affetti [–]. Sono disposte tipicamente “a spruzzo” in tali
sedi, ma possono essere diffuse anche al tronco od in sede periorale e
perioculare. I neurofibromi appaiono di solito all’inizio della pubertà
ed aumentano di numero nel corso degli anni (Fig. .).
Figura .. Neurofibromi nodulari disseminati
Istologicamente sono tumori benigni delle estremità terminali dei
piccoli nervi cutanei e nelle donne possono comparire anche durante
la gravidanza []. Sono localizzati in sede cutanea o sottocutanea
(neurofibromi nodulari) e di recente sono stati descritti anche a livello
coroideo. I neurofibromi plessiformi sono lesioni congenite localmente
aggressive, costituite da tortuosi cordoni di cellule di Schwann, neuroni e collagene distribuiti in una matrice intercellulare disorganizzata.
La cute sovrastante appare spesso iperpigmentata, ipertrofica o con
ipertricosi [–]. Molto spesso le lesioni a comparsa in età infantile possono estendersi nella regione interessata dalla lesione cutanea
verso l’interno coinvolgendo quindi grossi tronchi nervosi o importanti vasi venosi, arteriosi o linfatici, oppure dislocando organi interni
incontrati lungo il tragitto (Fig. .).
I noduli di Lisch, che sono visibili all’esame con la lampada a fessura,
compaiono all’iride durante l’adolescenza e sono presenti in quasi
tutti i soggetti affetti nell’età adulta [–].
Diverse altre manifestazioni cliniche sono caratteristiche della NF
ed hanno localizzazione multiorgano. A livello del tratto gastrointestinale è frequente il riscontro di neurofibromi in sede epatica, mesente-
Le facomatosi
rica, retroperitoneale, nell’intestino crasso (con possibilità di intussuscezione), nel retto e nel digiuno, così come di leiomiomi ed adenocarcinomi dell’intestino tenue, con emorragia, pseudo–ostruzione ed
enteropatia da deficit proteico [–––].
L’ipertensione arteriosa ricorre comunemente e può comparire
ad ogni età. Nella maggior parte dei pazienti è “essenziale”, tuttavia
è possibile l’associazione con la displasia vascolare, che determina
stenosi dell’arteria renale, coartazione aortica ed altre manifestazioni
vascolari correlabili con l’ipertensione [–––].
Figura .. Soggetto di a. con voluminoso neurofibroma plessiforme. La RM
nelle sequenze T e T pesate mostra la profonda infiltrazione della lesione.
Il feocromocitoma può causare ipertensione di grado severo nei
soggetti adulti con NF. Altri segni clinici sono presenti in una discreta
percentuale di individui affetti, ma non in modo tale da entrare a far
parte dei criteri diagnostici e comprendono macrocefalia, bassa statura,
malformazioni toraciche (quali pectus excavatum o carenatum), piccoli
angiomi al tronco od alla coscia, disturbi dell’udito, ipertelorismo,
glaucoma congenito, buftalmo ed esoftalmo pulsante secondario alla
II. Neurofibromatosi tipo (NF o Malattia di Von Recklinghausen)
displasia sfenoidale ed all’erniazione del lobo temporale nell’orbita
[–].
Le complicanze della NF sono presenti in una minoranza di soggetti affetti, si manifestano prevalentemente entro i primi anni di
vita ed in determinate fasce d’età, spesso sono gravi ed invalidanti e
costituiscono la principale causa di morbilità e mortalità.
I disturbi cognitivi si riscontrano nel –% circa degli individui
affetti [–]. Il ritardo mentale vero (QI ) è presente solo nel –%
dei casi, con frequenza simile a quella riscontrata nella popolazione
generale. Nel –% circa dei pazienti con NF, il QI è inferiore al
° percentile e sono ricorrenti disturbi dell’apprendimento, dell’attenzione e della memoria a breve termine []. Le crisi convulsive
raramente possono essere legate ad una patologia del SNC specifica
della NF, mentre più comunemente sono idiopatiche o dovute a
cause non correlabili alla malattia di base.
Le manifestazioni intracraniche della NF includono il glioma delle
vie ottiche (Fig. .), il glioma cerebrale, l’idrocefalo, lo schwannoma
dei nervi cranici, il neurofibroma plessiforme cranio–faciale, i tumori
del midollo spinale ed i tumori paravertebrali [–].
Le complicanze ortopediche comprendono la cifoscoliosi, la displasia congenita delle ossa lunghe, i fibromi non ossificanti, la marcata
concavità posteriore del corpo vertebrale (scalloping) e le lesioni della
volta cranica.
Alterazioni di natura non neoplastica sono spesso associate alla NF,
come le cisti aracnoidee (Fig. .), il meningocele laterale e la displasia
dell’ala dello sfenoide, che può indurre la comparsa di esoftalmo
pulsante per la trasmissione delle pulsazioni del LCS attraverso il
difetto osseo.
La diagnosi differenziale si impone innanzitutto nei confronti di
altre malattie caratterizzate dalla presenza di lesioni pigmentarie e di
noduli cutanei o sottocutanei, la sindrome di McCune–Albright, la
sindrome di Proteus, la sindrome di Jaffè–Campanacci e la sindrome
di Bannayan–Riley–Ruvalcaba. A livello encefalico la diagnosi differenziale va posta con l’astrocitoma, le malformazioni artero–venose,
l’agenesia del corpo calloso, il meningioma, il neuroblastoma e la
Neurofibromatosi tipo .
Le facomatosi
Figura .. Glioma delle vie ottiche.
.. Studio per immagini
La diagnostica per immagini trova largo impiego nel percorso clinico che conduce alla diagnosi di NF. Poiché si tratta di una malattia
multiorgano, la scelta della tecnica strumentale più appropriata dipende fondamentalmente dal quesito clinico presente al momento
dell’indagine e dall’organo od apparato coinvolto. Sebbene l’esame
radiografico tradizionale sia di per se stesso già sufficiente per documentare le lesioni scheletriche in atto, l’ecografia ed ancor di più la RM
si dimostrano strumenti indispensabili nella valutazione dei tumori
dei nervi periferici e dei tumori solidi degli organi intra–addominali.
L’ecografia transfontanellare è particolarmente indicata nello studio della popolazione pediatrica nei primi mesi di vita, poiché è una
metodica non invasiva, facilmente ripetibile e di rapida esecuzione,
sempre che sia presente la finestra acustica della fontanella anteriore.
I neurofibromi solitari hanno di solito un aspetto sonografico ipereco-
