BIVALIRUDINA per l'indicazione: pazienti con infarto del
miocardio con innalzamento del tratto ST (STEMI)
sottopposti a PCI primaria (18-01-2011)
Specialità: Angiox (Nycomed Italia)
Forma farmaceutica:
• 10 flaconcini 250 mg - Prezzo: euro 6931.68
ATC: B01AE06
Categoria terapeutica: inibitori diretti della trombina
Fascia di rimborsabilità: H-OSP
Indicazioni ministeriali:
Angiox è indicato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo
(PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI)
sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario.
Angiox è anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza
innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato.
Angiox deve essere somministrato con aspirina e clopidogrel.
Stato registrativo: Registrazione EMEA
data: 22-10-2009
data AIC: 23-02-2011
Stato registrativo FDA: No
Decisioni PTORV
Data riunione: 18-01-2011
Decisione: Allargamento indicazioni
Nota Ufficiale:
Su richiesta motivata per singolo paziente come terapia anticoagulante nei pazienti sottoposti a
intervento percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST
(STEMI) sottoposti a PCI primaria e al trattamento dei pazienti con angina instabile/infarto miocardico
senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) sottoposti a PCI urgente, se a elevato rischio emorragico
e a rischio trombotico intrastent medio basso. Deve essere somministrato con aspirina e clopidogrel. Non
ha antidoto specifico.
Commenti:
Il farmaco è un inibitore diretto della trombina, già inserito in PTORV come alternativa alla eparina nella
PCI coronarica. La Commissione, analizzati i dati a supporto delle nuove indicazioni, considerato che il
farmaco viene riportato come alternativa terapeutica dalle linee guida internazionali, decide di approvare
gli allargamenti chiedendo al Prof. Stritoni di riformulare la nota restrittiva PTORV. La proposta del Prof.
Stritoni è la seguente: “Su richiesta motivata per singolo paziente come terapia anticoagulante nei
pazienti sottoposti a intervento percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con
innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primaria e al trattamento dei pazienti con angina
instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) sottoposti a PCI urgente, se a
elevato rischio emorragico e a rischio trombotico intrastent medio basso. Deve essere somministrato con
aspirina e clopidogrel. Non ha antidoto specifico”.
File: DECISIONE CTR DEL 18 GENNAIO 2011 _ Bivalirudina.pdf
Inquadramento della patologia
L'infarto del miocardio viene descritto come sindrome coronarica acuta caratterizzata dalla presenza della
troponina (proteina miofibrillare del muscolo scheletrico) liberata in corso di necrosi e della presenza
dell'enzima CK-MB, specifico per l'infarto del miocardio. Si distinguono due tipologie: infarto miocardico
con sovraslivellamento del tratto ST (STEMI) e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
(NSTEMI) [1].
Tutti i pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento ST (STEMI) dovrebbero essere
sottoposti a rapida valutazione per instaurare un trattamento di riperfusione. Ad oggi, le strategie atte a
conseguire una rapida e completa riperfusione miocardica durante l'infarto miocardico acuto sono la
trombolisi e l'angioplastica coronarica (PCI) primaria, le quali vengono scelte, di volta in volta, in base a
criteri clinici (tempo insorgenza sintomi, rischio clinico ed emorragico) ed all'organizzazione logistica
contingente. La PCI primaria consente la ricanalizzazione meccanica del vaso di necrosi e negli studi
randomizzati ha mostrato notevoli vantaggi rispetto alla fibrinolisi nel ridurre gli eventi cardiaci precoci o
tardivi e nel preservare una maggior parte di tessuto miocardio a rischio [2].
Caratteristiche del prodotto
La bivalirudina è un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia
all’esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo [3]. La trombina
svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, in quanto agisce scindendo il fibrinogeno in monomeri
di fibrina e attivando la conversione del Fattore XIII a Fattore XIIIa, permettendo che la fibrina sviluppi
una rete di legami incrociati covalenti che stabilizza il trombo. La trombina inoltre attiva i Fattori V e VIII,
promuovendo un’ulteriore generazione di trombina, ed attiva le piastrine, stimolando l'aggregazione ed il
rilascio del contenuto dei granuli. La bivalirudina inibisce ognuno di questi effetti della trombina. Il
legame della bivalirudina con la trombina, e quindi la sua attività, è reversibile poiché la trombina scinde
lentamente il legame Arg3-Pro4 della bivalirudina, con conseguente ripresa della funzionalità del sito
attivo della trombina. Quindi, la bivalirudina inizialmente funge da inibitore completo non-competitivo
della trombina, ma si trasforma con il tempo in un inibitore competitivo, permettendo a molecole di
trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di
consentire la coagulazione. L'eliminazione del farmaco segue un processo di primo ordine con un' emivita
terminale di 25 + - 12 minuti in pazienti con funzionalità renale normale. La dose raccomandata di
bivalirudina per pazienti sottoposti a PCI consiste in un bolo endovenoso di 0,75mg/kg, seguito
immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/ora almeno per la durata della procedura.
L’infusione può essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo in base alle
esigenze cliniche.
Linee guida di trattamento esistenti
Le recenti linee guida europee del 2010 [2], nate dalla collaborazione della società europea di cardiologia
(ESC) e della società europea di chirurgia cardio-chirurgica (EACTS), raccomandano come terapia
anticoagulante, nei pazienti STEMI, in caso di intervento di rivascolarizzazione miocardica il ricorso alle
seguenti strategie terapeutiche:
- bivalirudina in monoterapia, livello di raccomandazione I-B
- UFH (eparine non frazionate) con livello di raccomandazione I-C
- fondaparinux con livello di raccomandazione III-B
Relativamente alla terapia anticoagulante le linee guida raccomandano il ricorso ad aspirina, clopidrogrel
o prasugrel e l'associazione con un inibitore GP IIb/IIIa nei pazienti con evidenze di trombosi coronarica.
Tra i GPI le linee guida raccomandano: abciximab (liv di raccomandazione IIaA), tiorofiban o eptifibatide
(liv di raccomandazione IIaB).
Le linee guida americane AHA/ACC aggiornate al 2009 [4] raccomandano il ricorso a bivalirudina come
alternativa al trattamento con eparine non frazionate con livello di evidenza IB nei pazienti STEMI che
devono essere sottoposti a PCI e con elevato rischio di sanguinamento.
Trattamenti alternativi
L'alternativa terapeutica a bivalirduina, nei pazienti con infarto acuto del miocardio con
sopraslivellamento del tratto ST che vengono sottoposti a PCI è rappresentata dall'associazione di eparine
non frazionate in associazione ad un inbitore delle glicoproteine IIb/IIIa (GPI). Tra i GPI le linee guida
raccomandano il ricorso a abciximab in quanto tirofiban e eptifibatine non presentano l'indicazione in
label per questa tipologia di pazienti.
Principio
attivo
Indicazioni terapeutiche
PTORV
Eparina
sodica /
calcica
Profilassi e terapia della malattia tromboembolica
venosa e arteriosa.
si
Abciximab
In associazione con eparina ed acido acetilsalicilico,
per:
1 - Intervento sull’albero coronarico per via
percutanea
si, con nota limitativa: nei Laboratori di
Emodinamica ove si eseguono gli
interventi di angioplastica coronaria
(PCI) censiti dalla Società Italiana di
Per la prevenzione delle complicanze cardiache di
tipo ischemico in pazienti sottoposti ad intervento
sull’albero coronarico per via percutanea
(angioplastica con palloncino, aterectomia e stent).
2 - Angina instabile
Per la riduzione del rischio a breve termine (1
mese) di infarto del miocardio, in pazienti con
angina instabile che non rispondono alla terapia
medica convenzionale completa e che sono
candidati a un intervento sull’albero coronarico per
via percutanea.
Tirofiban
Cardiologia Invasiva GISE e nei Presidi
Ospedalieri (con U.O.C. di Cardiologia o
UTIC) ad essi connessi in rete per la
terapia dell'infarto miocardio acuto con
angioplastica coronaria (PCI) primaria o
rescue.
si, con la nota limitativa: da utilizzare
nelle sindromi coronariche acute senza
sopraslivellamento del tratto ST
Indicato per la prevenzione a breve termine di
(angina instabile, infarto non Q infarti del miocardio in pazienti con angina instabile NSTEMI con ultimo episodio di dolore
o infarto miocardico non-Q con l’ultimo episodio di
entro 12 ore) e in presenza di segni
dolore toracico che si manifesta entro le 12 ore e
indicativi di elevato rischio
con alterazioni all’ECG e/o enzimi cardiaci elevati.
(sottoslivellamento del tratto ST,
I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio positività del test alla troponina,
dal trattamento con AGGRASTAT, sono quelli ad alto mancata efficacia alla terapia
rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i
convenzionale, segni di disfunzione
primi 3-4 giorni successivi l’inizio dei sintomi di
ventricolare sinistra durante l'angina,
angina acuta compresi, ad esempio, coloro che
ecc.). Il farmaco deve essere utilizzato
probabilmente saranno sottoposti ad una precoce
in associazione alla terapia A.S.A. e ad
PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary eparina in assenza di controindicazioni
angioplasty)
maggiori per rischi emorragici, in
pazienti ricoverati in Unità di Terapia
Intensiva Cardiologica, in Unità di
Terapia Intensiva Generale.
si, con la nota limitativa: da utilizzare
nelle sindromi coronariche acute senza
sopraslivellamento del tratto ST
Indicato per la prevenzione di infarti del miocardio
(angina instabile, infarto non Q in fase iniziale in soggetti adulti affetti da angina
NSTEMI con ultimo episodio di dolore
instabile o infarto del miocardio non Q che hanno
avuto l’ultimo episodio di dolore toracico nelle
entro 12 ore) e in presenza di segni
ultime 24 ore, e con modifiche
indicativi di elevato rischio
dell'elettrocardiogramma (ECG) e/o valori degli
(sottoslivellamento del tratto ST,
positività del test alla troponina,
enzimi cardiaci superiori alla norma.
Eptifibatide I pazienti che possono più probabilmente ottenere
mancata efficacia alla terapia
un beneficio dal trattamento con INTEGRILIN sono convenzionale, segni di disfunzione
quelli ad alto rischio di sviluppare infarto del
ventricolare sinistra durante l'angina,
miocardio entro i primi 3-4 giorni dalla comparsa dei ecc.). Il farmaco deve essere utilizzato
sintomi di angina acuta, includendo per esempio
in associazione alla terapia A.S.A. e ad
quelli che potrebbero essere sottoposti ad una PTCA eparina in assenza di controindicazioni
precoce (Angioplastica Coronarica Percutanea
maggiori per rischi emorragici, in
Transluminale)
pazienti ricoverati in Unità di Terapia
Intensiva Cardiologica, in Unità di
Terapia Intensiva Generale.
Dati di efficacia
Lo studio pivotal per questa indicazione è lo studio HORIZON-AMI che aveva come obiettivo quello di
confrontare l'efficacia della monoterapia con bivalirudina, rispetto all'associazione di eparine non
frazionate (UFH) ed inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (GPI) in terimini di prevenzione di eventi ischemici
e di sanguinamenti [5]. Lo studio ha arruolato 3602 pazienti adulti con infarto acuto del miocardio e
sopraslivellamento del tratto ST che dovevano essere sottoposti a intervento di PCI e li ha randomizzati
1:1 a ricevere l'associazione UFH e GPI o la monoterapia con bivalirudina. I pazienti potevano essere stati
trattati con eparina non frazionata prima della randomizzazione, che doveva essere interrotta almeno 30
minuti prima dell'inizio della somministrazione di bivalirudina. Ai pazienti del braccio bivalirudina era
concesso il trattamento con GPI in soli 2 casi: in caso di presenza di un trombo gigante adiacente allo
stent o nelle coronarie dopo la PCI, o in caso di assenza continuata di flusso sanguineo (TIMI flow 0-1).
La maggioranza dei pazienti al momento del ricovero era trattata anche con terapia antiaggregante a
base di ASA e tienopiridine (clopidrogrel o ticlopidina). Il trattamento con bivalirudina era fatto iniziare
con un bolo di 0,75 mg/kg, seguito con un'infusione di 1,75 mg/kg/ora, somministrata per tutta la durata
dell'intervento di PCI e continuata poi a discrezione del clinico al dosaggio ridotto di 0,25 mg/kg/ora. Nel
braccio di controllo l'eparina è stata somministrata al dosaggio di 60 UI/kg mentre i GPI (abciximab o
eptifibatide) erano somministrati al dosaggio raccomandato e la scelta del principio attivo era a
discrezione del clinico. L'obiettivo primario dello studio consisteva nella valutazione di un endpoint
composito di eventi avversi clinici (NACE), che combinava i sanguinamenti maggiori e gli eventi ischemici
quali: ictus, morti, reinfarti, ed eventi di trombosi venosa renale (TEV), valutato nei 30 giorni dalla
randomizzazione. Altri obiettivi erano la valutazione separata dei due endpoint: sanguinamenti maggiori
ed end point composito di eventi ischemici. La randomizzazione era stata stratificata per i seguenti
parametri: uso di eparina prima della procedura (uso vs non-uso), dosaggio di tienopiridine (clopidrogrel
600 mg vs clopidrogrel 300 mg vs ticlopidina 500 mg), GPI utilizzato (abciximab vs eptifibatide) e
localizzazione dello studio (USA e non-USA). Il 66% dei pazienti del braccio bivalirudina e il 76% del
braccio di controllo aveva ricevuto eparine non frazionate prima della randomizzazione. Nella popolazione
intention to treat (ITT), che includeva tutti i pazienti randomizzati, l'obiettivo primario NACE è stato
raggiunto da una percentuale significativamente inferiore dei pazienti del braccio bivalirudina rispetto ai
pazienti del braccio di controllo (9.2% vs 12.1% rispettivamente). Questo risultato è dovuto
principalmente alla riduzione dell'incidenza di sanguinamenti maggiori, che è stata del 4,9% nei pazienti
trattati con bivalirudina rispetto al 8,3% nei pazienti trattati con eparina e GPI. Relativamente
all'endpoint di eventi ischemici (MACE), l'incidenza di eventi avversi di tipo ischemico è risultata simile nei
due bracci di trattamento, ma è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa delle morti
per eventi cardiovascolari nel braccio bivalirudina rispetto al comparator (incidenza a 30 giorni di 1.8% vs
2.9% rispettivamente, RR 0.62, IC 95%: 0.40 - 0.95) ed una riduzione statisticamente significativa delle
morti per ogni causa (2.1% bivalirdina vs 3.1% eparina + GPI, p=0.047). Nelle prime 24 ore si sono
registrati 19 eventi di trombosi dello stent in più nei pazienti in trattamento con bivalirudina rispetto ai
pazienti del braccio di controllo (1.3% vs 0.2%, p=0.0002), tuttavia questa differenza non si è
mantenuta nell'analisi a 30 giorni in quanto nell'arco di tempo tra le 24 ore e i 30 giorni si sono verificati
11 eventi in più nel braccio eparina rispetto al braccio bivalirudina con una differenza d'incidenza
complessiva a 30 giorni non statisticamente significativa (1.1% braccio bivalirudina vs 1.7% braccio
eparina, p=0.15). L'EMA nella Scientific Discussion [6] ha sottolineato come l'incidenza di eventi di
trombosi dello stent sia correlata ad una maggior mortalità nel braccio di confronto rispetto al braccio
bivalirudina, infatti solo 3 decessi nei pazienti in trattamento con bivalirudina sono avvenuti in
conseguenza di una trombosi dello stent, rispetto a 17 registrati nel braccio di confronto. Ciò è spiegato
con il fatto che nel braccio bivalirudina gli eventi di trombosi dello stent sono incorsi prevalentmente nelle
prime 24 ore, durante le quali i pazienti erano ancora ospedalizzati e ricevevano quindi un monitoraggio
intensivo con possibilità di intervento immediato (l'incidenza di rivascolarizzazioni del vaso target nelle
prime 24 ore è stata del 2.2% nel braccio bivalirudina vs al 1.3% del braccio di controllo). La minor
incidenza di decessi per cause cardiovascolari nel braccio bivalirudina è quindi correlata alla maggior
incidenza di trombosi venosa dello stent avvenute nelle prime 24 ore, rispetto a quelle del braccio di
controllo che sono avvenute in un periodo successivo, in cui i paienti erano già dimessi e quindi meno
monitorati.
Sono stati pubblicati successivamente anche i risultati dell'analisi predefinita ad un anno di trattamento
[7], in cui gli eventi NACE, conteggiati complessivamente, si sono mantenuti statisticamente inferiori nel
braccio bivalirudina rispetto al braccio di controllo (15.6% vs 18.3% rispettivamente) ed anche in questo
caso ciò è stato determinato prevalentemente alla minor incidenza di sanguinamenti registrata nel braccio
bivalirudina (5.8% vs 9.2% per bivalirudina ed eparina rispettivamente).
Referenza
Pazienti e
trattamento
Disegno / fase
Misure di esito
End point primario:
- NACE (end point
3602 pz >18 anni,
compostio netto di
arruolati nelle 12 ore
eventi avversi clinici:
RCT, singolo
dell'insorgenza dei
Stone G.W.
MACE +
sinomi, con STEMI, cieco,
et al, NEJM
sanguinamenti
che erano sottoposti multicentrico,
2008
maggiori)
analisi ITT, di non
a PCI primaria.
studio
End point secondari:
inferiorità e di
Trattamento:
HORIZONS- sanguinamenti
superiorità / III
- UFH + GPI
AMI [5]
maggiori
(N=1802)
- MACE
- bivalirudina
valutazione a 30
(N=1800)
giorni dalla
randomizzazione.
Risultati principali
Jadad
score*
- NACE: 9.2%
bivalir vs 12.1%
UFH + GPI, RR:
0.76 (IC 95% 0.630.92, p=0.005)
- sanguinamenti
3
maggiori: 4.9%
bivalir vs 8.3% UFH
+ GPI, RR: 0.60 (IC
95% 0.46 - 0.77,
p=0.005)
End point primario:
- NACE (end point
- NACE: 15.6 %
compostio netto di
bivalir vs 18.3%
eventi avversi clinici:
UFH + GPI, RR:
Mehran R. et
MACE +
0.83 (IC 95% 0.71al,
sanguinamenti
Follow up ad 1 anno
0.97, p=0.022)
Lancet 2009
maggiori)
3
- sanguinamenti
dello studio
studio
End point secondari:
maggiori: 5.8 %
HORIZON
HORIZONS- sanguinamenti
bivalir vs 9.2 % UFH
AMI [7]
maggiori
+ GPI, RR: 0.61 (IC
- MACE
95% 0.48 - 0.78,
valutazione ad 1 anno
p<0.0001)
dalla
randomizzazione.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che
i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di
uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità
quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
UFH: eparine non frazionate; GPI: inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa, NACE: net adverse clinical events,
end point composito di sanguinamenti maggiori e MACE; MACE: end point composito di morte per ogni
causa, reinfarto, ictus, trombosi venosa renale;
Dati di sicurezza
L'incidenza globale di eventi avversi nello studio HORIZON-AMI è stata simile nei 2 gruppi di trattamento
(55.5% per il braccio bivalirudina vs 57% per il braccio UFH/GPI). Eventi avversi seri sono stati registrati
nel 15% dei pazienti trattati con bivalirudina e nel 17% dei pazienti trattati con eparina e quelli che
hanno causato l'interruzione del trattamento sono stati lo 0,7% e lo 0,6% rispettivamente [6].
L'endpoint primario di sicurezza dello studio pivotal era rappresentato dai sanguinamenti maggiori non
correlati a CABG (procedura di inserimento di bypass coronarico) misurati con la scala ACUITY che
comprendeva i seguenti eventi emmorragici: sanguinamenti intracranici, retroperitoneali, intraoculari,
emmorragia al sito di accesso che ha richiesto l'intervento medico, ematoma con diametro di almeno 5
cm, riduzione dei livelli di emoglobina di almeno 3g/dl in una ferita aperta o di 4g/dl senza ferita aperta,
reintervento per sanguinamento o trasfusione. Altri parametri di sicurezza che sono stati analizzati nello
studio sono stati: l'incidenza degli eventi di trombosi dello stent, l'incidenza di eventi di sanguinamento
minore (secondo le scale di valutazione TIMI e GUSTO) e gli altri eventi avversi riportati dagli
sperimentatori. L'incidenza di decessi e dei principali eventi avversi nella popolazione ITT a 30 giorni è
descritta in tabella.
BIVALIRUDINA
(N=1800)
P
value
Sanguinamenti maggiori (non correlati a CABG) 8.3%
4.9%
<0.001
Sanguinamenti maggiori (inclusi correlati a
CABG)
10.8%
6.8%
<0.001
Sanguinamenti minori (scala TIMI)
4.6%
2.8%
0.006
Sanguinamenti moderati (scala GUSTO)
5.0%
3.1%
0.002
Trombocitopenia severa (<50.000
piastrine/mm2)
0.9%
0.3%
0.02
Trombocitopenia moderata (<100.000
piastrine/mm2)
2.9%
1.1%
0.003
Eventi cardiovascolari maggiori
5.5%
5.4%
0.95
Morti
3.1%
2.1%
0.047
Morti per cause cardiovascolari
2.9%
1.8%
0.03
Reinfarti
1.8%
1.8%
0.90
Rivascolarizzazione di vaso target per ischemia
1.9%
2.6%
0.18
Ictus
0.6%
0.7%
0.68
Eventi avversi
UFH+GPI
(N=1802)
sanguinamenti minori scala TIMI: sanguinamenti osservati con decremento > 3 g/dl della concentrazione
di emoglobina (o decremento dell'ematocrito > 9%); sanguinamenti non osservati con decremento > 4
g/dl della concentrazione di emoglobina (o decremento dell'ematocrito > 12%)
sanguinamenti minori scala GUSTO: sanguinamenti che hanno richiesto trasfusioni di sangue ma non
hanno dato compromissioni emodinamiche
Indicazione studi in corso
Uno studio in corso di fase IV in aperto, non randomizzato, si sta svolgendo in Italia, con l'obiettivo di
confrontare due diverse strategie terapeutiche nella prevenzione di eventi ischemici nei pazienti STEMI
sottoposti a PCI [8]. Le due strategie terapeutiche prevedono il ricorso all'associazione di bivalirudina e
prasugrel rispetto ad abciximab in associazione a clopidrogrel in termine di riduzione di eventi avversi
cardiovascolari e di sanguinamenti maggiori. Lo studio prevede l'arruolamento di 800 pazienti.
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium raccomanda bivalirudina nei pazienti adulti che si
sottopongono a PCI primaria per infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST [9]. Il
trattamento deve essere riservato a quei pazienti che potrebbero essere trattati con eparina in
associazione a GPI IIb/IIIa, mentre non rappresenta un'alternativa ad eparina da sola. Secondo il report,
in questa tipologia di pazienti, bivalirudina rispetto a eparina in associazione a GPI, ha dimostrato un
tasso inferiore di eventi di sanguinamento maggiore, morti cardiovascolari e trombocitopenia. La ditta ha
presentato un'analisi costo utilità, in cui i dati di efficacia sono stati estrapolati dallo studio HORIZONAMI. E' stato costruito un modello di analisi decisionale mediante un modello di Markov, con un orizzonte
temporale lifetime. Nel base case, bivalirudina è risultata essere l'alternativa dominante rispetto a
eparina e GPI, con un risparmio di £567 e un guadagno di 0.09 QALY per paziente. Le criticità relative a
questa analisi riguardavano la generabilità di alcuni aspetti dello studio HORIZON, ed in particolare il fatto
che nella pratica clinica in Scozia il GPI più utilizzato risulta essere il tirofiban (che non è stato utilizzato
nello studio HORIZON) e il sito di accesso per la procedura di PCI che nella pratica clinica è soprattutto
quello radiale, che nello studio è stato effettuato solo nel 5.9 % dei pazienti. Un'analisi di sensibilità che
ha considerato il 100% dei pazienti trattati con tirofiban e con PCI con accesso femorale è risultata in un
ICER di £5.069 per QALY per bivalirudina rispetto ad eparina e GPI. Anche in questo caso bivalirdina si è
dimostrata quindi costo-efficace.
Il report dell'Agenzia francese HAS è favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame [10].
Per quanto riguarda il giudizio in merito all'innovatività e al valore terapeutico (Amelioration de service
medicale rendue, ASMR), l’agenzia ha attribuito un miglioramento nullo (livello V*) indice di nessun
miglioramento rispetto alle alternative terapeutiche.
* Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
L'unica analisi economica reperita è un poster presentato al Congresso Europeo ISPOR del 2009 [11], in
cui è descritta un'analisi costo utilità svolta in UK che ha confrontato bivalirudina all'associzione UFH e
GPI, estrapolando i dati di efficacia dallo studio HORIZON. E' stato costruito un modello ad albero
decisionale combinato ad un modello di Markov per poter prevedere gli eventi a lungo termine. Gli anni di
vita rimanenti, i costi dei trattatmenti, e gli altri costi associati alla patologia sono stati estrapolati dalle
banche dati UK. E' stato applicato un tasso di sconto del 3,5%. Nel base case bivalirdina è risultata la
strategia dominante, con un risparmio di £450 per paziente (£12.318 vs £12.769) ed un guadagno di
0.09 QALY (6.05 vs 5.96). L'analisi di sensibilità ha dimostrato che i i parametri che maggiormente
influenzano i risultati sono il tempo di ricovero e il GPI utilizzato (eptifabide o abciximab), tuttavia i
risultati dimostrano che bivalirdina rimane dominante o almeno costo efficace in tutte le analisi di
sensibilità condotte. L'analisi probabilistica indica che bivalirduina risulta dominante nel 95,6% dei casi
ipotizzati (9.557 du 10.000). Un importante limite di questa analisi sta nel fatto che è stata pubblicata
solo come poster e questo ne limita la possibilità di valutare circa la generalizzabilità e la trasferibilità dei
risultati.
Popolazione target
La ditta ha riportato i dati relativi alle procedure di PCI eseguite nel 2008 in Veneto [12], secondo il
report GISE. Sono state eseguite un totale di 8834 procedure di cui 1788 interventi di PCI primaria.
Stimando un incremento del 3% annuo sono state previste per il 2011 un numero di 9725 PCI di cui 2175
PPCI. Sempre da stime della ditta, il numero di pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento con
bivalirudina è il 4,3% del totale delle procedure della regione Veneto, che secondo le stime per l'anno
2011 è di 420 pazienti/anno.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo del trattamento con bivalirudina è variabile in base alla durata dell'intervento di PCI e
dell'eventuale prosecuzione della terapia a seguito dell'intervento, che da scheda tecnica può proseguire
per ulteriori 4 ore. Si può considerare un costo medio di € 644,40, che prevede l'utilizzo di 2 fiale di
farmaco e comprensivo dell'eventuale spreco di farmaco. La ditta calcola un costo di € 396,29 che
considera il consumo di 1,23 fiale (come media da studio HORIZON-AMI), tuttavia il costo così calcolato
non tiene conto dell'eventuale spreco di farmaco. L'alternativa in questa indicazione è rappresentata
dall'associazione di abciximab ed eparina non frazionata, con un costo in linea con quello di bivalirduina.
Le ulteriori alternative (l'associazione di tirofiban o eptifitabide ed eparina non frazionata) presentano
invece dei costi nettamente inferiori.
Tabella costi dei singoli principi attivi:
Principi
attivi
Confezione
Prezzo ex factory al netto degli
sconti obbligatori
Prezzo al 50% o prezzo da
gara regionale
Bivalirudina
10 flaconi da 250
mg
€ 3.221,92
---
Abciximab
1 fl da 5 ml,
10mg/5ml
---
€ 231,79
Tirofiban
1 fl 50 ml,
0,25mg/ml
€ 159,30
---
Eptifibatide
1 fl 100 ml,
0,75mg/ml
€ 58,17
---
Eparina
sodica
10 fl, 25000
UI/5ml
---
€ 3,09
Costo della terapia:
Principio
attivo
Dosaggio
bolo ev di 0.75 mg/kg
seguito da infusione
Bivalirudina
1,75mg/kg/ora almeno
per la durata della PCI
Costo
all'ospedale per Spreco di
Note
trattamento di farmaco
1 pz
€ 322,20 966,57
medio € 644,40
Il dosaggio è stato calcolato per un
paziente di 70 kg, con l'utilizzo di 2 fl
da 250 mg.
E' stata considerato un tempo di
intervento di PCI di 30 minuti.
€ 175 - € E' stato calcolato un costo minimo
188
che considera l'utilizzo del farmaco
solo durante la procedura di PCI ed
un costo massimo che considera
l'utilizzo di bivalirudina per 4 ore
dopo l'intervento (come da scheda
tecnica).
Costo delle alternative:
Costo
all'ospedale per Spreco di
Note
trattamento di 1 farmaco
pz
Principio
attivo
Dosaggio
Abciximab
+
eparina
sodica
bolo di 0,25 mg/kg seguito da
infusione di 0,125 mcg/kg/min
per 12 ore
dosaggio variabile a seconda del € 695,37
tempo di coagulazione, bolo
€ 3,09
iniziale non superiore a 7.000 UI
poi dosato per mantenere ACT
tra 200 a 250 s
€ 143,71
Il dosaggio è stato calcolato
per un paziente di 70 kg,
con l'utilizzo di 3 fl di
abciximab e di una fl da
25.000 UI di eparina sodica
€ 11,00 52,25
Il dosaggio è stato calcolato
per un paziente di 70 kg,
con l'utilizzo di 1 fl di
tirofiban e di una fl da
25.000 UI di eparina sodica
bolo di 180 mcg/kg seguito da
un secondo bolo 10 min dopo il
primo e da infusione ev di 2
€ 116,34 - 174,51 € 28,00 mcg/kg/min per 12-18 ore
€ 3,09
38,00
5.000 UI iniziali seguiti da 1.000
UI/ora
Il dosaggio è stato calcolato
per un paziente di 70 kg,
con l'utilizzo di 2 o 3 fl di
abciximab e di una fl da
25.000 UI di eparina sodica
infusione di 0,4 mcg /kg/min per
30 minuti seguita da un'
Tirofiban +
infusione di mantenimento di 0,1 € 159,30
eparina
€ 3,09
mcg /kg/min per 18-24 ore.
sodica
5.000 UI iniziali seguiti da 1.000
UI/ora
Eptifibatide
+
eparina
sodica
Impatto di budget:
La ditta riporta una valutazione dell'impatto economico dell'utilizzo della bivalirudina in pazienti affetti da
infarto acuto del miocardio (STEMI) che si sottopongono ad un intervento di rivascolarizzazione
percutanea primaria (PPCI) in un ipotetico ospedale italiano, pubblicata come poster presentato al
Congresso Internazionale ISPOR [13]. I dati dell'analisi provenivano prevalentemente dallo studio
HORIZONS-AMI, completato da dati specifici rilevati in Italia relativamente a prevalenza, prezzi di
cessione dei farmaci alle strutture ospedaliere, dati relativi alla pratica clinica. I risultati hanno dimostrato
un costo medio per PPCI eseguita utilizzando la terapia farmacologica UFH+GPI di € 7.121, mentre con
bivalirudina il costo medio è stato di € 6.592, con un risparmio di circa € 529 per procedura. A partire da
quest'analisi e applicandoli ad un generico ospedale italiano che esegue un numero medio di 200 PPCI su
pazienti affetti da STEMI [12], ottenendo i seguenti risultati clinici:
- riduzione di 2 eventi fatali
- riduzione di 8 eventi di sanguinamento maggiore
- riduzione di 14 eventi di sanguinamento minore
- stessa incidenza di eventi ischemici in confronto con un trattamento con eparina ed inibitore delle
glicoproteine
Nell'ipotesi di trattare tutti e 200 i pazienti con bivalirudina, la ditta calcola un risparmio economico di €
105.807, corrispondente a circa il 7.4% rispetto alla terapia farmacologica tradizionale.
Secondo UVEF questa analisi presenta alcuni limiti: i dati sono infatti stati estrapolati da un poster e
questo rende difficile reperire le fonti e poter verificare l'attendibilità dei dati. Il risparmio sui costi (circa
€ 500 a paziente) dipende in buona parte dal minor costo della terapia farmacologica con bivalirudina: è
stato considerato infatti un costo di € 592 per il trattamento con UFH+GPI e € 361 per il trattamento con
bivalirudina. Questo costo non sembra considerare però l'eventuale spreco di farmaco e qualora
l'infusione di bivalirudina venisse proseguita anche successivamente la fine della procedura di PCI (come
previsto da scheda tecnica) il costo della terapia potrebbe incrementare fino a € 966,57, e questo
andrebbe praticamente ad annullare i risparmi ottenibili con bivalirudina secondo questa analisi.
Bibliografia
1) Harrison, Principi di medicina interna, ed
2) Wijins W. et al, Eur Heat J 2010; 31:2501-2555.
3) Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
4) Kushner S.G. et al,J Am Coll Cardiol, 2009; 54:2205-224.
5) Stone et al, NEJM 2008; 358:2218-30.
6) Scientific Discussion EMEA/724835/2009 (www.ema.europa.eu, accesso del 12/11/2010).
7) Mehran et al, Lancet 2009; 374:1149-59.
8) www.clinicaltrials.gov (accesso del 12/11/2010).
9) www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 12/11/2010).
10) www.has-sante.fr (accesso del 12/11/2010).
11) Schwenkglenks et al, poster PCV116 presntato al 12 Congresso Europeo ISPOR, Parigi, ottobre 2009
12) Modulo di richiesta della ditta
13) Olchanski et al, Poster presentato al 13 Conngresso Internazionale ISPOR, Atlanta, maggio 2010.
SINTESI
Inquadramento della patologia
L'infarto del miocardio è una sindrome coronarica acuta. Tutti i pazienti con infarto miocardico acuto con
sopraslivellamento ST (STEMI) dovrebbero essere sottoposti a rapida valutazione per instaurare un
trattamento di riperfusione. Ad oggi, le strategie atte a conseguire una rapida e completa riperfusione
miocardica durante l'infato miocardico acuto sono la trombolisi e l'angioplastica coronarica (PCI) primaria,
che consente la ricanalizzazione meccanica del vaso di necrosi e negli studi randomizzati ha mostrato
notevoli vantaggi rispetto alla fibrinolisi nel ridurre gli eventi cardiaci precoci o tardivi e nel preservare
una maggior quantità di tessuto miocardico a rischio.
Caratteristiche del prodotto
La bivalirudina è un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia
all’esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo. La dose
raccomandata nei pazienti sottoposti a PCI consiste in un bolo endovenoso di 0,75mg/k, seguito
immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/ora almeno per la durata della procedura.
L’infusione può essere continuata fino a 4 ore dopo l’intervento coronarico percutaneo come da esigenze
cliniche.
Linee guida di trattamento esistenti
Le recenti linee guida europee del 2010, raccomandano come terapia anticoagulante, nei pazienti STEMI,
in caso di intervento di rivascolarizzazione miocardica il ricorso alle seguenti strategie terapeutiche:
- bivalirudina in monoterapia, livello di raccomandazione I-B
- UFH (eparine non frazionate) con livello di raccomandazione I-C
- fondaparinux con livello di raccomandazione III-B
Trattamenti alternativi
L'alternativa terapeutica a bivalirduina, nei pazienti con infarto acuto del miocardio con
sopraslivellamento del tratto ST che vengono sottoposti a PCI è rappresentata dall'associazione di eparine
non frazionate in associazione ad un inbitore delle glicoproteine IIb/IIIa (GPI). Tra i GPI le linee guida
raccomandano il ricorso a abciximab in quanto tirofiban e eptifibatine non presentano l'indicazione on
label per questa tipologia di pazienti.
Dati di efficacia
Lo studio pivotal per questa indicazione è lo studio HORIZON-AMI che aveva come obiettivo quello di
confrontare l'efficia della monoterapia con bivalirudina, rispetto all'associazone di eparine non frazionate
(UFH) ed inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (GPI) in terimini di prevenzione di eventi ischemici e di
sanguinamenti. Lo studio ha arruolato 3602 pazienti adulti con infarto acuto del miocardio e
sopraslivellamento del tratto ST che dovevano essere sottoposti a intervento di PCI e li ha randomizzati
1:1 a ricevere l'associazione UFH e GPI o la monoterapia con bivalirudina. L'obiettivo primario consisteva
nella valurtazione di un endpoint composito di eventi avversi clinici (NACE), che combinava i
sanguinamenti maggiori e gli eventi ischemici quali: ictus, morti, reinfarti, ed eventi di trombosi venosa
renale (TEV), valutato nei 30 giorni dalla randomizzazione. Nella popolazione intention to treat (ITT),
l'obiettivo primario è stato raggiunto da una percentuale significativamente inferiore dei pazienti del
braccio bivalirudina rispetto ai pazienti del braccio di controllo (9.2% vs 12.1% rispettivamente). Questo
risultato è dovuto principalmente alla riduzione dell'incidenza di sanguinamenti maggiori, che è stata del
4,9% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto al 8,3% nei pazienti trattati con eparina e GPI. Sono
stati pubblicati successivamente anche i risultati dell'analisi predefinita ad un anno di trattamento, in cui
gli eventi NACE si sono mantenuti statisticamente inferiori nel braccio bivalirudina rispetto al braccio di
controllo ed anche in questo caso ciò è stato determinato prevalentemente alla minor incidenza di
sanguinamenti registrata nel braccio bivalirudina.
Dati di sicurezza
L'incidenza globale di eventi avversi nello studio HORIZON-AMI è stata simile nei 2 gruppi di trattamento
(55.5% per il braccio bivalirudina vs 57% per il braccio UFH/GPI).
L'endpoint primario di sicurezza dello studio pivotal era rappresentato dai sanguinamenti maggiori non
correlati a CABG misurati con la scala ACUITY. Altri paramentri di sicurezza che sono stati analizzati nello
studio sono stati: l'incidenza degli eventi di trombosi dello stent, l'incidenza di eventi di sanguinamento
minore e gli altri eventi avversi riportati dagli sperimentatori. I pazienti trattati con bivalirudina hanno
riportato un'incidenza significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori, sanguinamenti minori,
morti per cause cardiovascolari, morti per ogni causa e trombocitopenia ma una incidenza maggiore di
trombosi acuta intrastent.
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium raccomanda bivalirudina nei pazienti adulti che si
sottopongono a PCI primaria per infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST. La
ditta ha presentato un'analisi costo utilità, in cui i dati di efficacia sono stati estrapolati dallo studio
HORIZON-AMI. Nel base case, bivalirudina è risultata essere l'alternativa dominante rispetto a eparina e
GPI, con un risparmio di £567 e un guadagno di 0.09 QALY per paziente.
Il report dell'Agenzia francese HAS è favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame. Per
quanto riguarda il giudizio in merito all'innovatività e al valore terapeutico (Amelioration de service
medicale rendue, ASMR), l’agenzia ha attribuito un miglioramento nullo (livello V*) indice di nessun
miglioramento rispetto alle alternative terapeutiche.
Analisi economiche
L'unica analisi economica reperita è un poster presentato al Congresso Europeo ISPOR del 2009, in cui è
descritta un'analisi costo utilità svolta in UK che ha confrontato bivalirudina all'associzione UFH e GPI,
estrapolando i dati di efficacia dallo studio HORIZON. Nel base case bivalirdina è risultata la strategia
dominante, con un risparmio di £450 per paziente ed un guadagno di 0.09 QALY. L'analisi di sensibilità ha
dimostrato che i i parametri che maggiormente influenzano i risultati sono il tempo di ricovero e il GPI
utilizzato (eptifabide o abciximab), tuttavia i risultati dimostrano che bivalirdina rimane dominante o
almeno costo efficace in tutte le analisi di sensibilità condotte. Un importante limite di questa analisi sta
nel fatto che è stata pubblicata solo come poster e questo ne limita la possibilità di valutare circa la
generalizzabilità e la trasferibilità dei risultati.
Popolazione target
La ditta ha riportato i dati relativi alle procedure di PCI eseguite nel 2008 in Veneto, secondo il report
GISE. Sono state eseguite un totale di 8834 procedure di cui 1788 interventi di PCI primaria. Stimando
un incremento del 3% annuo sono state previste per il 2011 un numero di 9725 PCI di cui 2175 PPCI.
Sempre da stime della ditta, il numero di pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento con
bivalirudina per l'anno 2011 è di 420 pazienti.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo del trattamento con bivalirudina è variabile in base alla durata dell'intervento di PCI e
dell'eventuale prosecuzione della terapia a seguito dell'intervento, che da scheda tecnica può proseguire
per ulteriori 4 ore. Si può considerare un costo medio di € 644,40, che prevede l'utilizzo di 2 fiale di
farmaco e comprensivo dell'eventuale spreco di farmaco. L'alternativa in questa indicazione è
rappresentata dall'associazione di abciximab ed eparina non frazionata, con un costo in linea con quello di
bivalirduina. Le ulteriori alternative (l'associazione di tirofiban o eptifitabide ed eparina non frazionata)
presentano invece dei costi nettamente inferiori.
La ditta riporta una valutazione dell'impatto economico dell'utilizzo della bivalirudina in pazienti affetti da
infarto acuto del miocardio (STEMI) che si sottopongono ad un intervento di rivascolarizzazione
percutanea primaria (PPCI) in un ipotetico ospedale italiano. I risultati hanno dimostrato un costo medio
per PPCI eseguita utilizzando la terapia farmacologica UFH+GPI di € 7.121, mentre con bivalirudina il
costo medio è stato di € 6.592, con un risparmio di circa € 529 per procedura. A partire da quest'analisi e
applicandoli ad un generico ospedale italiano che esegue un numero medio di 200 PPCI, la ditta calcola
un risparmio economico di € 105.807, corrispondente a circa il 7.4% rispetto alla terapia farmacologica
tradizionale.
Secondo UVEF questa analisi presenta alcuni limiti: i dati sono infatti stati estrapolati da un poster e
questo rende difficile reperire le fonti e poter verificare l'attendibilità dei dati. Il risparmio sui costi (circa
€ 500 a paziente) dipende in buona parte dal minor costo della terapia farmacologica con bivalirudina: è
stato considerato infatti un costo di € 592 per il trattamento con UFH+GPI e € 361 per il trattamento con
bivalirudina. Questo costo non sembra considerare però l'eventuale spreco di farmaco e qualora
l'infusione di bivalirduina venisse proseguita anche successivamente la fine della procedura di PCI (come
previsto da scheda tecnica) il costo della terapia potrebbe incrementare fino a € 966,57, e questo
andrebbe praticamente ad annullare i risparmi ottenibili con bivalirudina secondo questa analisi.
