Progressione della dilatazione aortica nel paziente pediatrico con

STUDIO OSSERVAZIONALE
Progressione della dilatazione aortica
nel paziente pediatrico con sindrome di Marfan
in terapia medica con losartan
Elisabetta Mariucci, Marta Guidarini, Andrea Donti, Luigi Lovato, Anita Wischmeijer, Emanuela Angeli,
Gaetano D. Gargiulo, Fernando M. Picchio, Marco Bonvicini
Cardiologia e Cardiochirurgia Pediatrica e dell’Età Evolutiva, Centro Marfan, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi, Bologna
Background. Medical therapy with angiotensin II receptor blockers/angiotensin-converting enzyme inhibitors
and/or beta-blockers was reported to reduce aortic root dilatation rates in pediatric patients with Marfan syndrome. No data are available in the literature on losartan effects after 3 years of therapy. The aim of our study
was to establish whether losartan reduces aortic root dilatation rates in pediatric patients with Marfan syndrome in the mid and long term.
Methods. This is a retrospective analysis of 38 pediatric patients with Marfan syndrome followed at the Marfan Clinic of S. Orsola-Malpighi Hospital of the University of Bologna (Italy). Aortic diameters were measured
at sinuses of Valsalva and proximal ascending aorta with transthoracic echocardiography.
Results. After a mean follow-up of 4.5 ± 2.5 years (range 2-9 years), aortic root z score at sinuses of Valsalva and proximal ascending aorta remained stable. The average annual rate of change in aortic root z score
was -0.1 ± 0.4 and 0 ± 0.3 at sinuses of Valsalva and proximal ascending aorta, respectively. The mean dose
of losartan was 0.7 ± 0.3 mg/kg/day. Three patients were non-responders, probably because of late beginning or low dose of therapy. Eight patients underwent cardiac surgery (aortic root surgery in 5 and mitral valve
repair in 3), all of them started losartan later in life.
Conclusions. Despite the retrospective design of the study and the small sample size, a beneficial effect of
losartan therapy was observed in pediatric patients with Marfan syndrome in the mid and long term. Late beginning or low doses of losartan can turn off the effects of therapy.
Key words. Aortic dilatation; Losartan; Marfan syndrome; Pediatric patients.
G Ital Cardiol 2015;16(12):690-695
INTRODUZIONE
La sindrome di Marfan è una malattia multisistemica del tessuto connettivo caratterizzata da un interessamento cardiovascolare, oculare e scheletrico. È una malattia genetica che si
trasmette con una modalità di tipo autosomico dominante ed
ha un’incidenza di circa 1:5000 individui. La malattia è dovuta alla mutazione del gene della fibrillina 1 (FBN1), localizzato
sul cromosoma 15, che comporta una produzione deficitaria o
anomala della proteina fibrillina 1 che influisce sull’integrità
strutturale della matrice extracellulare di vari organi ed apparati legando il transforming growth factor-beta (TGF-β) e regolandone la sua attivazione. Un deficit o un’anomalia della fibrillina 1 comporta il mancato legame del TGF-β e di conseguenza l’attivazione della via del TGF-β (TGF-β signaling). Questa consiste in una cascata di eventi che determinano l’attiva-
© 2015 Il Pensiero Scientifico Editore
Ricevuto 26.08.2015; nuova stesura 30.09.2015; accettato 01.10.2015.
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza:
Dr.ssa Elisabetta Mariucci Cardiologia e Cardiochirurgia Pediatrica
e dell’Età Evolutiva, Centro Marfan, Policlinico S. Orsola-Malpighi,
Università degli Studi, Via Massarenti 9, 40138 Bologna
e-mail: [email protected]
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zione delle metalloproteinasi (MMP2 e 9) che frammentano le
fibre elastiche, inducono l’apoptosi delle cellule muscolari lisce e provocano l’accumulo di collagene. Ne consegue un’alterazione strutturale del collagene di vari apparati, fra cui la
parete aortica, per cui i pazienti sviluppano nel tempo una dilatazione aortica che comporta il rischio di dissezione e rottura aortica.
Nel corso degli anni vari studi hanno mostrato l’efficacia
della terapia medica sulla dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan1-11. Tutti dimostrano l’efficacia
degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II/inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e/o dei betabloccanti ad un follow-up a breve e medio termine, mentre non
ci sono dati sugli effetti del losartan ad un follow-up superiore
a 3 anni.
Scopo del nostro studio è stato valutare gli effetti a mediolungo termine della terapia medica con losartan sulla progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Obiettivi della ricerca sono stati valutare la
presenza e l’entità della dilatazione aortica nei pazienti alla prima valutazione ecocardiografica presso il nostro Centro e al follow-up, documentare il tasso di progressione della dilatazione
aortica al follow-up ed infine osservare l’incidenza di complicanze cardiovascolari (morte per cause cardiovascolari, disse-
DILATAZIONE AORTICA IN TERAPIA CON LOSARTAN
zione aortica, intervento cardiochirurgico per aneurisma aortico o chirurgia della mitrale) al follow-up.
MATERIALI E METODI
È stata condotta un’analisi retrospettiva dei pazienti pediatrici
con diagnosi clinica di sindrome di Marfan seguiti presso il Centro Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi dell’Università di
Bologna nel periodo compreso fra maggio 2006 e maggio
2015.
Sono stati inclusi nello studio solo i pazienti con diagnosi
clinica di sindrome di Marfan, secondo i criteri della “revised
Ghent nosology”12, di età <18 anni alla prima valutazione ecocardiografica presso il Centro Marfan e seguiti annualmente
presso il nostro Centro. Sono stati esclusi dallo studio tutti i pazienti adulti con sindrome di Marfan ed i pazienti pediatrici con
diagnosi di patologia Marfan-correlata, fra cui la sindrome di
Loeys-Dietz.
La valutazione è consistita nell’esecuzione di una visita cardiologica con ECG ed ecocardiogramma transtoracico. Solo i
bambini con un esame ecocardiografico di qualità tecnica adeguata sono stati inclusi nello studio. Con l’ecocardiografia è
stata eseguita una misurazione dei diametri della radice aortica a livello dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente prossimale. Le misure sono state eseguite secondo la tecnica “leading-edge-to-leading-edge” in diastole e secondo gli standard
pubblicati13,14. I diametri aortici misurati sono stati indicizzati
per peso, altezza, età e sesso mediante il calcolo dello z score.
Per il calcolo dello z score sono stati utilizzati i nomogrammi riportati da Gautier et al.15 e per il calcolo della superficie corporea è stata utilizzata la formula di DuBois16, in quanto utilizzata nel lavoro di Gautier.
Sono stati raccolti i seguenti dati:
–
–
prima valutazione: età, sesso, peso, altezza e superficie corporea del paziente, dimensioni della radice aortica a livello
dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente prossimale, terapia medica;
follow-up: età, peso, altezza e superficie corporea del paziente, dimensioni della radice aortica a livello dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente prossimale, terapia medica,
eventuali complicanze cardiovascolari (morte per cause cardiovascolari, dissezione aortica, intervento cardiochirurgico
per aneurisma aortico o chirurgia della mitrale) al follow-up.
Nella valutazione della progressione della dilatazione aortica e della risposta alla terapia medica è stata considerata clinicamente significativa una variazione annuale dei diametri aortici assoluti di almeno 2 mm e dello z score ≥0.5. Una variazione dello z score nell’ambito della normalità fra -1 e +1 non è
stata considerata clinicamente significativa.
La terapia medica è stata iniziata alla prima valutazione
presso il nostro Centro se il paziente rientrava nei criteri clinici
di diagnosi di sindrome di Marfan. Nei casi dubbi la terapia è
stata iniziata solo dopo l’esito dell’indagine genetica. Tutti i pazienti sono stati seguiti annualmente. Per la somministrazione
del farmaco sono state utilizzate le compresse di losartan disponibili in commercio. La dose iniziale di losartan prescritta è
stata ≤0.7 mg/kg/die ed è stato consigliato un incremento della dose a domicilio dopo 2 mesi qualora il farmaco fosse stato
ben tollerato. Il farmaco è stato poi titolato alle visite successive fino alla dose massima tollerata con un massimo di 1.4
mg/kg/die. Nei pazienti che non hanno incrementato il dosag-
gio a domicilio la titolazione del losartan è stata eseguita alla
successiva visita ambulatoriale. Tutti i pazienti sono stati invitati a contattarci qualora avessero presentato effetti avversi o non
fossero riusciti a tollerare il farmaco. Qualora il farmaco non
fosse stato tollerato abbiamo proceduto a sospenderlo con il
programma di provare a riprenderlo in occasione del controllo
ambulatoriale successivo.
I dati finali sono stati considerati variabili numeriche (età,
peso, altezza e superficie corporea del paziente, diametri aortici, z score dei diametri aortici, dose della terapia medica). I restanti dati sono stati considerati variabili nominali. La sintesi dei
dati relativi alle variabili numeriche è stata espressa come media e deviazione standard. Nell’analisi statistica sono stati utilizzati metodi non parametrici. È stato utilizzato il test di Wilcoxon per il confronto dei diametri aortici e degli z score basali con quelli al follow-up. Per il confronto dell’età media di inizio della terapia fra pazienti operati e non operati è stato utilizzato il test di Mann-Whitney. Una valore di p<0.05 è stato
considerato significativo. L’analisi statistica è stata eseguita con
il programma SPSS 19 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
RISULTATI
Caratteristiche clinico-strumentali
alla prima valutazione ecocardiografica
Su un totale di 46 pazienti, 8 pazienti adolescenti con severa
deformità sternale sono stati esclusi dallo studio in quanto la finestra acustica è stata giudicata inadeguata per una valutazione ecocardiografica seriale o perché non consentiva la visualizzazione dell’aorta ascendente. La popolazione dello studio è risultata composta da 38 pazienti. La diagnosi è stata posta secondo i criteri della “revised Ghent nosology”12. Solo 24 pazienti hanno accettato di sottoporsi all’analisi genetica: in 22
pazienti è stata documentata la presenza di una mutazione del
gene FBN1, nei restanti 2 l’analisi genetica non ha documentato mutazioni né a carico del gene FBN1 né del gene TGFβR1 e
2, né del gene SMAD3. L’età media alla prima valutazione presso il Centro Marfan è stata di 11 ± 5 anni (range 2-17 anni); 21
pazienti erano maschi (55%) e 17 femmine (45%). Alla prima
valutazione 15 pazienti assumevano già terapia con losartan.
Ventitré pazienti (60%) presentavano già alla prima valutazione ecocardiografica una dilatazione dei seni di Valsalva, considerata lieve in 16 e moderata in 7. Invece, a livello dell’aorta
ascendente prossimale, solo 4 pazienti (10%) presentavano una
dilatazione aortica, tutti di grado lieve.
La Figura 1 rappresenta la distribuzione dei pazienti per età
alla prima valutazione ecocardiografica presso il Centro Marfan di Bologna. La Tabella 1 sintetizza i dati clinici e strumentali
dei pazienti alla prima valutazione.
Follow-up clinico e strumentale
Il follow-up medio è stato di 4.5 ± 2.5 anni (range 2-9 anni).
Non si sono verificati decessi fra i pazienti. Al follow-up 36 pazienti su 38 assumevano losartan, fra questi un solo paziente
assumeva losartan e bisoprololo. Al follow-up solo 2 pazienti
non assumevano terapia medica, nonostante questa fosse stata iniziata alla minima dose, a causa della comparsa di astenia
e cefalea. Nei restanti 36 pazienti il losartan è stato ben tollerato. La dose media di losartan assunta è stata 0.7 ± 0.3
mg/kg/die. La Tabella 2 sintetizza i dati clinici e strumentali dell’intero campione al follow-up.
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E MARIUCCI ET AL
Figura 1. Distribuzione dei pazienti per età alla prima valutazione
presso il Centro Marfan di Bologna. Si noti come sono rappresentate tutte le fasce d’età, sebbene la seconda decade di vita sia quella
maggiormente rappresentata.
Tabella 1. Dati clinici e strumentali alla prima valutazione presso il Centro Marfan di Bologna.
Caratteristiche cliniche
Età (anni)
Sesso (M/F)
Peso (kg)
Altezza (cm)
BSA (m2)
Terapia
Losartan
Dose losartan (mg/die)
Dose losartan (mg/kg/die)
Atenololo
Dati ecocardiografici
Seni di Valsalva (mm)
Aorta ascendente prossimale (mm)
z score
Seni di Valsalva
Aorta ascendente prossimale
11 ± 5 (2-17)
55%/45%
44 ± 21 (14-73)
155 ± 30 (93.5-196)
1.4 ± 0.5 (0.6-2)
39%
39%
30 ± 24 (6.1-100)
0.6 ± 0.3 (0.2-1.4)
0%
Al follow-up nei 36 pazienti in terapia medica con losartan
sono stati osservati una stabilità dello z score ed un minimo incremento dei diametri aortici assoluti compatibile con il normale accrescimento corporeo. La Tabella 3 mostra il confronto
dei diametri aortici e degli z score basali con quelli al follow-up
nei 36 pazienti in terapia medica. Solo 4 pazienti su 36, tutti
con superficie corporea >1.9 m2, assumevano una dose di losartan >1 mg/kg/die.
La variazione media dello z score a livello dei seni di Valsalva
al follow-up nei pazienti in terapia è risultata pari a +0.1 ± 0.8
(range -1.6,+2.2) ed a livello dell’aorta ascendente prossimale
pari a 0 ± 0.8 (range -1.8,+1.8). Data la lunghezza e la variabilità della durata del follow-up (range 2-9 anni) è stata calcolata per
ciascun paziente la variazione annuale dello z score. La variazione annuale media dello z score a livello dei seni di Valsalva è risultata pari a -0.1 ± 0.4 (range -1.6,+0.7) ed a livello dell’aorta
ascendente prossimale è risultata pari a 0 ± 0.3 (range -0.7,+0.7).
La Figura 2 mostra la progressione della dilatazione della
radice aortica a livello dei seni di Valsalva nei pazienti in terapia
medica e la Figura 3 mostra l’andamento della dilatazione dell’aorta ascendente prossimale nei pazienti in terapia medica.
In merito ai 2 pazienti che non assumevano terapia al follow-up, uno presentava normali dimensioni dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente sia alla prima valutazione che al fol-
Tabella 3. Confronto dei diametri aortici e degli z score basali con quelli al follow-up dei 36 pazienti in terapia medica mediante Wilcoxon
rank test.
Seni di Valsalva (mm)
Aorta ascendente prossimale (mm)
32 ± 7 (20-45)
23 ± 5 (15-36)
+2.5 ± 1.3 (+0.3-+5)
+1 ± 1 (-1.1-+3.6)
I dati sono espressi come media ± deviazione standard (min-max), salvo diversamente indicato.
BSA, superficie corporea.
z score
Seni di Valsalva
Aorta ascendente prossimale
Basale
Follow-up
p
32 ± 7
(20-45)
23 ± 5
(15-36)
35 ± 7
(22-49)
25 ± 4
(18-36)
0.07
+2.5 ± 1.3
(+0.3-+5)
+1 ± 1
(-1.1-+3.6)
0.06
+2.6 ± 1.5 0.76
(-0.3-+5.2)
+1 ± 1.2
1
(-1.3-+3.9)
I dati sono espressi come media ± deviazione standard (min-max).
Si osservi la stabilità dello z score a fronte di un minimo incremento dei
diametri aortici assoluti compatibile con il normale accrescimento corporeo.
Tabella 2. Dati clinici e strumentali al follow-up.
Caratteristiche cliniche
Età (anni)
Sesso (M/F)
Peso (kg)
Altezza (cm)
BSA (m2)
Terapia
Losartan
Dose losartan (mg/die)
Dose losartan (mg/kg/die)
Bisoprololo
Dati ecocardiografici
Seni di Valsalva (mm)
Aorta ascendente prossimale (mm)
z score
Seni di Valsalva
Aorta ascendente prossimale
15 ± 5 (5-24)
55%/45%
55 ± 20 (22-110)
170 ± 20 (117-207)
1.6 ± 0.4 (0.8-2.5)
95%
95%
42 ± 28 (12,5-100)
0.7 ± 0.3 (0.2-1.4)
2.5%
35 ± 7 (22-49)
25 ± 4 (18-36)
+2.6 ± 1.5 (-0.3-+5.2)
+0.9 ± 1.3 (-1.3-+3.9)
I dati sono espressi come media ± deviazione standard (min-max),
salvo diversamente indicato.
BSA, superficie corporea.
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Figura 2. Progressione dello z score a livello dei seni di Valsalva nei
pazienti in terapia medica. La linea continua mostra il valore medio
dello z score, la linea tratteggiata il valore corrispondente a ±1 deviazione standard, la linea punteggiata il valore minimo e massimo.
DILATAZIONE AORTICA IN TERAPIA CON LOSARTAN
media di inizio della terapia nei pazienti operati è stata 14.5 ±
2 anni (range 11-17 anni) mentre è risultata 10 ± 5 anni nei
non operati (range 3-16 anni) (p=0.001). Tutti i pazienti operati
sulla mitrale presentavano già un’insufficienza mitralica severa
alla prima valutazione presso il nostro Centro e tutti i pazienti
operati sull’aorta presentavano già un diametro prossimo all’indicazione chirurgica quando hanno iniziato la terapia, eccetto uno che è risultato non-responder. La Tabella 4 mostra alcuni dati rilevanti della storia clinica degli 8 pazienti che hanno
subito un intervento cardiochirurgico.
In merito alle complicanze cardiovascolari tipiche del Marfan, nessun paziente ha presentato dissezione aortica o è deceduto per cause cardiovascolari.
Figura 3. Progressione dello z score a livello dell’aorta ascendente
prossimale nei pazienti in terapia medica. La linea continua mostra
il valore medio dello z score, la linea tratteggiata il valore corrispondente a ±1 deviazione standard, la linea punteggiata il valore minimo e massimo.
low-up a 2.5 anni, mentre l’altro presentava una minima dilatazione dei seni di Valsalva alla prima valutazione e dopo 3 anni ha presentato un incremento dello z score di 0.4.
Nella maggior parte dei pazienti in terapia si è osservata
una stabilizzazione o una riduzione dello z score. Solo 3 pazienti (8%) sono risultati non-responder ed hanno presentato
un incremento dello z score a livello dei seni di Valsalva o dell’aorta ascendente prossimale, 2 di questi sono stati sottoposti
ad intervento cardiochirurgico. La dose media di losartan assunta dai non-responder è stata di 0.6 mg/kg/die e l’età media
di inizio della terapia è stata di 15 anni.
Otto pazienti sono stati sottoposti ad intervento cardiochirurgico: 3 di plastica mitralica (rispettivamente a 15, 17 e 18
anni) e 5 di sostituzione della radice aortica ed aorta ascendente (4 con tecnica di David ed uno di Bentall) ad un’età media di 18 ± 5 anni. Un paziente, sottoposto ad intervento di sostituzione della radice aortica ed aorta ascendente secondo David all’età di 22 anni, era portatore anche di valvola aortica bicuspide ed aveva iniziato la terapia medica solo 6 anni prima.
Tutti i pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico sull’aorta o sulla mitrale erano giunti alla diagnosi e di conseguenza avevano iniziato la terapia medica tardivamente. L’età
DISCUSSIONE
Vari studi riportano gli effetti della terapia medica sulla progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con
sindrome di Marfan1-11. Tutti dimostrano l’efficacia degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II/ACE-inibitori e dei betabloccanti. Diverse sono le molecole ed i dosaggi utilizzati. Tuttavia nessuno degli studi che ha analizzato gli effetti del losartan riporta un follow-up superiore a 3 anni.
Il primo studio che ha indagato gli effetti degli antagonisti
recettoriali dell’angiotensina II sulla patologia aortica del Marfan è stato il lavoro di Habashi et al.1 del 2006. I ricercatori hanno studiato gli effetti di anticorpi neutralizzanti il TGF-β e del losartan su un modello murino di sindrome di Marfan ed hanno
osservato la loro efficacia nel ridurre la progressione della dilatazione aortica e, quando somministrati nella cavia neonata,
nel prevenire la comparsa degli aneurismi aortici. Infine hanno
osservato una maggiore efficacia del losartan rispetto al propranololo.
Nel 2008 Brooke et al.2 hanno studiato l’effetto di losartan
ed irbesartan (quest’ultimo utilizzato in un solo paziente) su 18
pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Dopo un follow-up
mediano di 26 mesi gli autori hanno osservato una riduzione
del tasso di crescita dello z score dei diametri della radice aortica. Il losartan era stato iniziato ad una dose di 0.6 mg/kg/die
ed entro 3 settimane era stato incrementato fino ad una dose
massima di 1.4 mg/kg/die.
Tabella 4. Dati rilevanti della storia clinica degli 8 pazienti che hanno subito un intervento cardiochirurgico.
Paziente
Intervento
Età
intervento
(anni)
Età
inizio terapia
(anni)
IM
inizio terapia
SOV
inizio terapia
(mm)
Delta
annuale
SOV
Delta
annuale
AAP
1
2
3
4
5
6
7
8
Plastica mitralica
Plastica mitralica
Bentall
Davida
Plastica mitralica
David
David
David
15
17
14
22
18
18
23
13
15
17
12
16
12
15
16
11
Severa
Severa
Lieve
Lieve
Severa
Lieve
Lieve
Lieve
39
36
43
41
32
38
45
46
-1.5
-0.6
-0.3
+0.1
+0.2
+0.7
-0.8
-0.1
+0.7
0
0
+0.2
+0.1
+0.3
-0.5
-0.2
Si noti come tutti i pazienti che hanno subito un intervento cardiochirurgico sull’aorta o sulla mitrale erano giunti alla diagnosi e di conseguenza
avevano iniziato la terapia medica tardivamente: tutti i pazienti operati sulla mitrale presentavano già un’insufficienza mitralica severa alla prima
valutazione, tutti i pazienti operati sull’aorta presentavano già un diametro prossimo all’indicazione chirurgica, eccetto uno (paziente n. 6) che
purtroppo è risultato non responder. Se si considera esclusivamente la variazione annuale dello z score solo 2 pazienti sono non responder.
AAP, aorta ascendente prossimale; IM, insufficienza mitralica; SOV, seni di Valsalva.
a
paziente con valvola aortica bicuspide.
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E MARIUCCI ET AL
Nel 2013 Pees et al.3 hanno studiato gli effetti del losartan
su 20 pazienti pediatrici con sindrome di Marfan: ad un followup medio di 33 mesi hanno confermato l’efficacia del farmaco
nel ridurre la progressione della dilatazione aortica ed hanno
osservato effetti benefici più marcati nei pazienti nei quali la
terapia era stata iniziata più precocemente ed in quelli che
l’avevano assunta per un periodo più lungo. La dose media di
losartan assunta dai pazienti è stata 1.2 ± 0.1 mg/kg/die.
La prima dimostrazione di efficacia della terapia betabloccante nei pazienti con sindrome di Marfan risale al 1994 quando Shores et al.4 hanno pubblicato un trial randomizzato sull’uso del propranololo in un gruppo di 70 pazienti adolescenti
ed adulti con sindrome di Marfan. Ad un follow-up a 10 anni
il propranololo è risultato efficace nel ridurre la progressione
della dilatazione aortica e la mortalità e morbilità dovuta a complicanze aortiche. Nel 2011 Gao et al.7 hanno eseguito una revisione sistematica sull’uso del betabloccante nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Hanno incluso nella loro revisione 5 studi per un totale di 224 pazienti trattati con betabloccante e 168 non in terapia, ed hanno riportato che i betabloccanti riducono il tasso di progressione della dilatazione aortica e riducono la mortalità e morbilità dovuta a complicanze
aortiche. I betabloccanti utilizzati sono stati atenololo e propranololo. La dose di atenololo utilizzata è stata pari a 25 mg
nei bambini e 50 mg negli adolescenti, la dose di propranololo è stata <1 mg/kg/die suddivisa in due dosi.
Nel 2014 Lacro et al.10 hanno pubblicato un trial randomizzato in cui hanno confrontato l’uso dell’atenololo con il losartan
in una popolazione pediatrica di 608 pazienti con sindrome di
Marfan. Ad un follow-up a 3 anni gli autori hanno osservato
una riduzione del tasso annuale di crescita dei diametri aortici indicizzati sostanzialmente sovrapponibile per i due trattamenti.
La dose media di atenololo utilizzata è stata 2.7 ± 1.1 mg/kg/die
e la dose media di losartan è stata 1.3 ± 0.2 mg/kg/die.
Infine l’unico lavoro cha ha studiato gli effetti di una terapia di associazione è stato quello di Chiu et al.11 del 2013. Gli
autori hanno associato il losartan alla terapia betabloccante
(atenololo o propranololo) su 28 pazienti con sindrome di Marfan. Ad un follow-up medio di 35 mesi hanno osservato una
maggiore efficacia in termini di riduzione della dilatazione aortica della terapia di combinazione rispetto all’uso del solo betabloccante.
Il nostro studio ha mostrato che già in età pediatrica circa il
60% dei pazienti con diagnosi di sindrome di Marfan presenta
una dilatazione della radice aortica, generalmente a carico dei
seni di Valsalva.
Al follow-up medio di 4.5 ± 2.5 anni nei pazienti in terapia
medica con losartan si è osservata una stabilità dello z score dei
diametri aortici sia a livello dei seni di Valsalva che dell’aorta
ascendente prossimale e soltanto un minimo incremento dei
diametri aortici assoluti compatibile con il normale accrescimento corporeo. Data la lunghezza e la variabilità della durata
del follow-up (range 2-9 anni) è stata calcolata la variazione
annuale dello z score per ciascun paziente. La variazione annuale media dello z score a livello dei seni di Valsalva è risultata pari a -0.1 ± 0.4 ed a livello dell’aorta ascendente prossimale è risultata pari a 0 ± 0.3.
Nella maggior parte dei pazienti in terapia medica si è osservata una stabilizzazione o una riduzione dello z score, solo
3 pazienti (8%) hanno presentato una risposta strumentale non
favorevole alla terapia medica. Si tratta di pazienti giunti alla
diagnosi e quindi alla terapia medica più tardivamente, già por-
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G ITAL CARDIOL | VOL 16 | DICEMBRE 2015
tatori di una marcata dilatazione aortica, oppure di pazienti che
assumevano dosi molto basse di farmaco perché non riuscivano a tollerare dosi terapeutiche.
La dose media di losartan utilizzata nei nostri pazienti è stata 0.7 ± 0.3 mg/kg/die. Nella quasi totalità dei casi il losartan è
stato ben tollerato. Solo in 2 pazienti non è stato possibile mantenere la terapia, nonostante fosse stata iniziata con una dose
minima, a causa della comparsa di astenia e cefalea. La dose
media di losartan utilizzata nei nostri pazienti è stata decisamente più bassa rispetto ai dosaggi riportati nei trial pubblicati
in letteratura. Questo riflette in parte la difficoltà a far accettare ai genitori la terapia medica nei casi in cui le dimensioni dell’aorta sono normali o solo minimamente aumentate o nei casi
in cui la diagnosi viene eseguita molto precocemente, dall’altro
la tendenza ad individualizzare la terapia, ossia essere più aggressivi nei soggetti con malattia aortica più severa ed accontentarsi di dosi basse di farmaco nei casi di interessamento aortico più lieve e di buona risposta clinica e strumentale.
Sarebbe stato interessante confrontare la variazione annuale media dello z score fra i pazienti che avevano iniziato ad
assumere la terapia prima del compimento dei 10 anni e quelli che avevano iniziato il farmaco dopo i 10 anni, e poter confrontare la variazione annuale media dello z score fra i pazienti che assumevano basse dosi di losartan e quelli che assumevano dosi più alte di farmaco. Purtroppo la numerosità del nostro campione non è stata sufficiente per eseguire un’analisi
dei sottogruppi.
Nonostante questo limite dai dati del nostro studio emerge
chiaramente che i pazienti che hanno presentato complicanze
cardiovascolari sono quelli che a causa di una diagnosi tardiva
non hanno potuto iniziare la terapia medica prima dell’adolescenza. Analogamente i pazienti non-responder sono quelli che
hanno iniziato la terapia medica più tardivamente o assumevano dosi più basse di farmaco al follow-up.
Limiti dello studio
La scarsa numerosità del campione di pazienti e la natura retrospettiva dello studio costituiscono i limiti principali del nostro studio. Trattandosi di una malattia rara sarebbe necessaria
una collaborazione multicentrica per poter standardizzare i protocolli di trattamento e la gestione dei pazienti e raccogliere
dei dati più solidi.
Conclusioni
Il nostro studio ha lo scopo di riportare l’esperienza del Centro
Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi dell’Università di Bologna ed i risultati ottenuti con la terapia medica con losartan
ad un follow-up a medio-lungo termine nella realtà della pratica clinica quotidiana in un contesto ben diverso da quello del
trial randomizzato.
Nonostante i limiti di una valutazione retrospettiva, basata
su un campione non ampio e con un protocollo di trattamento non standardizzato, abbiamo osservato un effetto benefico
a medio-lungo termine del losartan nel contrastare la progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Nessuno dei lavori che hanno studiato gli effetti del losartan in età pediatrica ha utilizzato dosi <1
mg/kg/die. Dal nostro studio sembra emergere che i pazienti
che hanno assunto una dose media di losartan ≥0.7 mg/kg/die
hanno presentato un beneficio clinico e strumentale.
Infine, la risposta alla terapia sembra essere influenzata in
maniera significativa dalla precocità con cui questa viene ini-
DILATAZIONE AORTICA IN TERAPIA CON LOSARTAN
ziata e dalla dose raggiunta. Fondamentale è riuscire ad iniziare la terapia prima dell’adolescenza, quando la maggior parte
dei pazienti presenta una malattia aortica e/o mitralica già avanzata. Successivamente la terapia ha comunque un valore allo
scopo di tentare di procrastinare l’intervento cardiochirurgico.
Pertanto, in linea con i dati della letteratura, il nostro lavoro
ribadisce l’importanza della diagnosi precoce della malattia e di
iniziare la terapia medica il prima possibile in quanto i benefici
clinici sono maggiori se questa è iniziata in età pediatrica.
RIASSUNTO
Razionale. Vari studi dimostrano l’efficacia della terapia con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II/inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e/o betabloccanti nel contrastare la dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan.
Nessun lavoro riporta gli effetti del losartan ad un follow-up superiore a 3 anni. Scopo dello studio è stato valutare gli effetti a medio-lungo termine del losartan sulla progressione della dilatazione
aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan.
Materiali e metodi. Abbiamo condotto un’analisi retrospettiva su
38 pazienti pediatrici con sindrome di Marfan seguiti presso il Centro Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi dell’Università di Bologna. Le dimensioni aortiche sono state valutate con esame ecocardiografico a livello dei seni di Valsalva e dell’aorta ascendente
prossimale.
Risultati. Ad un follow-up medio di 4.5 ± 2.5 anni (range 2-9 anni) abbiamo osservato una stabilità dello z score dei seni di Valsal-
va e dell’aorta ascendente prossimale. La variazione annuale media
dello z score è risultata -0.1 ± 0.4 a livello dei seni di Valsalva e 0
± 0.3 a livello dell’aorta ascendente prossimale. La dose media di
losartan assunta è stata 0.7 ± 0.3 mg/kg/die. Tre pazienti sono risultati non-responder, questi avevano iniziato tardivamente la terapia o assumevano dosi basse di farmaco. Otto pazienti hanno subito un intervento cardiochirurgico (sostituzione dell’aorta ascendente in 5 e plastica mitralica in 3), tutti avevano iniziato tardivamente la terapia.
Conclusioni. Nonostante i limiti di una valutazione retrospettiva e
basata su un campione non ampio, abbiamo osservato un effetto
benefico a medio-lungo termine del losartan nel contrastare la progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. L’inizio tardivo della terapia e dosi basse di losartan comportano una risposta clinica e strumentale non favorevole alla terapia medica.
Parole chiave. Dilatazione aortica; Losartan; Pazienti pediatrici;
Sindrome di Marfan.
RINGRAZIAMENTI
Un sentito ringraziamento a tutto il personale del Centro Marfan
del Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna coinvolto nel trattamento dei pazienti (medici, infermieri, assistenti sanitarie, volontari). Un ringraziamento a tutti gli specialisti coinvolti nel trattamento dei pazienti ed ai medici e al personale non medico dei centri
spoke la cui collaborazione è fondamentale per il corretto inquadramento e la gestione del singolo paziente.
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