Supplemento RIGIP anno III numero 1 - gennaio 2011 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Capitolo 3
Embriopatogenesi, anatomia patologica
Nicotina P.A., Romeo C., Villari D., Maisano D., Fazzari C., Montalto A.S., Arena S.
Embriopatogenesi
IL Megauretere Primitivo (MP) è oggi ritenuto espressione di una “displasia
muscolare” localizzata al segmento distale dell’uretere che si traduce in una adinamia,
per mancata trasmissione dell’onda peristaltica. Tale displasia muscolare, che si
estenderebbe a monte nelle forme più gravi di dilatazione ureterale, è stata attribuita
ad una compressione esercitata sull’uretere distale, durante la vita intrauterina fra la
XXVI e la XXVIII settimana, da parte di un’arteria o del dotto deferente, nel maschio.
L’ostruzione del segmento ureterale terminale causa invariabilmente una dilatazione
a monte.
Dalle nostre ricerche si evince che i reperti istopatologici relativi al segmento
ureterale “ristretto” dei portatori di MP mostrano analogie con gli abbozzi ureterali
fetali, fra la 26 e la 28 settimana di gestazione (Fig. 3.1 a, b) (Fig. 3.2 a, b). Il loro
profilo strutturale è rappresentato dalla incompleta differenzazione della tonaca
muscolare ureterale, nello strato longitudinale (interno). Ne consegue una
sproporzione segmentaria fra lo strato leiomuscolare circolare, ben differenziato ed
individualizzabile, e quello interno longitudinale, che permane ad un livello fetale di
sviluppo.
Fig. 3-1a Segmento ureterale fetale. L’immunocolorazione per TGF β rivela
l’incompleta differenziazione dello strato longitudinale della tonaca muscolare
(ingrandimento originale 100 X).
Fig. 3-1b Segmento ureterale fetale. L’immunocolorazione per TGFβ evidenzia una
iniziale differenziazione dello strato muscolare interno (ingrandimento originale 40 X).
Il quadro trova riscontro nei modelli strutturali dell’uretere perinatale, fino al
compimento del primo anno di vita. Esso ben si accorda con l’ipotesi che la patogenesi
del MP vada ricercata in un ritardo di sviluppo segmentarlo della
tonaca muscolare, nell’uretere distale, ed è peraltro esplicativo delle dilatazioni
ureterali “transitorie” nel neonato.
Fig. 3-2a Segmento ureterale fetale. L’immunocolorazione per actina rivela lo
sviluppo dello strato muscolare circolare (ingrandimento originale 40 X).
Fig. 3-2b Segmento ureterale ristretto di MP ad un anno di età. La distribuzione
dell’actina rivela una netta differenziazione dello strato muscolare circolare
(ingrandimento originale 100 X).
In simili condizioni, si prospetta un possibile ruolo patogenetico del TGF-β
(Tansforming Growth Factor-Beta), il cui effetto inibitorio reversibile sulla
differenziazione leiomuscolare si protragga, nel segmento ureterale adinamico, dalle
ultime fasi dello sviluppo fetale fin dopo la nascita.
Depongono in tal senso, sia la mancata rivelazione di actina immunoreattiva nello
stesso strato muscolare interno del segmento ureterale resecato per MP, sia la
documentata capacità del TGF-β di reprimere gli alleli che codificano per i miofilamenti
di actina e miosina.
Tutti i riscontri paralleli (istologici ed immunoistochimici), sui segmenti ureterali dilatati
(Fig. 3-3), documentano lo sviluppo armonico degli strati muscolari parieto-ureterali,
esterno (circolare) ed interno (longitudinale). In rapporto con il grado della dilatazione,
vi si registra soltanto una varia incidenza di ipertrofia miocellulare, fenomeni regressivi
focali, congestione vascolare, edema e fibrosi.
Fig. 3-3 Segmento ureterale dilatato di MP ad un anno di età. Sviluppo armonico degli
strati muscolari esterno ed interno (immunocolorazione per actina) (ingrandimento
originale 200 X).
I corrispettivi immunoistochimici attestano l’assenza costante di TGF-β, nei fasci
miocellulari, mentre evidenziano elementi immunoreattivi occasionali e di incerto
significato, in sede endoteliale o interstiziale.
I reperti descritti, a confronto con i modelli dello sviluppo ureterale nel feto e nel
neonato, rendono conto della ipoplasia segmentaria che caratterizza il MP, poiché,
l’espressione locale di TGF-β è coincidente ed inversamente correlata con la
differenziazione muscolare che, com’è noto, implica la scomparsa dei recettori cellulari
TGF-β specifici. Trovano dunque supporto patogenico l’adinamia del segmento
“ristretto” e la conseguente dilatazione ureterale a monte.
La graduale scomparsa di questo fattore di crescita (TGF-β) nei primi mesi di vita e
quindi la contemporanea ripresa della proliferazione e maturazione muscolare spiega
la spontanea risoluzione, in alcuni casi già dopo sei mesi, di voluminosi MP.
Se questo fattore TGF-β persiste per tempi lunghi (1-2 anni) nel contesto della parete
ureterale avvengono delle modificazioni secondarie, quali fibrosi e scomparsa delle
miofibrille contrattili, che impediscono la comunicazione fra cellula e cellula e quindi il
passaggio dell’onda elettrica che si traduce in ultimo in assenza di peristalsi; cioè la
lesione da funzionale diviene organica e definitiva con persistenza o aggravamento
della dilatazione ureterale.
Questa evoluzione negativa è ancora più rapida se nei primi mesi di vita intervengono
importanti episodi di infezione urinaria.
Concludendo, l’insieme dei nostri risultati accredita la implicazione del TGF-β nella
patogenesi del MP. Rimangono da verificare la natura e la cronologia delle più svariate
condizioni locali (meccaniche, biochimiche, malformative) predisponesti.
Già Allen (1970) e Tanagho (1976) per spiegare la patogenesi del MP avevano
ipotizzato un arresto della maturazione delle strutture muscolari dell’uretere nei primi
mesi di gestazione provocato da una compressione vascolare nella femmina (Allen) o
da trazione da parte del deferente nei maschi (Tanagho).
Le osservazioni di Tanagho si basano sui risultati di una sperimentazione sui feti di
pecora. Creando una compressione localizzata sull’uretere distale si osserva infatti, a
questo livello, un arresto dell’accrescimento con persistenza dell’orientamento
circolare iniziale delle fibre muscolari. L’accrescimento ureterale procede invece
normalmente a monte ed a valle dell’ostacolo.
Trasferendo questi risultati sperimentali al feto umano, Tanagho ipotizza che il MP
possa essere il risultato di una compressione sull’uretere distale da parte del canale di
Wolf nel momento in cui (XII-XIV settima di gestazione) le due strutture si incrociano.
A sostegno della tesi di Tanagho bisogna ricordare che il MP è più frequente nel
sesso maschile; inoltre la malformazione colpisce più spesso il lato sinistro là dove il
blastema metanefrogeno migra più in alto rispetto al controlaterale.
Per Allen l’elemento ostruttivo responsabile del MP potrebbe essere l’arteria
ombelicale, la quale per compressione provocherebbe un arresto di sviluppo della
tonaca muscolare dell’ueretere, ad uno stadio precoce dell’embriogenesi.
Qualche autore (Domini) dà una certa importanza alla persistenza della membrana di
Chwalla nella genesi del MP. L’anomala involuzione della membrana di Chwalla
permetterebbe di spiegare i fenomeni ostruttivi ureterali temporanei o definitivi, che si
verificano nella vita fetale e che si possono continuare anche dopo la nascita.
Anatomia patologica
Classificazione
La classificazione morfologica del megauretere primitivo si basa sui dati forniti
dall’urografia e dai reperti operatori (Tab. 1):
Tab. 1
Questa distingue i megaureteri in:
Tipo I - megauretere pelvico: dilatazione segmentaria limitata all’uretere pelvico,
alcune volte con associata minima dilatazione del tratto lombare e delle cavità calicopieliche (Fig. 3-4a).
Tipo II - megauretere totale: dilatazione e modico allungamento di tutto l’uretere con
associata discreta dilatazione delle cavità calico- pieliche (Fig. 3-4b).
Tipo III – dolicomegauretere: cospicua dilatazione ed allungamento dell’uretere che
diviene tortuoso; si associa, di norma, importante dilatazione delle cavità calico-
pieliche (Fig. 3-4c).
Questa classificazione utile da un punto di vista descrittivo non lo è altrettanto da un
punto di vista clinico, in quanto il grado di dilatazione dell’uretere non sempre è
collegato alla prognosi. Infatti non esiste parallelismo costante tra gravità di dilatazione
dell’uretere e compromissione renale.
Fig. 3-4a Urografia endovenosa: MP sinistro tipo I°
Fig. 3-4b Urografia endovenosa: MP sinistro neonatale tipo II°
anche il suo lume è quasi sempre nella norma. E’ possibile, infatti, farvi passare senza
difficoltà un catetere ureterale di 5 Ch.
In questi casi è presente una ostruzione funzionale del segmento distale dell’uretere
come testimoniato dalla persistenza della dilatazione e della mancata fuoriuscita
d’urina dall’uretere, dopo mobilitazione dello stesso.
Solo dopo la resezione della radicella si può osservare l’uscita dell’urina,
l’afflosciamento delle pareti ureterali e la riduzione del calibro dell’uretere. Nel 10% dei
casi la radicella è autenticamente ristretta. Questa stenosi organica può essere limitata
al meato ureterale o estesa a tutto il segmento distale dell’uretere.
In endoscopia, l’aspetto del meato ureterale è abitualmente normale nella sua forma
e nella sua situazione.
Istologia
Reperti istochimici
Il segmento ristretto o "radicella" e la porzione dilatata del megauretere primitivo sono
stati oggetto di numerosi studi i cui risultati non sono concordanti.
I risultati qui riportati si riferiscono ad uno studio condotto dalla nostra Scuola su un
campione omogeneo di 14 segmenti ureterali, resecati in bambini affetti da
megauretere primitivo, di età compresa fra 6 mesi e 8 anni.
I reperti istologici evidenziano alterazioni strutturali di entità differente nei segmenti
ristretto e dilatato.
Segmento ristretto
Le osservazioni relative al segmento ristretto documentano ipotrofia e dissociazione
miocellulare, soprattutto nello strato muscolare longitudinale. Quest’ultimo risulta qua e
là infiltrato da fasci collageni (Fig. 3-5)
Fig. 3-5 MP. Segmento ureterale ristretto. Ipotrofia miocellulare dello strato muscolare
longitudinale (metodo allocromico di Lillie) (ingrandimento originale 100 X).
Lo strato leiomuscolare circolare è sede di citoipertrofia e/o edema interstiziale di
vario grado. L’espansione della matrice stromale è talora diffusa a tutti gli strati
parietali, ma predomina nel connettivo sottomucoso e concorre a stenosare
ulteriormente il lume ureterale.
Nel 14% dei casi si evidenziano infiltrati di cellule mononucleate e polimorfonucleate
con una più ampia distruzione di fibrocellule longitudinali ed una intensa reazione
fibroplastica intramurale.
In rari casi il quadro istologico è stato considerato nei limiti della norma.
La ricerca delle fibre elastiche, con metodica di Verhoeff-Van Gieson, rivela la
scomparsa delle stesse o comunque una frammentazione diffusa (Fig. 3-6).
Fig. 3-4c Urografia endovenosa : MP neonatale sinistro tipo III°
Pertanto Pfister ha proposto una nuova classificazione del megauretere primitivo,
basata sulla gravità del danno renale (Tab. 2):
Fig. 3-6 MP. Segmento ureterale ristretto. Ipoplasia e frammentazione delle fibre
elastiche (metodo di Verhoeff-Van Gieson) (ingrandimento originale 100 X).
Segmento dilatato
A livello del segmento dilatato, le alterazioni istologiche sono più o meno rilevanti, in
rapporto all’entità della stenosi ed all’evenienza di infezioni urinarie. In assenza di
focolai infiammatori, si riscontra una relativa indennità strutturale della tonaca
muscolare. I fasci miocellulari sono voluminosi ma spesso dissociati da edema e da
fibrosi peri-endomisiale focale (Fig. 3-7).
Tab.2:
- Grado 1: rene normale con associata dilatazione ureterale particolarmente evidente
nella sua porzione distale;
- Grado 2: rene moderatamente alterato associato a marcata dilatazione di tutto
l’uretere;
- Grado 3: rene gravemente alterato, associato a dilatazione importante e totale
dell’uretere.
Nel megauretere primitivo di norma la dilatazione dell’uretere varia tra 1 e 4, 5 cm di
diametro. Quando questo raggiunge dimensioni considerevoli si parla di megauretere
gigante.
Chatterjee riporta l’osservazione di due casi di megauretere gigante: in uno il
diametro dell’uretere era di 8 cm., mentre, nell’altro, l’uretere formava una voluminosa
sacca che conteneva oltre 3 litri d’urina.
Proporzionalmente, la dilatazione dell’uretere è più importante dell’allungamento. In
casi estremi, l’uretere può raggiungere una lunghezza pari a 3 volte il normale. Più
l’uretere si allunga al di sopra dell’ostacolo, più si torce e si angola: si formano così
una serie di anse fissate da briglie fibrose e vascolari e la struttura assume un aspetto
tortuoso.
All’apertura dell’uretere il lume appare costituito da una serie di sacche separate da
strozzamenti dall’aspetto pseudovalvolare. Questa disposizione aggrava ulteriormente
la difficoltà del flusso urinario già presente a causa dell’ostacolo terminale.
L’uretere del bambino s’allunga e si dilata più di quello dell’adulto e ciò per la
ricchezza di fibre elastiche e la relativa povertà di fibre muscolari in età pediatrica. Le
modificazioni della parete ureterale a livello della porzione dilatata sono variabili. Quasi
sempre si assiste ad un ispessimento della tonaca muscolare.
Alla porzione dilatata fa seguito un segmento terminale dal diametro esterno normale
che appare ristretto in confronto con l’uretere dilatato: questo segmento, che gli AA.
Francesi chiamano " radicella ", è l’elemento ostruttivo primitivo, causa principale della
dilatazione soprastante. La lunghezza di questo tratto varia normalmente tra 0, 5 e 4
cm., in media misura 1, 5 cm. Raramente il segmento ristretto può essere molto corto
limitato alla porzione intramurale o molto lungo sino a 20 cm. Normalmente la porzione
dilatata si arresta all’incrocio con i vasi iliaci. Oltre al diametro esterno della radicella
Fig. 3-7 MP. Segmento ureterale dilatato. Fasci miocellulari dissociati da edema e
fibrosi periendomisiale (metodo allocromico di Lillie) (ingrandimento originale 100 X).
Quest’ultima appare più marcata nei casi complicati da flogosi, ove sostituisce del
tutto lo strato muscolare longitudinale e dà luogo a fenomeni di riparazione cicatriziale
retraente, come rilevato in uno dei campioni. In sede avventiziale, è costante il
riscontro di iperplasia arteriolo-venulare con caratteristica disposizione a "palizzata"
dei vasi neoformati (Fig. 3-8).
Tale fenomeno si accompagna invariabilmente ad addensamenti sotto-avventiziali di
fibre elastiche, che sono intrecciate o disposti in grovigli irregolari (Fig. 3-9).
Nel segmento dilatato i reperti più frequentemente osservati sono, quindi,
l’ispessimento della tonaca muscolare, la fibrosi, la neoangiogenesi intramurale ed un
incremento delle fibre elastiche.
Fig. 3-8 Segmento ureterale dilatato. L’immunocolorazione per actina ML rivela
iperplasia arterioso-venulare con caratteristica disposizione “a palizzata” dei vasi
neoformati (ingrandimento originale 100 X).
cellule ICCs ramificate (ingrandimento originale 100 X).
Fig. 3-9 Segmento ureterale dilatato. Irregolare disposizione ed intrecci e grovigli
delle fibre elastiche sottoavventiziali (metodo di Verhoeff- Van Gieson) (ingrandimento
originale 100 X).
Reperti immunoistochimici
Per valutare la validità contrattile delle fibre muscolari nei segmenti ureterali resecati
nei casi di megauretere primitivo è stata ricercata con metodica immunoistochimica
l’actina, che è la tipica proteina contrattile largamente presente nelle cellule muscolari.
Questa proteina è già abbondantemente presente negli strati muscolari dell’uretere
fetale alla 28a settimana.
Nel segmento ureterale ristretto nei casi di megauretere primitivo l’indagine
immunoistochimica documenta una deplezione di actina reattiva nelle cellule muscolari
lisce, più accentuata nelle fibrocellule residue dello strato longitudinale rispetto a quelle
dello strato circolare (Fig. 3-10).
Fig. 3-10 Segmento ureterale ristretto. Deplezione di actina nelle cellule muscolari
dello strato longitudinale (immunocolorazione per actina ML) (ingrandimento originale
40 X).
A differenza di quanto rilevato nel segmento ureterale ristretto, il tratto dilatato non
presenta un deficit significativo di actina immunoreattiva (Fig. 3-11).
Fig. 3-11 Sezione di segmento ureterale dilatato. Distribuzione armonica di actina ML
(immunocolorazione per actina ML) (ingrandimento originale 40 X).
Nel segmento ureterale dilatato il contenuto in actina immunoreattiva è inversamente
proporzionale al grado di edema e fibrosi.
L’intensità dell’immunocolorazione è più ridotta nello strato muscolare longitudinale,
ma è altresì indebolita negli elementi dello strato circolare, nonostante la loro
apparente indennità o ipertrofia. In aree di fibrosi trasmurale, a livello di segmenti
ureterali dilatati, si evidenziano infine elementi fusati ricchi di actina immunoreattiva
con i caratteri formali di miofibroblasti.
Recenti ricerche immunoistochimiche dimostrano che il recettore c-Kit tiroxina chinasi
è espresso nell’uretere umano da cellule mostranti una distribuzione spaziale attesa
nelle cellule pacemaker. Per Klemm le cellule che compongono questa rete di cellule
pacemaker sono morfologicamente simili alle cellule interstiziali di Cajall (ICCs),
precedentemente descritte nell’intestino. Il riscontro di anomalie della ICCs nel tratto
urinario da adito ad una importante varietà di malattie urologiche. Il nostro gruppo ha
studiato, impiegando anticorpi anti c-Kit ed anti periferina, l’immuno espressione ICCs
e lo stato dell’innervazione dell’uretere distale nel MP, sia nella sua porzione ristretta
che in quella dilatata. Le nostre ricerche hanno messo in evidenza numerose fibre
positive alla Periferina lungo i fasci muscolari della parete ureterale che nell’avventizia,
senza evidenze significative fra il segmento ristretto e quello dilatato.
Fig 3-12 a- b Immunoistochimica per lo studio della periferina nel segmento dilatato
(a), e nel segmento ristretto (b) di MP: Numerose fibre positive alla periferina si
osservano sia nelle fibre muscolari circolari che nelle longitudinali di entrambi i
segmenti ureterali.
Le fibre muscolari dello strato circolare sono diffusamente positive per il c-Kit, sia
nella porzione ristretta che in quella dilatata del MP. Nel contesto delle fibre muscolari
circolari, le cellule c-Kit positive, fusiformi, sono chiaramente identificate con un
citoplasma fine, un largo nucleo ovale e due processi dendritici disposti parallelamente
alle fibre muscolari. Queste cellule sono identificate come ICCs. Simili osservazioni
sono evidenti nello strato muscolare longitudinale della porzione dilatata. Inoltre, nello
strato muscolare longitudinale del segmento ristretto è stata evidenziata una marcata
ipoplasia muscolare con scarsa o assente immuno espressione per l’actina e la
desmina. È evidente, ancora, una scarsa o focale positività per l’anticorpo c-Kit (Fig
3-13 a-b).
Fig 3-13 a Immunoistochimica per la localizzazione delle cellule c-Kit positive nel
segmento dilatato. Si evidenziano nello strato muscolare longitudinale un insieme di
Fig 3-13 b Immunoistochimica per la localizzazione delle cellule c-Kit positive nel
segmento ristretto. Scarse cellule ICCs si evidenziano lungo i fasci muscolari
longitudinali.
Queste osservazioni depongono per una scarsa o assente presenza di ICCs. Lo
studio immunoistochimico rivela una significativa differenza per la presenza di ICCs
nello strato muscolare circolare del segmento ristretto a confronto dello strato
muscolare longitudinale sia nel segmento ristretto che in quello dialatato. Simili aspetti
sono osservabili nelle fibre longitudinali del segmento ristretto comparati con le fibre
longitudinali del segmento dilatato . Sia nel segmento ureterale ristretto che in quello
dilatato sono presenti cellule c-Kit positive, mast-cellule con un nucleo centrale
arrotondato nella sottomucosa, nella muscolaris mucosa e mucosa.
La ricerca non ha evidenziato alcuna differenza fra lo strato muscolare del segmento
ristretto e quello dilatato per la presenza di periferina. Questo dimostra che la mancata
peristalsi nel segmento ristretto non è legata ad un difetto di innervazione. È nostra
opinione che la scarsa presenza di ICCs nello strato muscolare e longitudinale del
segmento ristretto sia dovuta alla ipoplasia delle fibre muscolari di questo strato.
Questi risultati supportano l’evidenza clinica di una possibile regressione spontanea
del MP. Infatti la regolazione del TGF-β permette un normale sviluppo post natale delle
fibre muscolari longitudinali del segmento ristretto, aperistaltico. In conclusione, i nostri
dati confermano che il MP è caratterizzato da un difetto di maturazione della
muscolare dell’uretere distale. La scarsa presenza di ICCs nello strato muscolare
longitudinale del segmento ristretto è dovuta all’assenza dei suoi precursori
embriologici c-kit positivi.
Questa condizione è probabilmente legata alla anomala persistenza del TGF-β, un
inibitore dello sviluppo del mesenchima.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica Legge 7-3-2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11-5-2009
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