BIOPHYSICS RESEARCH srl

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INFIAMMAZIONE
L’infiammazione rappresenta la risposta dell’organismo all’invasione da parte di un agente infettivo, di uno stimolo antigenico od anche di un danno fisico. Si ha un aumento della migrazione cellulare ed una migrazione di molecole dal siero nel sito infiammato. Le cellule si trasferiscono attraverso le vene di piccolo calibro, mentre l’essudato del siero passa attraverso i capillari, essendo la
pressione del sangue maggiore. Vi sono due meccanismi per attuare quanto detto:


aumento del flusso sanguigno nell’area infiammata (afflusso di leucociti)
aumento della permeabilità dei capillari con conseguente essudazione delle proteine seriche
(anticorpi, etc.)
In condizioni normali i leucociti circolano attraverso tutti i tessuti dell’organismo. Ciascun tipo di
cellula presenta un particolare modello di migrazione:
I fagociti (macrofagi, neutrofili e monoliti) lasciano il midollo osseo per migrare nei tessuti periferici, nei siti di infiammazione o infezione.
I linfociti vergini migrano dal timo e dal midollo osseo verso i tessuti linfoidi secondari; quando attivati da un antigene, le cellule T si muovono verso i siti dell’infiammazione, mentre le B e T della
memoria, verso altri tessuti linfoidi.
Le cellule dendridiche (es.: Langerhans della cute) originate dalle cellule staminali del midollo osseo, dopo l’assunzione dell’antigene migrano verso i linfonodi locali per presentarlo alle cellule T
CD4.
CONTROLLO DELL’INFIAMMAZIONE
Le reazioni infiammatorie sono controllate da chemochine, dai prodotti dei sistemi enzimatici plasmatici e dai mediatori vasoattivi dei leucociti, piastrine e mastociti:
MEDIATORE
Istamina
ORIGINE
mastociti, basofili
5-HT Serotonina
PAF (fatt. attiv. piastr)
IL-8
C3a
C5a
Bradichinina
Prostaglandina E2
Leucotriene B4
Leucotriene D4
piastrine, mastociti
basofili, neutrof, macrof.
monociti e linfociti
C3 del complemento
C5 del complemento
sistema delle chinine
sistema della coagulaz.
mastociti via lipossigen.
via della lipossigenasi
AZIONI
aumentata permeabil. vascolare - chemiocinesi – contraz. muscolatura liscia
come sopra
come sopra + liber mediat. piastrinici
localizz. polimorfonucleati e monociti
degranulazione di mastociti
come sopra
vasodilataz, aument. perm. vascolare, dolore
aument. permeabil. vascolare
chemiotassi dei neutrofili, sinerg. PGE2
contr. musc. liscia, aum. perm. vascolare
I mediatori ad azione rapida sono le amine vasoattive ed i prodotti del sistema delle chinine. Nel seguito vengono coinvolti anche i mediatori sintetizzati ex-novo, come i leucotrieni.
Quando i leucociti raggiungono la sede dell’infiammazione o dell’infezione, rilasciano i mediatori
che controllano la successiva concentrazione ed attivazione di altre cellule.
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CITOCHINE
Le citochine sono importanti per inviare segnali alle cellule interessate man mano che procede il
processo infiammatorio.
Citochine appartenenti all’Immunità Innata ed all’Immunità Specifica.
Citochine
Sorgente cellulare principale
Funzione fisiologica principale
Stimoli per la produzione
Quantità prodotta
Effetti locali o sistemici
Ruolo nelle malattie
Inibitori
Immunità Innata
TNF-α, IL-1, IL-12, IFN-γ
Macrofagi, cellule NK
Mediatori dell’immunità naturale e dell’infiammazione
Immunità Specifica
IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ
Linfociti T
Regolazione della crescita e
differenziazione
linfocitaria;
attivazione delle cellule effettrici (macrofagi, eosinofili, mastociti)
LPS (endotossina), peptidogli- Antigeni proteici
cani batterici, citochine di derivazione T (IFN-γ)
Può essere molto elevata, do- Generalmente bassa, non documentabile nel siero
cumentabile nel siero
Entrambi
Solitamente solo locali
Malattie sistemiche
danno tissutale localizzato
Corticosteroidi, PL-PUFA ω-3 Ciclosporina, FK506
Le citochine operano attivando recettori di tipo I, II, superfamiglia delle Ig, specifici per TNF, a
serpentina.
Uno dei meccanismi meglio conosciuti attraverso cui le citochine trasducono segnali all’interno delle cellule bersaglio, coinvolge alcuni enzimi chiamati Janus Chinasi (JAK) ed alcuni fattori di trascrizione denominati: trasduttori di segnale ed attivatori della trascrizione. Le vie JAK/STAT sono
utilizzate dai recettori per citochine di tipo I e II e possono essere bersaglio di proteine che regolano
la risposta alle citochine.
I LINFOCITI T
I linfociti T sono fra le maggiori sorgenti di citochine. Queste cellule portano recettori specifici per
gli antigeni sulla loro superficie per individuare patogeni invasori. Vi sono due sottoclassi di linfociti T, a seconda se portano sulla loro superficie molecole note come CD4 o CD8. La versione CD4
è nota come T HELPER e sono i maggiori produttori di citochine.
I T Helper sono suddivisi in TH1 e TH2.
TH1 produce lo stato infiammatorio necessario per distruggere le cellule invase da patogeni, quelle tumorali e per perpetuare risposte autoimmuni. TH1 produce Interferone γ, IL-2 e TNF-α (e
TNF-β).
I TH2 producono citochine IL-4, IL-5 ed IL-9, (oltre IL-13), associate alla promozione di Ig-E e di
eosinofili, oltre la IL-10 che blocca l’azione dei TH1, con azione anti-infiammatoria.
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LISTA CITOCHINE
IL-1α
IL-1β
IL-2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-8
IL-10
IL-12
TNF-α
TGF-β1
IFN-α
Interleukina 1α- Marker di infiammazione acuta. Prodotta essenzialmente da fagociti
attivati. Modulatore della risposta immunitaria con linfociti T e B. Stimola la produzione di prostaglandine. Stimola la formazione di IL-2, IL-6, IL-8. Gli effetti biologici di questa interleuchina sono simili a quelli del TNF-α.
Interleukina 1 beta Come sopra. Usa lo stesso recettore dell’ IL-1α
Marker di infiammazione prodotta dai linfociti T helper e dalle cellule NK (natural
killer). L’IL-2 è responsabile della proliferazione delle cellule antigene-specifiche.
Quando il livello di IL-2 sale molto, provoca la morte apoptotica dei linfociti T attivati
dall’antigene, mettendo fine alla risposta immunitaria.
Prodotta dai linfociti Th1 e Th2, induce la proliferazione dei linfociti T. E’ anche un
inibitore della produzione di IL-1, IL-6 e TNFα da parte dei macrofagi, inibendo così
le risposte immunitarie cellulo mediate. Specifica nei meccanismi allergici, rappresenta il principale stimolo per la produzione di anticorpi IgE. Si comporta inoltre come
fattore di crescita autocrino per lo sviluppo di cellule TH2.
Regolatore specifico degli eosinofili ed attivatore degli eosinofili maturi capaci di uccidere gli elminti. L’IL-5 stimola la proliferazione dei linfociti B e la produzione di
IgA.
Interleukina 6 marker di infiammazione acuta - Attivata da IL-1 e TNFα, attiva i linfociti T. a livello di CSF induce la formazione di ACTH. Nell’ambito dell’immunità
specifica stimola la crescita dei linfociti B in fase di differenziazione in cellule producenti anticorpi. Agisce come fattore di crescita per plasmacellule neoplastiche (mielomi).
Indotta da IL-1 e TNFα. Prodotta da leucociti attivati, fibroblasti, cellule endoteliali
e keratinociti
Può inibire la sintesi delle citochine ed altre sostanze nei macrofagi. Inibitrice
dell’apoptosi. L’IL-10 è una regolatrice dei meccanismi di feed-back, inibendo la sintesi di IL-12, TNF, molecole MHC di classe II. Inibisce inoltre l’attivazione dei linfociti TH1, mentre stimola l’azione dei linfociti B.
Interleukina legata alla presenza di batteri. Principali sorgenti sono i fagociti mononucleati e le cellule dendridiche. La secrezione è indotta anche da linfociti T helper attivati. L’IL-12 stimola la produzione di INF-γ da parte di linfociti T e cellule NK. La
catena di reazione è la seguente:
microbi > risposta macrofagica > IL-12 > INF-γ > attivazione macrofagica > uccisione
dei microbi.
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è il principale mediatore della risposta infiammatoria acuta ai batteri gram-negativi e ad altri agenti infettivi. Agisce a livello di SNA
con produzione di ACTH, febbre, etc. E’ prodotta essenzialmente da fagociti mononucleati attivati, ma anche linfociti T e cellule NK. Nell’area cerebro-spinale provoca dilatazione della barriera emato-encefalica. Il TNF agisce sull’ipotalamo inducendo febbre, mediata da sintesi di prostaglandine da parte di cellule ipotalamiche.
Agendo sulle prostaglandine (aspirina) si risolve la febbre bloccando TNF ed IL-1.
Nelle gravi infezioni da batteri gram-negativi il TNF può provocare shock settico.
Sintetizzato da molte tipologie di cellule. Induce la produzione di IgA, ma inibisce
fortemente certe funzioni linfocitarie T e B. Ha diverse attività immunosoppressive,
fungendo quindi da inibitore delle risposte immunitarie ed infiammatorie. Presente
anche nei tumori.
Interferone alfa “leucocitario”. Indotto essenzialmente da virus. Svolge azione antivirale ed anti-tumorale. Le cellule infettate dal virus secernono INF-α/β, che proteg-
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IFN-β
IFN-γ
COX-2
PGE-2
TXA-2
gono dall’infezione le cellule adiacenti sane. L’INF può agire anche inibendo la replicazione del virus all’interno della cellula infettata.
Interferone beta generato da “fibroblasti”, possiede azione simile a quella dell’INF-α.
Stimola le funzioni dei macrofagi, delle cellule NK e dei linfociti citotossici.
L’INF-γ promuove la differenziazione dei linfociti T helper CD4 in TH1 ed inibisce la
proliferazione delle TH2. Agisce sui linfociti B promuovendo lo scambio verso le sottoclassi IgG, inibendo al contempo IgE dipendente da IL-4.
Cycloossigenase-2: Enzima inducibile legato alla catena dell’acido arachidonico, che
catalizza la formazione delle prostaglandine infiammatorie (PGE2); inibito da Vit E ed
NSAIDs.
Prostaglandina infiammatoria derivata da COX-2.
Tromboxano che stimola l’aggregazione piastrinica. Utile per individuare microemorragie non visibili in aree cerebrospinali e sistemiche.
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