PATOLOGIE GENETICHE DELLA TRASDUZIONE
DEL SEGNALE
Sono malattie associate a difetti in geni che codificano per proteine che
trasmettono segnali extracellulari all’interno della cellula
RECETTORI DI
SUPERFICIE
TYROSINE-KINASE RECEPTOR FAMILY
(GEF proteins)
NEUROFIBROMATOSI
Neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di von Recklinghausen) è una
malattia AUTOSOMICA DOMINANTE
Incidenza di 1/3500 → la più frequente malattia neurologica ereditaria
Malattia a penetranza completa ed espressione variabile
~1/3 dei casi deriva da nuove mutazioni (casi sporadici)
Gene NF1 nel locus genico 17q11.2 è un grosso gene (59 esoni) che
codifica per la NEUROFIBROMINA di 300 kDa
ESPRESSIONE: mRNA ubiquitario ma proteina espressa soprattutto
nel SNC e nelle cellule cromaffini del surrene
MUTAZIONI:
-80% formano un codone di stop → proteina troncata
-20% traslocazioni, inserzioni e delezioni
↓
PERDITA DI FUNZIONE
Neurofibromina è un proteina citoplasmatica:
- con elevata omologia di sequenza con GTPase activating proteins
(GAP)
- in vitro stimola l’attività GTPasica di ras
NEUROFIBROMINA è una GAP-like protein che ha un ruolo di
ONCOSOPPRESSORE in quanto fisiologicamente esercita un controllo
negativo sulla disponibilità di ras attivato e quindi sulla proliferazione
cellulare
inattivazione di neurofibromina porta all’alterazione delle vie di
trasmissione del segnale regolate dalle G proteine ras-like
QUADRO CLINICO
E’ un disordine genetico del NEUROECTODERMA caratterizzato
dalla presenza di vari tumori delle cellule derivanti dalla creste neurali
-Neurofibromi (tumori benigni dei nervi periferici derivanti dalla
proliferazione delle cellule di Schwann e dei fibroblasti perineurali
ed endoneurali)
-Amartomi dell’iride (noduli di Lisch)
-Macchie a caffè latte
-Ritardo mentale
-Aumentato rischio di insorgenza di alcuni tumori maligni:
neurofibrosarcomi, astrocitomi, feocromocitomi, rabdomiosarcomi
CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA
NEUROFIBROMATOSI
Neurofibromi
50% dei pazienti tra 10-20 anni
70% oltre i 20 anni
Macchie a caffè latte
presenti dalla nascita
amartomi dell’iride (noduli di Lisch)
10% dei casi sotto i 6 anni, nel 50% dei casi sotto i 30 anni e nel 100% dei casi oltre i 50 anni
DIAGNOSI DI NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
- 6 o più macchie caffè latte con diametro maggiore di 5 mm in
epoca prepuberale e maggiore di 15 mm in epoca postpuberale
- 2 o più neurofibromi
- 2 o più noduli di Lisch
RETINITE PIGMENTOSA
Il termine di Retinite pigmentosa (RP) è usato per descrivere un
gruppo geneticamente e clinicamente eterogeneo di retinopatie
ereditarie. Possono essere autosomiche dominanti, autosomiche
recessive, legate all’X.
Provocano una perdita progressiva della visione notturna e del
campo visivo periferico con peridtà dell’acuità visiva che può
condurre all’ipovisione e progredire fino alla cecità
Caratterizzate da degenerazione retinica con perdita di
fotorecettori visivi che avviene sulla base di mutazioni di alcune
proteine
che
costituiscono
il
ciclo
della
visione.
*
Presentano proliferazioni focali dell’epitelio retinico pigmentato
Compare tra la pubertà e l’età adulta
Epidemiologia:
1/4000
Sintomi
- Cecità crepuscolare notturna
- Restingimento del campo visivo
- Esito finale spesso è la cecità assoluta
Decorso
Estremamente variabile ma sempre progressivo ed invalidante. I sintomi si
aggravano, con restringimento sempre maggiore del campo visivo, perdita
della capacità di distinguere i colori e l’esito finale è in molti casi la cecità
assoluta.
Delle varie forme di RP sono stati localizzati oltre
30 loci distinti e almeno 9 geni responsabili. La
maggioranza di questi geni codifica per proteine
implicate nel ciclo della visione, ma la mutazione
più frequente, sia in termini di numero di
mutazioni identificate (70) che di numero di
pazienti colpiti, riguarda il gene della
RODOPSINA localizzato nel cromosoma 3 ed
associato pressochè esclusivamente alla forma
autosomica dominante
Nel segmento esterno c’è l’apparato di
fototrasduzione
Il fototrasduttore è la RODOPSINA
(recettore a 7 domini trasmembrana
legato a proteine G-trimeriche)
bastoncello retinico
Ligand= photon
Receptor R= Rhodopsin
G protein= Gt (transducin)
Effector E= Phosphodiesterase
LUCE
Rodopsina assorbe un
fotone
Attiva una Gt
Attiva una fosfodiesterasi
Idrolisi di cGMP
Chiusura dei canali del Na+
Iperpolarizzazione della
membrana
Blocco del rilascio del
neurotrasmettitore
inibitorio
80% Mutazioni puntiformi (es. Pro23→His)
Rodopsina mutata non viene trasportata al segmento esterno
dopo la traduzione
Alcuni mutanti vengono trasportati alla membrana dei dischi del
segmento esterno ma destabilizzano la membrana portando a morte
i bastoncelli (con deposizione di pigmento) con perdita della visibilità
notturna
-Altri casi derivano da mutazioni a livello di:
- Fosfodiesterasi
- Canale del Na+
IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
L’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria assai
frequente, dovuta alla mancanza di una proteina che trasporta le LDL
all’interno delle cellule: il recettore per le LDL. Essa colpisce in ugual
misura maschi e femmine ed essendo ereditaria è presente fin dalla
nascita.
Gli eterozigoti sono presenti con una frequenza media di 1 ogni 500
soggetti, mentre gli omozigoti sono assai più rari (circa 1 su 1 milione)
• I soggetti portatori di FH non presentano alcuna alterazione
negli esami di laboratorio, ad esclusione dei lipidi plasmatici.
• Ipercolesterolemia eterozigote: il colesterolo totale è
sensibilmente aumentato rispetto alla media (210-220 mg/dL) ed
è generalmente compreso tra 270-500 mg/dL, con una media
attorno ai 350 mg/dL nei soggetti adulti.
• Ipercolesterolemia omozigote: il colesterolo totale è assai
elevato, usualmente tra 600 e 1200 mg/dL con una media di circa
750 mg/dL.
• Ipercolesterolemia eterozigote: può essere del tutto asintomatica e la diagnosi
può avvenire in modo casuale, ad es. in seguito alla determinazione dei livelli di
colesterolo plasmatico. Talora possono comparire xantomi, xantelasmi e arco
corneale non senile. La frequenza di malattie cardiovascolari in età adulta è
aumentata.
• Ipercolesterolemia omozigote: xantomi, xantelasmi e arco corneale compaiono
di solito fino dall’infanzia. Possono insorgere tendiniti ed artriti acute che si
risolvono spontaneamente. Le malattie cardiovascolari sono assai frequenti fin
dalla giovane età.
• Gli xantomi sono dei noduli cutanei di colore giallastro, dovuti ad un accumulo di
colesterolo, che compaiono a livello delle nocche delle mani e del tendine di
Achille.
• Gli xantelasmi sono delle placche giallastre che compaiono a livello delle
palpebre, anch’essi dovuti ad un accumulo di colesterolo; possono essere presenti
anche in assenza di ipercolesterolemia.
• L’arco corneale è un deposito di lipidi di forma anulare e di colore bianco che
compare ai margini dell’iride (la zona colorata dell’occhio). E’ spesso osservabile
negli anziani, anche in assenza di ipercolesterolemia; la sua presenza in un giovane
o in un adulto deve invece far sospettare la presenza della malattia FH.
